| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic breast cancer |
| Cáncer de mama metastásico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Breast cancer |
| Cáncer de mama |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027475 |
| E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate progression-free survival of patients treated with oral metronomic vinorelbine versus best supportive treatment after gaining control of the disease with a chemotherapy regimen based on first-line taxane (minimum 4 cycles) |
| Evaluar la supervivencia libre de progresión (SLP) de las pacientes tratadas con vinorelbina oral metronómica frente al mejor tratamiento de soporte tras obtener el control de la enfermedad con un régimen de quimioterapia de primera línea basado en taxanos (mínimo 4 ciclos) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To Evaluate and to compare the objective response rate , the rate of disease control and clinical benefit rate obtained
2. To evaluate and to compare the duration of response and duration of disease control.
3. To Evaluate and to compare the time to treatment failure in both treatment arms .
4. To evaluate and to compare overall survival.
5. To evaluate the parameters of response and survival depending on the type of supportive treatment received and compare the results with metronomic oral vinorelbine.
6. To evaluate and to compare the parameters of response and survival of different population subgroups based on stratification criteria .
7. To evaluate and to compare the safety and tolerability of treatment with metronomic oral vinorelbine and supportive treatment . |
1.- Evaluar y comparar la tasa de respuesta objetiva, la tasa de control de la enfermedad y la tasa de beneficio clínico obtenida
2.- Evaluar y comparar la duración de la respuesta y la duración del control de la enfermedad.
3.- Evaluar y comparar el tiempo hasta el fracaso del tratamiento en ambos brazos de tratamiento.
4.- Evaluar y comparar la supervivencia global.
5.- Evaluar los parámetros de respuesta y de supervivencia en función del tipo de tratamiento de soporte recibido y compararlos con los resultados obtenidos con vinorelbina oral metronómica.
6.- Evaluar y comparar los parámetros de respuesta y de supervivencia de los subgrupos de población diferenciados en función de los criterios de estratificación.
7.- Evaluar y comparar la seguridad y tolerabilidad del tratamiento con vinorelbina oral metronómica y el tratamiento de soporte. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Having voluntarily given informed consent before performing the specific assay procedures.
2. Women aged ≥18 years.
3. MMC (stage IV) and HER2 negative histologically determined in the local laboratory. HER2 negative must have been determined by immunohistochemistry (IHC) or in situ hybridization when the HER2 / CEP17 ratio is <2 or when the average HER2 gene copies is <4 signals per cell.
4. Pre-treatment with first-line chemotherapy based on taxanes. The first line chemotherapy may have included any approved taxane (docetaxel, paclitaxel or nab-paclitaxel) as a single agent or in a combination regimen with other cytotoxic agents, bevacizumab or other antidiana drugs. The patient must have received at least 4 cycles (12 weeks) of taxane chemotherapy regimen. There is no maximum number of cycles of taxane induction to be receiving the patient.
5. It should be considered a minimum period of 4 weeks and a maximum of 6 weeks after completion of treatment with taxanes to the inclusion of the patient in the study
6. Measurable disease or evaluable unmeasurable disease according to RECIST version 1.1, at the start of first-line chemotherapy based on taxanes without evidence of progression disease (RECIST version 1.1) at the time of inclusion. Patients must have achieved an objective response (CR or PR) or SD.
7. Patients with positive HR must meet the criterion of resistance to endocrine therapy (criteria Advanced Breast Cancer Second International Consensus Conference ABC2 for primary or secondary resistance) consisting of:
to. Progression to prior endocrine therapy for metastatic disease (without limiting the number of lines of endocrine therapy alone or combined with drugs antidiana).
b. Relapse during the neo / adjuvant or during the first year after completion of the same endocrine therapy.
8. Patients may have received neoadjuvant or adjuvant treatment after surgery of the primary tumor, whenever more than 6 months have elapsed between the administration of the last dose of neo / adjuvant chemotherapy and the first-line chemotherapy for metastatic disease.
9. ECOG performance status of 0 or 1.
10. Recovery of any toxicity to grade ≤1 pretreatment according to the criteria of the NCI-CTCAE version 4.0 at the time of the inclusion of the patient, with the exception of peripheral neuropathy.
11. Adequate organ function during the 7 days prior to administration of the first dose of treatment, defined as:
to. absolute neutrophil count (ANC) ≥1.500 cells / ul.
b. Hemoglobin ≥9 g / dL; transfusion being allowed to achieve these levels of hemoglobin.
c. ≥100.000 platelet cells / ul.
d. Serum creatinine ≤1,5 x upper limit of normal (ULN).
and. ALT and AST ≤5xLSN ≤2.5xLSN or if the presence of liver metastases. ≤1.5xLSN total serum bilirubin, except in patients with Gilbert's syndrome, for those in which bilirubin should be within the normal range.
12. Life expectancy of at least 12 weeks. |
1.- Haber otorgado voluntariamente el consentimiento informado antes de la realización de los procedimientos específicos del ensayo.
2.- Mujeres con edad ≥18 años.
3.- CMM (estadio IV) confirmado histológicamente y HER2 negativo determinado en el laboratorio local. El estado negativo de HER2 debe haber sido determinado por inmunohistoquímica (IHQ) o hibridación in situ cuando el ratio HER2/CEP17 es <2 o cuando el promedio de copias del gen HER2 es <4 señales por célula.
4.- Tratamiento previo con quimioterapia de primera línea basada en taxanos. La primera línea de quimioterapia puede haber incluido cualquier taxano aprobado (docetaxel, paclitaxel o nab-paclitaxel) como agente único o en un régimen en combinación con otros agentes citotóxicos, bevacizumab u otros fármacos antidiana. La paciente debe haber recibido al menos 4 ciclos (12 semanas) del régimen de quimioterapia con taxanos. No existe un número máximo de ciclos de inducción de taxano que deba haber recibido la paciente.
5.- Debe contemplarse un periodo mínimo de tiempo de 4 semanas y un máximo de 6 semanas desde la finalización del tratamiento con taxanos hasta la inclusión de la paciente en el estudio
6.- Enfermedad medible o evaluable no medible de acuerdo a los criterios RECIST versión 1.1, al inicio de la quimioterapia de primera línea basada en taxanos, sin evidencia de progresión de la enfermedad (RECIST versión 1.1) en el momento de la inclusión. Las pacientes deben haber alcanzado una respuesta objetiva (RC o RP) o EE.
7.- Las pacientes con RRHH positivos deben cumplir el criterio de resistencia a terapia endocrina (criterios de la Advanced Breast Cancer Second International Consensus Conference ABC2 para resistencia primaria o secundaria) consistente en:
a. Progresión a un tratamiento endocrino previo para la enfermedad metastásica (sin limitación del número de líneas de terapia endocrina en monoterapia o combinación con fármacos antidiana).
b. Recaída durante la terapia endocrina neo/adyuvante o durante el primer año tras la finalización de la misma.
8.- Los pacientes pueden haber recibido tratamiento neoadyuvante o adyuvante tras la cirugía del tumor primario, siempre que hayan transcurrido más de 6 meses entre la administración de la última dosis de quimioterapia neo/adyuvante y la primera línea de quimioterapia para la enfermedad metastásica.
9.- Estado funcional ECOG 0 o 1.
10.- Recuperación de cualquier toxicidad del tratamiento previo a grado ≤1 de acuerdo a los criterios del NCI-CTCAE versión 4.0 en el momento de la inclusión de la paciente, con la excepción de la neuropatía periférica.
11.- Función orgánica adecuada durante los 7 días previos a la administración de la primera dosis del tratamiento, definido como:
a. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1.500 células/µl.
b. Hemoglobina ≥9 g/dL; siendo permitida la transfusión para alcanzar estos niveles de hemoglobina.
c. Plaquetas ≥100.000 células/µl.
d. Creatinina sérica ≤1,5 x límite superior normal (LSN).
e. ALT y AST ≤2.5xLSN o ≤5xLSN en caso de presencia de metástasis hepáticas. Bilirrubina sérica total ≤1.5xLSN, excepto en pacientes con el síndrome de Gilbert, para aquellos en los que la bilirrubina debería estar dentro del rango de la normalidad.
12.- Expectativa de vida de al menos 12 semanas. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients who have received more than one line of chemotherapy for metastatic disease.
2. Patients who have received first-line chemotherapy without taxanes for metastatic disease.
3. Patients with positive HR with hormone sensitivity criteria that:
a. They have not received prior treatment for in metastatic disease with endocrine therapy.
b. They have gone to a neo / adjuvant endocrine therapy after more than 12 months of completion.
4. Not measurable or evaluable disease at the start of chemotherapy in first-line.
5. Progression disease during first-line taxane-based chemotherapy.
6. Inclusion of the patient beyond 6 weeks of completion of treatment with taxanes.
7. Unavailability of the evaluation of tumor response after the last cycle taxane chemotherapy administered.
8. Intention to maintain treatment with bevacizumab or any other antidiana agent during the study.
9. Active antineoplastic treatment within 42 days prior to randomization
(Except treatment with taxane ± another drug in combination as an anthracycline).
10. Brain metastases or leptomeningeal metastasis. performing a CT for checking the presence of these lesions is not necessary, except clinically suspected disease in the central nervous system (CNS) by the investigator.
11. Pregnant women, breast feeding or with a positive pregnancy test in the visit in the selection period; Women of childbearing potential and sexually active are unwilling to use adequate contraception (such as oral contraceptives, intrauterine device or method of contraceptive barrier with spermicide or surgical sterilization) during the study and up to 3 months after administration of the last dose of study treatment.
12. Use of any drug / investigational product or participation in another clinical trial simultaneously or within 28 days prior to randomization.
13. Peripheral neuropathy grade> 2 according to the criteria of the NCI-CTCAE version 4.0.
14. Previous radiation therapy in ≥30% of bone marrow or termination thereof or without full recovery of toxicities that may have experienced during radiation therapy given 30 days prior.
15. Patients with the diagnosis of other malignancies during the 5 years prior to inclusion in the study, despite having been adequately treated (except non-melanoma skin cancer and in situ cervical or colon carcinoma, adequately treated).
16. Any uncontrolled systemic disease such as heart disease, lung disease or clinically significant metabolic disease, severe infection, etc.
17. Inability to swallow tablets or reduction prior history of stomach or small intestine, or gastrointestinal absorption disorders that may interfere with the oral administration of the treatment under study.
18.- hereditary fructose intolerance.
19. Known hypersensitivity to study drug or other drugs of similar chemical structure.
20. Patients requiring treatment with strong inhibitors or inducers of CYP3A4 such as ketoconazole, itraconazole, ritonavir, amprenavir, indinavir, rifampin or phenytoin, etc. (Annex 4).
21. Any major surgery or significant traumatic injury within 28 days prior to randomization, or forecasting need major surgery during study treatment.
22. Any medical or psychological, sociological or geographical alteration at the discretion of the investigator, would compromise the patient's ability to understand and protocol compliance. These conditions will be discussed with the patient before inclusion in the trial. |
1.- Pacientes que han recibido más de una línea de quimioterapia para su enfermedad metastásica.
2.- Pacientes que han recibido una primera línea de quimioterapia sin taxanos para su enfermedad metastásica.
3.- Pacientes con RRHH positivos con criterios de hormonosensibilidad que:
a. No han recibido tratamiento previo para la enfermedad metastástica con un tratamiento endocrino.
b. Han recaído a un tratamiento endocrino neo/adyuvante tras más de 12 meses de su finalización.
4.- Enfermedad no medible o evaluable al inicio de la quimioterapia en primera línea.
5.- Progresión a la enfermedad durante la primera línea de quimioterapia basada en taxanos.
6.- Inclusión de la paciente más allá de las 6 semanas de la finalización del tratamiento con taxanos.
7.- No disponibilidad de la evaluación de la respuesta tumoral tras el último ciclo de quimioterapia con taxanos administrado.
8.- Intención de mantener el tratamiento con bevacizumab o cualquier otro agente antidiana durante el estudio.
9.- Tratamiento antineoplásico activo en los 42 días anteriores a la aleatorización (exceptuando el tratamiento con el taxano ± algún otro fármaco en combinación como una antraciclina).
10.- Metástasis cerebrales o afectación metastásica leptomeníngea. No será necesario la realización de una TC para la comprobación de la presencia de este tipo de metástasis, excepto en el caso sospecha clínica de enfermedad en el sistema nervioso central (SNC) por parte del investigador.
11.- Mujeres embarazadas, en periodo de lactancia o con un test de embarazo positivo en la visita en el periodo de selección; mujeres en edad fértil y sexualmente activas que no estén dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado (como anticonceptivos orales, dispositivo intrauterino o método de barrera anticonceptivo junto con espermicida o esterilización quirúrgica) durante el estudio y hasta 3 meses después de la administración de la última dosis del tratamiento de estudio.
12.- Uso de cualquier medicamento/producto en investigación o participación en otro ensayo clínico de forma simultánea o en los 28 días previos a la aleatorización.
13.- Neuropatía periférica grado >2 de acuerdo a los criterios del NCI-CTCAE versión 4.0.
14.- Radioterapia previa en ≥30% de la médula ósea o finalización de la misma en los 30 días previos o sin total recuperación de las toxicidades que hayan podido experimentar durante la radioterapia administrada.
15.- Pacientes con el diagnóstico de otras enfermedades neoplásicas durante los 5 años anteriores a la inclusión en el estudio, a pesar de haber sido adecuadamente tratadas (a excepción del cáncer de piel no melanoma y el carcinoma in situ de cérvix o de colon, adecuadamente tratados).
16.- Cualquier enfermedad sistémica no controlada como: una cardiopatía, una neumopatía o una metabolopatía clínicamente significativas, infección grave, etc.
17.- Incapacidad para ingerir comprimidos o historia previa de reducción de estómago o intestino delgado, o trastornos gastrointestinales de la absorción que puedan interferir con la administración oral del tratamiento objeto de estudio.
18.- Intolerancia hereditaria a la fructosa.
19.- Hipersensibilidad conocida al fármaco en estudio o a otros fármacos de estructura química similar.
20.- Pacientes que requieran un tratamiento con inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 como: ketoconazol, intraconazol, ritonavir, amprenavir, indinavir, rifampicina o fenitoína, etc. (Anexo 4).
21.- Cualquier cirugía mayor o daño traumático significativo en los 28 días previos a la aleatorización, o la previsión de necesitar una cirugía mayor durante el tratamiento del estudio.
22.- Cualquier alteración médica o psicológica, sociológica o geográfica que, a criterio del investigador, pueda comprometer la capacidad de la paciente para la comprensión y el cumplimiento del protocolo. Estas condiciones serán comentadas con la paciente antes de su inclusión en el ensayo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-free survival, defined as the time from randomization to oral vinorelbine in metronomic or best supportive treatment until disease progression or death from any cause in both treatment arms. |
| SLP, definida como el tiempo transcurrido desde la aleatorización a vinorelbina oral en pauta metronómica o al mejor tratamiento de soporte, hasta la progresión de la enfermedad o muerte por cualquier causa, en ambas ramas de tratamiento |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Disease progression or death from any cause |
| Progresión de la enfermedad o muerte por cualquier causa. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Objective Response Rate, defined as the proportion of patients achieving an objective response (CR or PR) as best overall response, according to RECIST v1.1 criteria.
2. Rate of disease control, defined as the proportion of patients achieving an objective response (CR or PR) or an EE for at least 16 weeks as best overall response by RECIST.
3. Clinical benefit rate, defined as the proportion of patients achieving an objective response (CR or PR) or EE as best overall response, based on RECIST, maintained for at least 24 weeks.
4. Duration of response, defined as the time elapsed since the documentation obtained the first response (CR or PR) to the documentation of disease progression or death of the patient, whichever comes first.
5. Duration of disease control, defined as the time from the documentation of the first CR, PD or SD to documentation of disease progression or death of the patient time, whichever comes first in patients who have had CR, PD or SD for at least 16 weeks as best answer.
6. Duration of clinical benefit , defined as the time from the documentation of the first CR, PD or SD to the documentation of disease progression or death of the patient, whichever comes first , in patients who have had RC , PD or SD, as best response for at least 24 weeks.
7. Time to treatment failure, defined as the time from randomization to treatment discontinuation or addition of a new treatment time for any reason, including disease progression, treatment toxicity or death of the patient.
8. Overall survival, defined as the time from randomization of the patient until the death of the same from any cause.
9. ORR, CBR, RDC, DR, DDC, DCB, TTF, PFS and OS in patients with positive HR receiving endocrine treatment and which do not receive endocrine therapy and best supportive care.
10. ORR, CBR, RDC, DR, DDC, DCB, TTF, PFS and OS in patients depending on the state of hormone receptor status (positive / negative HR), the location of metastases (visceral / no visceral) the number of cycles received taxanes (<6 / ≥6 cycles), and the response to first-line chemotherapy based on taxanes (CR or PD / SD).
11. The safety of treatment will be assessed based on adverse events (AEs) and serious adverse events (SAEs), patients who experience from randomization, sorted and graded based on the NCI-CTCAE) version 4.0, in the results of laboratory tests, assessment of vital signs, and ECOG PS, and electrocardiogram data.
12. Compliance with treatment with oral vinorelbine in metronomic pattern.
13. The quality of life of patients in both treatment arms will be evaluated by scoring the quality of life questionnaire QLQ-C30 developed by the European Organization for Research and Treatment of Cancer. |
1.- TRO, definida como la proporción de pacientes que alcanzan una respuesta objetiva (RC o RP) como mejor respuesta global, según los criterios RECIST v1.1.
2.- TCE, definida como la proporción de pacientes que alcanzan una respuesta objetiva (RC o RP) o bien una EE durante al menos 16 semanas como mejor respuesta global según los criterios RECIST.
3.- TBC, definida como la proporción de pacientes que alcanzan una respuesta objetiva (RC o RP) o EE como mejor respuesta global, en base a los criterios RECIST, mantenida durante al menos 24 semanas.
4.- DR, definida como el tiempo trascurrido desde la documentación de la primera respuesta obtenida (RC o RP), hasta la documentación de progresión de la enfermedad o el fallecimiento de la paciente, lo que antes ocurra.
5.- DCE, definida como el tiempo transcurrido desde la documentación de la primera RC, RP o EE hasta la documentación de progresión de la enfermedad o el fallecimiento de la paciente, lo que antes ocurra en pacientes que hayan tenido RC, RP o bien EE durante al menos 16 semanas como mejor respuesta.
6.- DBC, definida como el tiempo que transcurre desde la documentación de la primera RC, RP o EE hasta la documentación de la progresión de la enfermedad o el fallecimiento del paciente, lo que antes ocurra, en las pacientes que hayan tenido RC, RP o EE, como mejor respuesta durante al menos 24 semanas.
7.- TFT, definido como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la suspensión del tratamiento o la adición de un nuevo tratamiento por cualquier motivo, incluyendo la progresión de la enfermedad, la toxicidad del tratamiento o el fallecimiento de la paciente.
8.- SG, definida como el tiempo transcurrido desde la aleatorización de la paciente hasta el fallecimiento de la misma por cualquier causa.
9.- TRO, TBC, TCE, DR, DCE, DBC, TFT, SLP y SG en las pacientes con RRHH positivos que reciben tratamiento endocrino y en las que no reciben tratamiento endocrino como mejor tratamiento de soporte.
10.- TRO, TBC, TCE, DR, DCE, DBC, TFT, SLP y SG en las pacientes en función del estado del estado de los receptores hormonales (RRHH positivos/negativos), la localización de las metástasis (viscerales/no viscerales), el número de ciclos de taxanos recibidos (<6/≥6 ciclos), y la respuesta a la quimioterapia de primera línea basada en taxanos (RC o RP/EE).
11.- La seguridad del tratamiento se evaluará en base a los acontecimientos adversos (AAs) y acontecimientos adversos graves (AAGs), que experimenten las pacientes desde la aleatorización, clasificados y graduados en base a los NCI-CTCAE) versión 4.0, en los resultados de las pruebas de laboratorio, la evaluación de las constantes vitales,y el estado funcional ECOG, y los datos del electrocardiograma.
12.- El cumplimiento del tratamiento con vinorelbina oral en pauta metronómica.
13.- La calidad de vida de las pacientes de ambos brazos de tratamiento será evaluada mediante la puntuación del cuestionario de calidad de vida QLQ-C30 desarrollado por La Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- ORR, RDC, CBR, DR, DDC, DCB: time of disease progression, death of the patient, or premature or until the scheduled completion of the study abandonment, whichever comes first.
- TTF: discontinuation or adding a new treatment for any reason.
- OS: death for any reason
- Safety of treatment: continuously for 28 days after the last dose.
- Treatment compliance: end of treatment.
- Quality of life for patients: at the screening visit / baseline and 12 weeks after initiation of treatment |
- TRO, TCE, TBC, DR, DCE, DBC: momento de la progresión de la enfermedad, el fallecimiento de la paciente, o el abandono prematuro o hasta la finalización prevista del estudio, lo que antes ocurra.
- TFT, suspensión del tratamiento o la adición de un nuevo tratamiento por cualquier motivo.
- SG, fallecimiento por cualquier causa.
- Seguridad del tratamiento: de forma continua hasta 28 días después de la última dosis
- Cumplimiento del tratamiento: fin de tratamiento.
- Calidad de vida de las pacientes: en la visita de selección/basal y 12 semanas tras el inicio del tratamiento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Terapia de soporte a criterio clínico |
| Support therapy |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 27 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 42 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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