| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| HER2-positive breast cancer |
| cáncer de mama HER2 positivo |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Breast cancer |
| Cancer de mama |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10065430 |
| E.1.2 | Term | HER-2 positive breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
• To assess the early metabolic effects of neoadjuvant treatment with trastuzumab and pertuzumab (± endocrine therapy) on the primary tumor and axillary lymph nodes and their predictive value for pathologic complete response (pCR) in the breast and axilla.
• To assess 3-year invasive disease-free survival (iDFS) in patients with HER2-positive breast cancer treated with neoadjuvant trastuzumab and pertuzumab (± endocrine therapy) using a FDG-PET response-adapted strategy. |
• Evaluar los efectos metabólicos tempranos del tratamiento neoadyuvante con trastuzumab y pertuzumab (± terapia endocrina) en el tumor primario y los ganglios linfáticos axilares y su valor predictivo de respuesta patológica completa (RPC) en la mama y axila.
• Evaluar la supervivencia libre de enfermedad invasiva (SLEi) a los 3 años en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo tratados con trastuzumab y pertuzumab neoadyuvantes (± terapia endocrina) basándose en una estrategia adaptada en función de la respuesta evaluada por FDG-PET. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To assess efficacy by other pCR definitions
• To compare the rate of pCR between the treatment groups by hormone receptor (HR) status and tumor stage.
• To compare the rate of conversion to breast conserving surgery between the treatment groups.
• To compare the overall response rate (ORR) by 18F-FDG PET/CT between the treatment groups.
• To analyze optimal 18F-FDG PET/CT cut-off for pCR.
• To analyze other 18F-FDG PET quantification parameters beside SUVmax for pCR.
• To compare the ORR by MRI between the treatment groups.
• To evaluate changes in health-related quality of life assessments from baseline using the EORTC QLQ-C30 and QLQ-BR23 questionnaires
• To assess 3-year iDFS
• To assess 3-year distant disease-free survival (DDFS)
• To assess 3-year disease-free survival (DFS)
• To assess overall survival (OS)
• To assess progression-free survival (PFS) in patients with subclinic M1 at baseline 18F-FDG PET/CT |
•Evaluar eficacia de otras definiciones de RPC
•Comparar tasa de RPC entre los grupos de tratamiento por estado del receptor hormonal y estadio del tumor
•Comparar tasa de conversión a cirugía con conservación de mama entre los grupos de tratam.
•Comparar tasa de respuesta global evaluada por PET con 18F-FDG/TC entre los grupos de tratam
•Analizar corte óptimo de PET con 18F-FDG/TC para la RPC
•Analizar otros parámetros de cuantificación de PET con 18F-FDG aparte del SUVmax para la RPC
•Comparar la TRG evaluada por RM entre los grupos de tratam
•Evaluar los cambios en las evaluaciones de calidad devida respecto a la basal mediante los cuestionarios QLQ-C30 y QLQ-BR23 de la EORTC
•Evaluar SLEi a los 3 años
•Evaluar supervivencia libre de enfermedad distante a los 3 años
•Evaluar supervivencia libre de enfermedad a los 3 años
•Evaluar supervivencia global
•Evaluar supervivencia libre de progresión en pacientes con M1 subclínicas en la PET con 18F-FDG/TC basal |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Written informed consent prior to beginning specific protocol procedures.
2) Female or male patients ≥ 18 years of age.
3) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0-1.
4) Histologically proven invasive breast cancer.
5) Operable breast cancer (cT1-3 and/or cN0-2 tumors).
6) Tumor size larger than or equal to 1.5 centimeter (cm) in diameter by magnetic resonance imaging (MRI) or ultrasound with a significant 18F-FDG uptake defined as maximum standardized uptake value (SUVmax) ≥1.5 x SUVmean liver + 2 SD.
Multicentric/multifocal tumors will be allowed only if:
1. Histological confirmation of at least two lesions.
2. All tumors must be HER2-positive.
3. Largest lesion must be larger than or equal to 1.5 cm in diameter by MRI or ultrasound.
7) Centrally confirmed HER2-positive disease according to the 2013 American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) criteria.
8) Patient must have known estrogen receptor (ER) and progesterone receptor (PR) status locally determined prior to study entry.
Patient has adequate bone marrow, liver, and renal function:
9) Hematological: White blood cell (WBC) count > 3.0 x 109/L, absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 x 109/L, platelet count ≥ 100.0 x109/L, and hemoglobin ≥ 10.0 g/dL (≥ 6.2 mmol/L).
10) Hepatic: total bilirubin ≤ institutional upper limit of normal (ULN) (except for Gilbert’s syndrome); alkaline phosphatase (ALP) ≤ 2.5 times ULN; aspartate transaminase (AST) and alanine transaminase (ALT) ≤ 1.5 times ULN.
11) Renal: serum creatinine ≤ 1.5 x ULN or creatinine clearance ≥ 50 mL/min/1.73 m2 for patients with creatinine levels above institutional normal.
12) Patient must be accessible for treatment and follow-up. |
1) Consentimiento informado por escrito antes de iniciar los procedimientos específicos del protocolo.
2) Pacientes de ambos sexos ≥ 18 años de edad.
3) Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 - 1.
4) Cáncer de mama invasivo histológicamente confirmado.
5) Cáncer de mama operable (tumores cT1-3 o cN0-2).
6) Tamaño del tumor mayor o igual a 1,5 centímetros (cm) de diámetro determinado mediante resonancia magnética (RM) o ecografía con una captación significativa de 18F-FDG definida como un valor de captación estandarizado máximo (SUVmax) ≥ 1,5 x SUVmedio hepático + 2 DE.
Los tumores multicéntricos/multifocales solo estarán permitidos en caso de:
1. Confirmación histológica de al menos dos lesiones.
2. Todos los tumores deben ser HER2 positivos.
3. La lesión más grande, determinada mediante resonancia magnética o ecografía, debe ser mayor o igual a 1,5 cm de diámetro.
7) Enfermedad HER2 positivo confirmada centralmente conforme a los criterios de 2013 de la American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP).
8) Debe haberse determinado el estado del receptor de estrógeno (ER) y del receptor de progesterona (PR) del paciente en un laboratorio local antes de entrar en el estudio.
Las pruebas de función medular, hepática y renal del paciente deben ser adecuadas:
9) Valores hematológicos: recuento de leucocitos (WBC) > 3,0 x 109/l, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/l, recuento de plaquetas ≥ 100,0 x109/l y hemoglobina ≥ 10,0 g/dl (≥ 6,2 mmol/l).
10) Valores hepáticos: bilirrubina total ≤ límite superior de normalidad (LSN) del centro (excepto en pacientes con síndrome de Gilbert); fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 veces el LSN; aspartato transaminasa (AST) y alanino transaminasa (ALT) ≤ 1,5 veces el LSN.
11) Valores renales: creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min/1,73 m2 para pacientes con niveles de creatinina por encima del valor normal del centro.
12) El paciente debe ser accesible para que se pueda llevar a cabo el tratamiento y el seguimiento. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Previous treatment with chemotherapy, anti-HER2 therapy, radiation therapy, or endocrine therapy for invasive breast cancer.
2) cT4 and/or cN3 tumors.
3) Bilateral breast cancer.
4) Evidence of metastatic disease by routine clinical assessment chest x-ray, liver ultrasound, and bone scan; or computed tomography (CT) scan of thorax and abdomen and bone scan, except patients with subclinic M1 at baseline only according to 18F-fluorodeoxyglucose (18F-FDG) positron emission tomography/computed tomography (PET/CT) that will be allowed to be included into Cohort C.
5) Known hypersensitivity reaction to any investigational or therapeutic compound or their incorporated substances.
6) History of other malignancy within the last five years prior to first dose of study drug administration, except for curatively treated basal and squamous cell carcinoma of the skin and/or in situ cervical carcinoma.
7) Left ventricular ejection fraction (LVEF) below 55% as determined by multiple-gated acquisition (MUGA) scan or echocardiography (ECHO).
8) Uncontrolled hypertension (systolic > 150 mm Hg and/or diastolic > 100 mm Hg) despite adequate antihypertensive treatment.
9) Clinically significant cardiovascular disease [stroke, unstable angina pectoris, or documented myocardial infarction within six months prior to study entry; history of documented congestive heart failure (CHF) (New York Heart Association II-III-IV); symptomatic pericarditis; documented cardiomyopathy; ventricular arrytmhias with the exception of benign premature ventricular contractions; conduction abnormality requiring a pacemaker; other arrhythmias not controlled with medication].
10) Active uncontrolled infection at the time of enrollment.
11) Current known infection with HIV, hepatitis B virus, or hepatitis C virus.
12) Patients with pulmonary disease requiring continuous oxygen therapy.
13) Previous history of bleeding diathesis.
14) Patient is currently receiving anti-coagulant therapy, chronic treatment with corticosteroids, or another immunosuppressive agent (standard premedication for chemotherapy and local applications are allowed).
15) Major surgical procedure or significant traumatic injury within 14 days prior to randomization or anticipation of need for major surgery within the course of the study treatment.
16) Patient has other concurrent severe and/or uncontrolled medical condition that would, in the investigator´s judgment, contraindicate her participation in the clinical study.
17) Concurrent participation in other clinical trial, except other translational studies.
18) History of receiving any investigational treatment within 28 days prior to randomization.
19) Pregnant or breast-feeding women or patients not willing to apply highly effective contraception as defined in the protocol. |
1) Tratamiento previo con quimioterapia, terapia anti-HER2, radioterapia o terapia endocrina para el cáncer de mama invasivo.
2) Tumores cT4 o cN3.
3) Cáncer de mama bilateral.
4) Evidencia de enfermedad metastásica determinada mediante una evaluación clínica de rutina radiografía de tórax, ecografía del hígado y gammagrafía ósea; o tomografía computarizada (TC) de tórax y abdomen y gammagrafía ósea; excepto en pacientes con M1 subclínicas en la basal, y únicamente evaluadas por tomografía por emisión de positrones con 18F-fluorodesoxiglucosa [18F-FDG]/tomografía computarizada [PET/TC], que podrán ser incluidas en la cohorte C.
5) Reacción de hipersensibilidad a cualquier compuesto en investigación o terapéutico o a sus sustancias incorporadas.
6) Antecedentes de otro tumor maligno en los últimos cinco años antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio, salvo en el caso de carcinoma de células basales y escamosas o carcinoma de cérvix in situ tratados de forma curativa.
7) Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 55 % determinada mediante una ventriculografía isotópica (MUGA) o una ecocardiografía (ECO).
8) Hipertensión no controlada (presión sistólica > 150 mmHg o diastólica > 100 mmHg) a pesar de un tratamiento antihipertensivo adecuado.
9) Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa [accidente cerebrovascular, angina de pecho inestable o infarto de miocardio documentado durante los seis meses anteriores a la inclusión en el estudio; antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) documentada (New York Heart Association II-III-IV); pericarditis sintomática; miocardiopatía documentada; arritmias ventriculares excepto contracciones ventriculares prematuras benignas; anomalía de conducción que requiere un marcapasos; otras arritmias no controladas con medicación].
10) Infección activa no controlada en el momento de la inclusión.
11) Infección actual por VIH, virus de la hepatitis B o virus de la hepatitis C.
12) Pacientes con enfermedad pulmonar que requiere oxigenoterapia continua.
13) Antecedentes de diátesis hemorrágica.
14) Pacientes que actualmente estén recibiendo terapia anticoagulante, tratamiento crónico con corticosteroides u otro fármaco inmunosupresor (la premedicación estándar para quimioterapia y las aplicaciones locales están permitidas).
15) Intervención quirúrgica mayor o lesión traumática significativa durante los 14 días anteriores a la aleatorización o previsión de la necesidad de una cirugía mayor durante el tratamiento del estudio.
16) Pacientes con otra patología no controlada o grave concurrente que, según el criterio del investigador, estaría contraindicada para su participación en el estudio clínico.
17) Participación simultánea en otro ensayo clínico, excepto otros estudios traslacionales.
18) Antecedentes de haber recibido cualquier tratamiento en investigación durante los 28 días anteriores a la aleatorización.
19) Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia o pacientes que no estén dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces tal como se define en el protocolo. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• The first co-primary endpoint is to evaluate the rate of pCR as defined by the absence of invasive disease in the breast and axilla (ypT0/isN0) at the time of surgery achieved with the combination of trastuzumab and pertuzumab (± endocrine therapy) as exclusive neoadjuvant treatment in PET responders patients (cohort B/PET responders) [PET/CT positive predictive value (PPV) for a pCR among patients who are PET responders].
• The second co-primary endpoint is to evaluate 3-year iDFS rate defined as time from the first date of no disease (i.e., date of surgery) to invasive recurrence, new invasive disease, or death by any cause. Recurrence will be defined in accordance with the standardized efficacy endpoints (STEEP) criteria. The primary analysis will be to estimate 3-year iDFS rate in cohort B. |
• La primera variable principal es evaluar la tasa de RPC definida como la ausencia de enfermedad invasiva en la mama y axila (ypT0/isN0), en el momento de la cirugía, alcanzada con la combinación de trastuzumab y pertuzumab (± terapia endocrina) como tratamiento neoadyuvante exclusivo en pacientes respondedores evaluados por PET (cohorte B/respondedores evaluados por PET) (valor predictivo positivo [VPP] de PET/TC para una RPC entre pacientes respondedores evaluados por PET).
• La segunda variable principal es evaluar la tasa de SLEi a los 3 años definida como el tiempo desde el primer día libre de enfermedad (es decir, la fecha de la cirugía) hasta recurrencia invasiva, nueva enfermedad invasiva, o muerte por cualquier motivo. La recurrencia se definirá de acuerdo con los criterios de las variables de eficacia estandarizada (STEEP). El análisis principal servirá para estimar la tasa de SLEi a los 3 años en la cohorte B. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
-pCR at the time of surgery
-iDFS rate: 3 years from surgery |
-RCP en el momento de la cirugía
-SLEi: a los 3 años desde la cirugía |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• pCR rates in the breast and axilla (ypT0/isN0) (cohort A; cohort B; cohort B/PET non-responders).
• pCR rates in the breast (ypT0/is) (cohort A; cohort B; cohort B/PET responders; cohort B/PET non-responders).
• RCB score (cohort A; cohort B; cohort B/PET responders; cohort B/PET non-responders).
• pCR rates in the breast and axilla (ypT0/isN0) according to HR status and tumor stage (cohort A; cohort B; cohort B/PET responders; cohort B/PET non-responders).
• Rate of breast conserving surgery (cohort A; cohort B; cohort B/PET responders; cohort B/PET non-responders).
• 18F-FDG PET/CT response rate (according to the adapted EORTC criteria) (cohort A; cohort B).
• Optimal 18F-FDG PET/CT cut-off for pCR (cohort A; cohort B).
• Other 18F-FDG PET quantification parameters beside SUVmax for pCR (cohort A; cohort B).
• MRI response rate (according to the RECIST criteria version 1.1) (cohort A; cohort B; cohort B/PET responders; cohort B/PET non-responders).
• Health-related quality of life (EORTC QLQ-C30 and QLQ-BR23 questionnaires) (cohort A; cohort B; cohort C).
• 3-year iDFS (cohort A).
• 3-year DDFS (cohort A; cohort B).
• 3-year DFS (cohort A; cohort B).
• OS (cohort A; cohort B; cohort C).
• PFS (cohort C). |
• Tasas de RPC en la mama y axila (ypT0/isN0) (cohorte A; cohorte B; cohorte B/no respondedores evaluados por PET).
• Tasas de RPC en la mama (ypT0/is) (cohorte A; cohorte B; cohorte B/respondedores evaluados por PET; cohorte B/no respondedores evaluados por PET).
• Puntuación de la CCR (cohorte A; cohorte B; cohorte B/respondedores evaluados por PET; cohorte B/no respondedores evaluados por PET).
• Tasas de RPC en la mama y axila (ypT0/isN0) según el estado del HR y el estadio del tumor (cohorte A; cohorte B; cohorte B/respondedores evaluados por PET; cohorte B/no respondedores evaluados por PET).
• Tasa de cirugía conservadora de la mama (cohorte A; cohorte B; cohorte B/respondedores evaluados por PET; cohorte B/no respondedores evaluados por PET).
• Tasa de respuesta evaluada por PET con 18F-FDG/TC (según los criterios adaptados de la EORTC) (cohorte A; cohorte B).
• Corte óptimo de PET con 18F-FDG/TC para la RPC (cohorte A; cohorte B).
• Otros parámetros de cuantificación de PET con 18F-FDG/TC aparte del SUVmax para la RPC (cohorte A; cohorte B).
• Tasa de respuesta evaluada por RM (según los criterios RECIST versión 1.1) (cohorte A; cohorte B; cohorte B/respondedores evaluados por PET; cohorte B/no respondedores evaluados por PET).
• Calidad de vida relacionada con la salud (cuestionarios QLQ-C30 y QLQ-BR23 de la EORTC) (cohorte A; cohorte B; cohorte C).
• SLEi a los 3 años (cohorte A).
• SLED a los 3 años (cohorte A; cohorte B).
• SLE a los 3 años (cohorte A; cohorte B).
• SG (cohorte A; cohorte B; cohorte C).
• SLP (cohorte C). |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 3 years from surgery |
| A los 3 años de la cirugía |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Disease-free survival (iDFS) |
| Evaluar la supervivencia libre de enfermedad invasiva (SLEi) |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Los tres brazos A, B y C se comparan en paralelo |
| The three arms A, B and C are compared in parallel |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 21 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study will be three years from surgery (for cohorts A and B and for cohort C only if surgery is performed), up to three years from randomization of the last patient (for cohort C if surgery is not performed), or the trial is terminated by the sponsor, whichever occurs first. This data point will be considered LPLV (Last Patient Last Visit). |
| El final del estudio será a los tres años desde la cirugía (para las cohortes A y B y para la cohorte C sólo si se realiza la cirugía), hasta tres años a partir de la aleatorización del último paciente (para la cohorte C si no se realiza la cirugía), o si el ensayo finaliza por parte del promotor, lo que ocurra primero. En este punto se considerará LPLV/UPUV (Last Patient Last Visit/ Último Paciente Última Visita). |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
Print
