E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Chronic HIV-1 infection |
Chronische HIV-1 infectie |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Vaccine against HIV-1 infection |
Vaccin tegen HIV-1 infectie |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10068341 |
E.1.2 | Term | HIV-1 infection |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
• safety and tolerability, as measured by the total number of adverse events. • immunogenicity of an immunization schedule with HIV-TriMix-mRNA as measured by the increase in frequency of the HIV-specific T-cell responses between baseline and 2 weeks after the last injection as compared to both control groups, immunized with TriMix-mRNA only or WFI only
|
veiligheid en verdraagbaarheid gemeten door het totale aantal bijwerkingen • immunogeniciteit van een immunisatie schema met HIV-TriMix-mRNA (iHIVARNA-01) om de frequentie van HIV-specifieke T-cel responsen te verhogen tussen baseline en 2 weken na de laatste injectie in vergelijking met de controle groepen, geïmmuniseerd met alleen TriMix-mRNA of alleen WFI. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• magnitude and kinetics of the HIV-specific CD4+ and CD8+ T cell responses after immunization (ELISPOT, ICS). • time until plasma viral rebound after cART interruption at week 6. • plasma viral load suppression in vivo after interruption of cART • functional cure: proportion of patients with pVL below the lower level of detectability level after cART interruption. • primary immune response against vaccine. • CD8+ T-cell HIV suppressive capacity. • effect on reservoir as measured by proviral DNA and the intracellular viral RNA. • viral immune escape • host protein mRNA expression profiles in whole blood
|
• omvang en kinetiek van de HIV-specifieke CD4+ and CD8+ T cel responsen opgewekt immunisatie s(ELISPOT, ICS). • tijd tot virale rebound, na therapie onderbreking (ATI) op week 6, • Bepaling van het deel van de patiënten met controle van viral load (ondetecteerbaar) na cART onderbreking. • primaire immuunrespons tegen het vaccin. • CD8+ T-cel HIV suppressive capaciteit. • effect op het reservoir gemeten door proviraal DNA en intracellulair viraal RNA • virale immuun escape • mRNA expressie profielen van gastheer eiwitten in volbloed • |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. ≥ 18 years of age; 2. Voluntarily signed informed consent; 3. Proven HIV-1 infection (with documented antibodies against HIV-1 and a detectable plasma HIV-1 RNA before initiation of therapy); 4. On stable treatment with cART regimen (antiretroviral therapy consisting of at least three registered antiretroviral agents) for at least 3 years; 5. Nadir CD4+ ≥ 350 cells/μl (up to 2 occasional determinations ≤ 350 cells/μl are allowed); 6. Current CD4+ cell count ≥ 450 cells/μl; 7. HIV-RNA below 50 copies/mL in the last 6 months prior to randomization, during at least two measurements (occasional so called ‘blips’ ≤ 500 copies/mL are permitted); 8. If sexually active, willing to use a reliable method of reducing the risk of transmission to their sexual partners during treatment interruption (including PrEP). a. For heterosexually active female, using an effective method of contraception with partner (combined oral contraceptive pill; injectable or implanted contraceptive; IUD/IUS; consistent record with condoms; physiological or anatomical sterility (in self or partner) from 14 days prior to the first vaccination until 4 months after the last vaccination. b. For heterosexually active male, using an effective method of contraception with their partner from the first day of vaccination until 4 months after the last vaccination.
|
1. ≥ 18 jaar oud; 2. Vrijwillig ondertekend toestemmingsformulier; 3. Bewezen HIV-1 infectie (met gedocumenteerde antilichamen tegen HIV-1 en detecteerbaar plasma HIV-1 RNA voor begin van therapie); 4. Op stabiele behandeling met een cART regime (antiretrovirale therapie bestaande uit ten minste drie geregistreerde antiretrovirale middelen) voor ten minste drie jaar; 5. Nadir CD4+ ≥ 350 cellen/μl (tot 2 occasionele uitslagen ≤ 350 cellen/μl zijn toegestaan); 6. Huidig CD4+ cel aantal ≥ 450 cellen/μl; 7 HIV-RNA onder 50 kopieën/mL in de laatste 6 maanden voorafgaand aan randomisatie, tijdens ten minste twee bepalingen (occasionele zogenaamde ‘blips’ ≤ 500 kopieën/mL zijn toegestaan) 8. Indien seksueel actief, bereidheid tot het gebruik van een betrouwbare methode voor het reduceren van het risico van transmissie naar de seksuele partner tijdens de onderbreking van de cART behandeling (inclusief PrEP) a. Voor heteroseksueel actieve vrouwen, het gebruik van een effectieve methode van contraceptie met de partner (gecombineerde orale contraceptie pil, geïnjecteerde of geïmplementeerde contraceptie, consistent gebruik van condooms, fysiologische of anatomische steriliteit (zelf of van partner) vanaf 14 dagen voor de eerste vaccinatie tot vier maanden na de laatste vaccinatie. b. Voor heteroseksueel actieve mannen, gebruik van een effectieve voor contraceptie met hun partner vanaf de eerste dag van vaccinatie tot vier maanden na de laatste vaccinatie.
|
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Treatment with non-cART regimen prior to cART regimen; 2. Previous failure to antiretroviral and/or mutations conferring genotypic resistance to antiretroviral therapy; 3. Non-subtype B HIV infection; 4. Active Hepatitis B virus and/or Hepatitis C virus co-infection; 5. History of a CDC class C event (see appendix A); 6. Pregnant female (screened with a positive pregnancy test), lactating or intending to become pregnant during the study; 7. Active malignancy ≤ 30 days (extended period on the clinical assessment of the investigator) prior to screening; 8. Active infection with fever (38°C or above) ≤ 10 days of screening and/or first vaccination; 9. Therapy with immunomodulatory agents (e.g. systemic corticosteroids), including cytokines (e.g. IL-2), immunoglobulins and/or cytostatic chemotherapy ≤ 90 days prior to screening. This does not include seasonal influenza, hepatitis B and/or other travel related vaccines; 10. Congenital, acquired or induced coagulation disorders, such as thrombocytopenia (thrombocytes < 150x109/L) and/or current use of anti-coagulant medication (e.g. coumarins, inhibitors of Xa); Usage of NSAIDs (including acetylsalicylic acid) is allowed, however it is advised to interrupt therapy 10 days ahead of vaccination; 11. Usage of any investigational drug ≤ 90 days prior to study entry; 12. An employee of the investigator or study site, with direct involvement in the proposed study or other studies under the direction of that investigator or study site, or is a family member of an employee or the investigator 13. Any other condition, which, in the opinion of the investigator, may interfere with the evaluation of the study objectives
|
1. Behandeling met niet-cART regime voorafgaand aan cART regime; 2. Eerder falen op antiretrovirale therapie en/of mutaties die resistentie tegen antiretroviral therapie geven; 3. Niet-subtype B HIV infectie; 4. Eerdere HIV vaccinatie behandeling; 5. Actieve Hepatitis B virus en/of Hepatitis C virus co-infectie; 6. Geschiedenis van een CDC class C voorval; 7. Zwangere vrouw (bewezen met een positieve zwangerschapstest), borstvoeding gevend of de intentie om zwanger te worden tijdens de studie; 8. Actieve infectie (38°C of hoger) ≤ 10 dagen voorafgaand aan de screening visite en/of eerste vaccinatie; 9. Therapie met immunomodulatoire agentia (bijv. systemische corticosteroïden), inclusief cytokinen (bijv. IL-2), immunoglobulinen en/of cytostatische chemotherapie ≤ 90 dagen voor screening. Dit omvat niet de seizoensgriep, hepatitis B en/of andere reis gerelateerde vaccins; 10. Congenitale, verworven of geïnduceerde stollingsafwijkingen, zoals thrombocytopenie (thrombocyten < 150x109/L) en/of huidig gebruik van anti-coagulant medicatie (bijv. coumarinen, remmers van Xa); Gebruik van NSAID (inclusief acetylsalicylzuur) is toegestaan, maar het wordt geadviseerd deze behandeling 10 dagen voor vaccinatie te onderbreken; 11. Gebruik van enig ander onderzoeksgeneesmiddel ≤ 90 days voorafgaand aan studie entree; 12. Een werknemer van de onderzoeker of onderzoeksplek, met directe betrokkenheid bij de voorgestelde studie of andere studies onder leiding van de onderzoeker of studieplek of een familielid van een werknemer van de onderzoeker 13. Enige andere gesteldheid die naar mening van de onderzoeker de evaluatie van de studiedoelen kan beïnvloeden. |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
• safety and tolerability, as measured by the total number of adverse events. • immunogenicity of an immunization schedule with HIV-TriMix-mRNA as measured by the increase in frequency of the HIV-specific T-cell responses between baseline and 2 weeks after the last injection as compared to both control groups, immunized with TriMix-mRNA only or WFI only |
• veiligheid en verdraagbaarheid gericht op de aard, frequentie en ernst van lokale adverse voorvallen en systemische bijwerkingen • immunogeniciteit van een immunisatie schema met HIV-TriMix-mRNA (iHIVARNA-01) om de frequentie van HIV-specifieke T-cel responsen te verhogen tussen baseline en 2 weken na de laatste injectie in vergelijking met de controle groepen, geïmmuniseerd met alleen TriMix-mRNA of alleen WFI. |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Safety will be reported 6 weeks after the first vaccination.
Immunogenicity will be determined by an Elipsot assay at week 6, two week after the last vaccination |
Veiligheid wordt gemeten 6 weken na de eerste vaccinatie
Immunogeniciteit wordt gemeten op 6 weken, twee weken na de laatste vaccinatie |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
• magnitude and kinetics of the HIV-specific CD4+ and CD8+ T cell responses after immunization (ELISPOT, ICS). • time until plasma viral rebound after cART interruption at week 6. • plasma viral load suppression in vivo after interruption of cART • functional cure: proportion of patients with pVL below the lower level of detectability level after cART interruption. • primary immune response against vaccine. • CD8+ T-cell HIV suppressive capacity. • effect on reservoir as measured by proviral DNA and the intracellular viral RNA. • viral immune escape • host protein mRNA expression profiles in whole blood storage of samples for future determining gut microbiota composition and diversity in relation to HIV immune status |
• Evaluatie van de omvang en kinetiek van de HIV-specifieke CD4+ and CD8+ T cel responsen opgewekt door het immunisatie schema in de 3 groepen, m.b.v. twee methodes (ELISPOT, intra-cellulaire cytokine kleuring - ICS). • Evaluatie van het vermogen van het immunisatie schema om de tijd tot virale rebound, na therapie onderbreking (ATI) op week 6, te verlengen. • Evaluatie van het suppressieve effect op plasma viral load in vivo na ATI van W6 tot W18 in vergelijking met twee controle groepen, die alleen TriMix of alleen WFI krijgen toegediend. • Bepaling van het deel van de patiënten met controle van virale load below (ondetecteerbaar) 12 and 24 weken nar start ATI (functional cure). • Evaluatie van het percentage patiënten die een primaire immuun respons heeft ontwikkeld tegen eerder niet herkende HIV peptiden. • Analyze van de inductie of versterking van de CD8+ T-cel HIV suppressive capaciteit. • Evaluatie van het effect op het reservoir gemeten door proviraal DNA en intracellulair viraal RNA (niet gespliced en multiple spliced viraal RNA). • Detectie van virale immuun escape d.m.v. sequencing van HIV en het uitvoering van zeef effect analyses op virus dat terugkomt na cART onderbreking. • Evaluatie van de gastheer eiwit mRNA expressie profielen in volledig bloed bij baseline en W6 en W18. • Opslag van samples voor toekomstige bepaling van darm microbiota samenstelling en diversiteit in relatie tot HIV immuun status. |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Secondary end point will be determined after the analytical treatment interruption 18 and 30 weeks after the first vaccination. |
De secundaire endpoints worden gemeten na de analytical treatment interruption (ATI), 18 en 30 weken na de eerste vaccinatie |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
TriMix combinación (adjuvante) |
TriMix stimulatory mix (cf adjuvants alone) |
|
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 5 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LVLS |
Laatste visite van laatste patiënt |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 23 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 23 |