| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| HER2-positive breast cancer |
| cancro al seno HER2-positivo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Breast cancer |
| cancro al seno |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10065430 |
| E.1.2 | Term | HER2 positive breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
¿ To assess the early metabolic effects of neoadjuvant treatment with trastuzumab and pertuzumab (¿ endocrine therapy) on the primary tumor and axillary lymph nodes and their predictive value for pathologic complete response (pCR) in the breast and axilla.
¿ To assess 3-year invasive disease-free survival (iDFS) in patients with HER2-positive breast cancer treated with neoadjuvant trastuzumab and pertuzumab (¿ endocrine therapy) using a FDG-PET response-adapted strategy. |
¿ Valutare gli effetti metabolici precoci del trattamento neoadiuvante con trastuzumab e pertuzumab (¿ terapia endocrina) sul tumore primario e sui linfonodi ascellari nonch¿ il loro valore predittivo in termini di risposta completa patologica (pCR) nel seno e nell¿ascella.
¿ Valutare il tasso di sopravvivenza senza malattia invasiva a 3 anni (iDFS) in pazienti affette da carcinoma mammario positivo a HER2 trattato con terapia neoadiuvante a base di trastuzumab e pertuzumab (¿ terapia endocrina) utilizzando una strategia adattata alla risposta a FDG-PET. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
¿ To assess efficacy by other pCR definitions
¿ To compare the rate of pCR between the treatment groups by hormone receptor (HR) status and tumor stage.
¿ To compare the rate of conversion to breast conserving surgery between the treatment groups.
¿ To compare the overall response rate (ORR) by 18F-FDG PET/CT between the treatment groups.
¿ To analyze optimal 18F-FDG PET/CT cut-off for pCR.
¿ To analyze other 18F-FDG PET quantification parameters beside SUVmax for pCR.
¿ To compare the ORR by MRI between the treatment groups.
¿ To evaluate changes in health-related quality of life assessments from baseline using the EORTC QLQ-C30 and QLQ-BR23 questionnaires
¿ To assess 3-year iDFS
¿ To assess 3-year distant disease-free survival (DDFS)
¿ To assess 3-year disease-free survival (DFS)
¿ To assess overall survival (OS)
¿ To assess progression-free survival (PFS) in patients with subclinic M1 at baseline 18F-FDG PET/CT |
| ¿Valutare l¿efficacia secondo altre definizioni di pCR¿Confrontare il tasso di pCR tra i gruppi di trattamento in termini di stato HR e fase del tumore¿Confrontare la percentuale di conversione a intervento conservativo al seno tra i gruppi di trattamento¿Confrontare il tasso di risposta globale(ORR)mediante PET/TAC 18F-FDG tra i gruppi di trattamento¿Analizzare il cut-off PET/TAC18F-FDG ottimale per pCR¿Analizzare altri parametri di quantificazione PET 18F-FDG oltre a SUVmax per pCR¿Confrontare il tasso di risposta globale(ORR)mediante MRI tra i gruppi di trattamento¿Valutare i cambiamenti della qualit¿ della vita relativi alla salute rispetto alla baseline con i questionari EORTC QLQ-C30 e QLQ-BR23¿Valutare l¿iDFS a 3 anni.¿Valutare il tasso di sopravvivenza senza malattia distale(DDFS)a 3anni¿Valutare tasso di sopravvivenza senza malattia(DSF)a 3 anni¿Valutare il tasso di sopravvivenza complessiva(OS)¿Valutare tasso PSF in pazienti con M1subcliniche alla baseline con PET/TAC18F-FDG |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Written informed consent prior to beginning specific protocol procedures.
2) Female or male patients = 18 years of age.
3) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0-1.
4) Histologically proven invasive breast cancer.
5) Operable breast cancer (cT1-3 and/or cN0-2 tumors).
6) Tumor size larger than or equal to 1.5 centimeter (cm) in diameter by magnetic resonance imaging (MRI) or ultrasound with a significant 18F-FDG uptake defined as maximum standardized uptake value (SUVmax) =1.5 x SUVmean liver + 2 SD.
Multicentric/multifocal tumors will be allowed only if:
1. Histological confirmation of at least two lesions.
2. All tumors must be HER2-positive.
3. Largest lesion must be larger than or equal to 1.5 cm in diameter by MRI or ultrasound.
7) Centrally confirmed HER2-positive disease according to the 2013 American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) criteria.
8) Patient must have known estrogen receptor (ER) and progesterone receptor (PR) status locally determined prior to study entry.
Patient has adequate bone marrow, liver, and renal function:
9) Hematological: White blood cell (WBC) count > 3.0 x 109/L, absolute neutrophil count (ANC) = 1.5 x 109/L, platelet count = 100.0 x109/L, and hemoglobin = 10.0 g/dL (= 6.2 mmol/L).
10) Hepatic: total bilirubin = institutional upper limit of normal (ULN) (except for Gilbert’s syndrome); alkaline phosphatase (ALP) = 2.5 times ULN; aspartate transaminase (AST) and alanine transaminase (ALT) = 1.5 times ULN.
11) Renal: serum creatinine = 1.5 x ULN or creatinine clearance = 50 mL/min/1.73 m2 for patients with creatinine levels above institutional normal.
12) Patient must be accessible for treatment and follow-up. |
1) Firma del consenso informato scritto prima dell’inizio delle procedure specifiche del protocollo.
2) Pazienti di sesso femminile o maschile di età superiore ai 18 anni.
3) Stato prestazionale ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) compreso tra 0 e 1.
4) Carcinoma mammario valutato istologicamente come invasivo.
5) Carcinoma mammario operabile (tumori cT1-3 e/o cN0-2).
6) Dimensioni del tumore superiori o uguali a 1,5 centimetri (cm) di diametro misurate mediante risonanza magnetica (MRI) o ultrasuoni con una significativa presenza di uptake di 18F-FDG definita come valore massimo uptake standardizzato (SUVmax) =1,5 x SUVmean nel fegato + 2 SD.
I tumori multicentrici/multifocali verranno presi in considerazione solo in caso di:
1. Conferma istologica della presenza di almeno due lesioni.
2. Positività di tutti i tumori a HER2.
3. Le lesioni più grandi devono avere dimensioni pari o superiori a 1,5 cm di diametro confermate da MRI o ultrasuoni.
7) Positività a HER2 confermata centralmente secondo quanto stabilito dai criteri 2013 dell’American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP).
8) Prima di poter accedere allo studio è importante che i pazienti si sottopongano a valutazione dello stato del recettore degli estrogeni (ER) e del recettore del progesterone (PR) nella propria struttura sanitaria di fiducia.
La funzionalità renale, epatica e del midollo osseo del paziente deve essere adeguata.
9) Valutazione ematologica: conta leucocitaria (WBC) > 3,0 x 109/l, conta assoluta dei neutrofili (ANC) = 1,5 x 109/l, conta piastrinica = 100,0 x 109/l ed emoglobina = 10,0 g/dl (= 6,2 mmol/l).
10) Funzionalità epatica: bilirubina totale = limite superiore istituzionale del normale (ULN) (ad eccezione della sindrome di Gilbert); fosfatasi alcalina (ALP) = 2,5 volte ULN; aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) = 1,5 volte ULN.
11) Funzionalità renale: creatinina sierica = 1,5 x ULN o clearance della creatinina = 50 ml/min/1,73 m2 per pazienti con livelli di creatinina superiori al normale istituzionale.
12)I pazienti devono essere disponibili al trattamento e al follow-up.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Previous treatment with chemotherapy, anti-HER2 therapy, radiation therapy, or endocrine therapy for invasive breast cancer.
2) cT4 and/or cN3 tumors.
3) Bilateral breast cancer.
4) Evidence of metastatic disease by routine clinical assessment ¿chest x-ray, liver ultrasound, and bone scan; or computed tomography (CT) scan of thorax and abdomen and bone scan¿, except patients with subclinic M1 at baseline only according to 18F-fluorodeoxyglucose (18F-FDG) positron emission tomography/computed tomography (PET/CT) that will be allowed to be included into Cohort C.
5) Known hypersensitivity reaction to any investigational or therapeutic compound or their incorporated substances.
6) History of other malignancy within the last five years prior to first dose of study drug administration, except for curatively treated basal and squamous cell carcinoma of the skin and/or in situ cervical carcinoma.
7) Left ventricular ejection fraction (LVEF) below 55% as determined by multiple-gated acquisition (MUGA) scan or echocardiography (ECHO).
8) Uncontrolled hypertension (systolic > 150 mm Hg and/or diastolic > 100 mm Hg) despite adequate antihypertensive treatment.
9) Clinically significant cardiovascular disease [stroke, unstable angina pectoris, or documented myocardial infarction within six months prior to study entry; history of documented congestive heart failure (CHF) (New York Heart Association II-III-IV); symptomatic pericarditis; documented cardiomyopathy; ventricular arrytmhias with the exception of benign premature ventricular contractions; conduction abnormality requiring a pacemaker; other arrhythmias not controlled with medication].
10) Active uncontrolled infection at the time of enrollment.
11) Current known infection with HIV, hepatitis B virus, or hepatitis C virus.
12) Patients with pulmonary disease requiring continuous oxygen therapy.
13) Previous history of bleeding diathesis.
14) Patient is currently receiving anti-coagulant therapy, chronic treatment with corticosteroids, or another immunosuppressive agent (standard premedication for chemotherapy and local applications are allowed).
15) Major surgical procedure or significant traumatic injury within 14 days prior to randomization or anticipation of need for major surgery within the course of the study treatment.
16) Patient has other concurrent severe and/or uncontrolled medical condition that would, in the investigator´s judgment, contraindicate her participation in the clinical study.
17) Concurrent participation in other clinical trial, except other translational studies.
18) History of receiving any investigational treatment within 28 days prior to randomization.
19) Pregnant or breast-feeding women or patients not willing to apply highly effective contraception as defined in the protocol. |
1) Pregresso trattamento chemioterapico, pregresse terapie anti-HER2, radioterapia o terapia endocrina per carcinoma mammario invasivo.
2) Tumori cT4 e/o cN3.
3) Carcinoma mammario bilaterale.
4) Presenza di malattia metastatica comprovata mediante valutazione clinica di routine ¿radiografia toracica, ultrasuoni al fegato e scansione ossea; oppure mediante tomografia computerizzata (TAC) del torace e dell’addome e scansione ossea¿, ad eccezione di pazienti con M1 subcliniche alla baseline solo conformemente a tomografia computerizzata/tomografia a emissione di positroni (TAC/PET) 18F-fluorodesossiglucosio (18F-FDG) verranno inserite in una coorte C.
5) Nota reazione di ipersensibilità a qualsiasi composto sperimentale o terapeutico o alle sostanze in essi contenute.
6) Anamnesi di altra malignità negli ultimi cinque anni precedenti la somministrazione della prima dose del farmaco dello studio, ad eccezione di per i casi adeguatamente trattati di carcinoma cutaneo a cellule squamose e basali e/o di carcinoma in situ della cervice.
7) Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore al 55% misurata con ecocardiogramma (ECO) o esame MUGA (angiocardioscintigrafia).
8) Ipertensione incontrollata (sistolica > 150 mm Hg e/o diastolica > 100 mm Hg) nonostante un adeguato trattamento antipertensivo.
9) Malattia cardiovascolare clinicamente significativa [infarto, angina pectoris instabile o infarto miocardico documentato nei sei mesi precedenti l’ingresso nello studio; anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia documentata (CHF) (Classificazione NYHA II-III-IV); pericardite sintomatica; cardiomiopatia documentata; aritmie ventricolari con eccezione delle contrazioni ventricolari premature benigne; difetti della conduzione che richiedono un pacemaker; altre aritmie non controllate con i farmaci].
10) Infezione attiva non controllata al momento dell’arruolamento.
11) Infezione attiva nota da virus dell’HIV, dell’epatite B o dell’epatite C.
12) Pazienti con malattia polmonare che richiedono di una continua ossigenoterapia.
13) Anamnesi pregressa di diatesi emorragica.
14) Pazienti che seguono una terapia anticoagulante, un trattamento cronico con corticosteroidi o altro agente immunosoppressivo (sono consentiti una premedicazione chemioterapica standard e applicazioni locali).
15) Procedure chirurgiche importanti o significative lesioni traumatiche nei 14 giorni precedenti la randomizzazione o previsione del bisogno di un intervento importante nel corso del trattamento dello studio.
16) La/Il paziente soffre di un’altra grave e/o incontrollata condizione medica concomitante che potrebbe, a giudizio del ricercatore, compromettere la sua partecipazione allo studio clinico.
17) Concomitante partecipazione ad un altro trial clinico ad eccezione di altri studi traslazionali.
18) Anamnesi di assunzione di un qualche trattamento sperimentale nei 28 giorni precedenti la randomizzazione.
19) Donne in gravidanza o in fase di allattamento al seno oppure pazienti che non hanno intenzione di adottare metodi contraccettivi altamente efficaci come previsto dal protocollo.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• The first co-primary endpoint is to evaluate the rate of pCR as defined by the absence of invasive disease in the breast and axilla (ypT0/isN0) at the time of surgery achieved with the combination of trastuzumab and pertuzumab (± endocrine therapy) as exclusive neoadjuvant treatment in PET responders patients (cohort B/PET responders) [PET/CT positive predictive value (PPV) for a pCR among patients who are PET responders].
• The second co-primary endpoint is to evaluate 3-year iDFS rate defined as time from the first date of no disease (i.e., date of surgery) to invasive recurrence, new invasive disease, or death by any cause. Recurrence will be defined in accordance with the standardized efficacy endpoints (STEEP) criteria. The primary analysis will be to estimate 3-year iDFS rate in cohort B.
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• Il primo endpoint co-primario riguarda la valutazione del tasso di pCR definito dall’assenza di malattia invasiva nel seno e nell’ascella (ypT0/isN0) al momento dell’intervento grazie alla combinazione di trastuzumab e pertuzumab (± terapia endocrina) come trattamento neoadiuvante esclusivo in pazienti PET responder (coorte B/PET responder) [valore predittivo positivo PET/TAC (PPV) per un valore pCR tra pazienti che sono PET responder].
• Il secondo endpoint co-primario riguarda la valutazione del tasso di iDFS a 3 anni inteso come il lasso di tempo intercorso tra la prima data di assenza della malattia (ovvero la data dell’intervento) alla ricorrenza invasiva, ad una nuova malattia invasiva o al decesso per un qualsiasi motivo. La ricorrenza verrà definita conformemente ai criteri degli endpoint di efficacia standardizzati (STEEP). L’analisi primaria sarà quella di stabilire il tasso di iDFS a 3 anni nella coorte B.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
-pCR at the time of surgery
-iDSF rate: 3 years from surgery |
-pCR al momento dell'intervento chirurgico
-percentuale iDSF: 3 dopo l'intervento chirurgico |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
¿ pCR rates in the breast and axilla (ypT0/isN0) (cohort A; cohort B; cohort B/PET non-responders).
¿ pCR rates in the breast (ypT0/is) (cohort A; cohort B; cohort B/PET responders; cohort B/PET non-responders).
¿ RCB score (cohort A; cohort B; cohort B/PET responders; cohort B/PET non-responders).
¿ pCR rates in the breast and axilla (ypT0/isN0) according to HR status and tumor stage (cohort A; cohort B; cohort B/PET responders; cohort B/PET non-responders).
¿ Rate of breast conserving surgery (cohort A; cohort B; cohort B/PET responders; cohort B/PET non-responders).
¿ 18F-FDG PET/CT response rate (according to the adapted EORTC criteria) (cohort A; cohort B).
¿ Optimal 18F-FDG PET/CT cut-off for pCR (cohort A; cohort B).
¿ Other 18F-FDG PET quantification parameters beside SUVmax for pCR (cohort A; cohort B).
¿ MRI response rate (according to the RECIST criteria version 1.1) (cohort A; cohort B; cohort B/PET responders; cohort B/PET non-responders).
¿ Health-related quality of life (EORTC QLQ-C30 and QLQ-BR23 questionnaires) (cohort A; cohort B; cohort C).
¿ 3-year iDFS (cohort A).
¿ 3-year DDFS (cohort A; cohort B).
¿ 3-year DFS (cohort A; cohort B).
¿ OS (cohort A; cohort B; cohort C).
¿ PFS (cohort C).
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¿ Tassi pCR nel seno e nell¿ascella (ypT0/isN0) (coorte A; coorte B; coorte B/non responder alla PET).
¿ Tassi pCR nel seno (ypT0/is) (coorte A; coorte B; coorte B/PET responder; coorte B/non responder alla PET).
¿ Punteggio RCB (coorte A; coorte B; coorte B/PET responder; coorte B/non responder alla PET).
¿ Tassi pCR nel seno e nell¿ascella (ypT0/isN0) a seconda dello stato del recettore ormonale e della fase del tumore (coorte A; coorte B; coorte B/PET responder; coorte B/non responder alla PET).
¿ Percentuale di interventi conservativi al seno (coorte A; coorte B; coorte B/PET responder; coorte B/non responder alla PET).
¿ Tasso di risposta alla PET/TAC 18F-FDG (in base ai criteri EORTC adottati) (coorte A; coorte B).
¿ Cut-off PET/TAC 18F-FDG ottimale per pCR (coorte A; coorte B).
¿ Altri parametri di quantificazione PET 18F-FDG oltre a SUVmax per pCR (coorte A; coorte B).
¿ Tasso di risposta MRI (in base ai criteri RECIST versione 1.1) (coorte A; coorte B; coorte B/PET responder; coorte B/non responder alla PET).
¿ Qualit¿ della vita in termini di salute (questionari EORTC QLQ-C30 e QLQ-BR23) (coorte A; coorte B; coorte C).
¿ iDFS a 3 anni (coorte A).
¿ DDFS a 3 anni (coorte A; coorte B).
¿ DFS a 3 anni (coorte A; coorte B).
¿ OS (coorte A; coorte B; coorte C).
¿ PFS (coorte C).
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 3 years from surgery |
| a 3 anni dall'intervento chirurgico |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Disease-free survival (iDFS) |
| Valutare la sopravvivenza libera da malattia invasiva (iDSF) |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| I 3 bracci A,B, e C sono comparati in parallelo |
| The three arms A, B and C are compared in parallel |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study will be three years from surgery (for cohorts A and B and for cohort C only if surgery is performed), up to three years from randomization of the last patient (for cohort C if surgery is not performed), or the trial is terminated by the sponsor, whichever occurs first. This data point will be considered LPLV (Last Patient Last Visit). |
| La data di fine dello studio sar¿ 3 anni dopo l'intervento chirurgico (per la coorte A e B e per la corte C solo se viene effettuato l'intervento chirurgico), dopo 3 anni dalla randomizzazione dell'ultimo paziente (per la corte C se non si effettua l'intervento) , o se lo studio viene interrotto dallo sponsor, a seconda di quella che si verifica per prima. In questo caso si considerer¿ la LPLV (Last Patient Last Visit/ Ultimo Paziente Ultima Visita) |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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