| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Healthy pregnant women (Respiratory Syncytial Virus) |
| Mujeres sanas embarazadas (Virus Respiratorio Sincitial) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Respiratory syncytial virus is a very common virus that leads to mild, cold-like symptoms in adults and older children. RSV can cause more serious disease in infants, such as inflammation of the lungs |
| El VRS es un virus bastante común que suele provocar síntomas catarrales leves en adultos y niños mayores. El VRS puede producir serias enfermedades en niños pequeños como inflamación de los pulmones |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061603 |
| E.1.2 | Term | Respiratory syncytial virus infection |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the safety and reactogenicity of the investigational vaccines |
| Evaluar la seguridad y reactogenicidad de las vacunas en investigación |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate the safety and humoral immunogenicity of the investigational vaccines |
| Evaluar la seguridad e inmunidad humoral de las vacunas en investigación |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
MOTHERS:
• Subjects who, in the opinion of the investigator, can and will comply with the requirements of the protocol
• Written informed consent for study participation of the mother obtained from the mother or the mother and father, as applicable by local law, prior to performance of any study specific procedure.
• Written informed consent for study participation of the infant obtained from the infant’s mother and/or father, as applicable by local law, or LAR prior to performance of any study specific procedure.
• Subjects between, and including, 18 and 40 years of age at the time of the first study visit
• Pregnant females > 24 weeks of gestation at the time of screening and at 28 0/7 to 33 6/7 weeks of gestation at the time of vaccination, as established by ultrasound examination and last menstrual period date.
• Healthy pregnant females as established by medical history and clinical examination before entering into the study.
• Pregnant females not at high risk for complications, as determined by the obstetrical risk assessment form.
• No significant foetal findings observed during a second or third trimester ultrasound.
• Subjects who are willing to provide cord blood.
• Subjects who do not plan to give their child for adoption or place the child in care.
INFANTS:
•Re-signed (confirmed) written informed consent for study participation of the infant obtained from the infant’s mother and/or father, as applicable by local law, or LAR. |
Madres:
•Sujetos que, en opinión del investigador puedan y vayan a cumplir los requisitos del protocolo
•Firma del consentimiento informado para la participación en el estudio de la madre, obtenida de la madre o de la madre y del padre, según proceda en la legislación local, antes de realizar ningún procedimiento específico del estudio.
•Firma del consentimiento informado para la participación del lactante en el estudio, obtenida de la madre y/o del padre del lactante, según proceda en la legislación local, o del RLA antes de ejecutar ningún procedimiento específico del estudio.
•Sujetos con una edad comprendida entre 18 y 40 años, ambos inclusive, en el momento de la primera visita del estudio
•Mujeres embarazadas con una gestación >24 semanas en el momento de la selección y entre las semanas 28 0/7 y 33 6/7 de gestación (semana 28 terminada pero sin alcanzar la semana 34) en el momento de la vacunación (visita 1) de acuerdo con lo establecido por la ecografía y la fecha de la última regla (FUR).
•Mujeres embarazadas sanas (buena salud materna), según lo establecido en la historia clínica y exploración física previas a la entrada en el estudio.
•Mujeres embarazadas sin un riesgo alto de complicaciones, de acuerdo con el formulario de evaluación de riesgos obstétricos
•Ausencia de hallazgos fetales relevantes durante la ecografía del segundo o el tercer trimestre
•Sujetos que consientan en recoger la sangre de cordón para los fines del estudio.
•Sujetos que no tengan intención de entregar a sus hijos en adopción o en custodia.
Lactantes:
•Nueva firma (confirmación) del consentimiento informado para la participación del lactante en el estudio, obtenida de la madre y/o el padre del lactante, según proceda en la legislación local, o del RLA. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
MOTHERS:
•Use of any investigational or non-registered product (drug or vaccine) other than the study vaccines during the period starting 30 days before vaccination (Day -29 to Day 0), or planned use during the study period.
•Planned administration/administration of a vaccine not foreseen by the study protocol in the period starting 30 days before vaccination and ending at delivery with the exception of seasonal influenza vaccine and dTpa/Tdap vac-cine as part of SOC which may be administered ≥ 15 days before or after study vaccination.
•Chronic administration (defined as more than 14 consecutive days) of systemic immunosuppressants or other immune-modifying drugs, as well as administration of long-acting immune-modifying drugs during the period starting 6 months prior to study vaccination, or planned administration up to delivery. Topical steroids are allowed. Inhaled steroids are allowed up to the limit of ≤ 500 µg/day for beclomethasone or fluticasone, or ≤ 800 µg/day for budesonide.
•Administration of immunoglobulins (with the exception of prophylactic anti-Rh0D immune globulin) and/or any blood products during the period starting 3 months before study vaccination or planned administration during the study period.
•Previous experimental vaccination against RSV.
•Concurrently participating in another clinical study, at any time during the study period, in which the subject has been or will be exposed to an investigational or a non-investigational vaccine/product.
•Low lying placenta (placenta praevia) during the current pregnancy, unless there is documented sonographic evidence that the placenta has moved up prior to enrolment (Visit 1).
•Any abnormal finding observed in nuchal translucency scan, serum testing and any other prenatal tests, if conducted.
•Incompetent cervix or cerclage during the current pregnancy.
•Having received medical treatment for suspected preterm delivery (e.g. systemic steroids or progesterone) during the current pregnancy.
•Prior preterm delivery (≤ 34 weeks gestation) or having ongoing intervention (medical/surgical) in current pregnancy to prevent preterm delivery.
•Prior stillbirth or neonatal death, or ≥2 spontaneous abortions.
•Personal history of major congenital anomalies or early onset (<34 weeks of gestation) of eclampsia/preeclampsia in previous pregnancy.
•1st degree family history of major congenital anomalies and/ or hereditary immunodeficiency.
•Any confirmed or suspected immunosuppressive or immunodeficient condition, based on medical his-tory and physical examination.
•Hemodynamically significant cardiac disorders (previously corrected patent ductus arteriosis is allowed)
•Gestational diabetes as determined by glucose challenge/tolerance test conducted after 20 weeks of gestation or as per local recommendations of the country, requiring intervention other than diet for control.
•History of gestational diabetes in previous pregnancy(ies).
•Hypertension during the current pregnancy or if any antihypertensive medication is being pro-vided.
•Current obstetric cholestasis or history of it during previous pregnancy(ies).
•Current obstetric cholestasis or history of obstetric cholestasis.
•Asthma and/or COPD if the subject is receiving chronic systemic glucocorticoids at any dose or inhaled glucocorticoids > 500 µg/day of beclomethasone or fluticasone, or > 800 µg/day of budesonide.
•Significant neuropsychiatric illness deemed likely to interfere with protocol compliance, safety reporting or receipt of pre-natal care, or requiring treatment with psychotropic drugs.
•Diagnosed or suspected to have/have had Zika virus infection during the current pregnancy.
•Known HIV infection, as assessed by local standard of care serologic tests conducted during the current pregnancy and prior to enrolment (Visit 1).
•Known or suspected HBV or HCV infection.
•Known infection during the current pregnancy with Toxoplasma, Parvovirus B19, Syphilis, Rubella, CMV or primary Herpes Simplex.
•Known foetal anomalies in the current pregnancy.
•Any clinically significant haematological and/or biochemical laboratory abnormality.
•Acute disease and/or fever within 3 days prior to enrolment.
•History of any reaction or hypersensitivity likely to be exacerbated by any component of the vaccine.
•Hypersensitivity to latex.
•Any medical condition that in the judgment of the investigator would make intramuscular injection unsafe.
•History of drug or alcohol abuse within the past 2 years.
•Any condition which, in the investigator’s opinion, would increase the risks of study participation to the unborn infant.
•Planned move to a location that will prohibit participating in the trial until study end.
INFANTS:
•Any condition which, in the investigator’s opinion, would increase the risks of study participation to the infant. |
MADRES:
Uso de un producto en investigación o no registrado distinto de la o las vacunas del estudio desde 30 días antes de la vacunación (día -29 a día 0) o uso previsto durante el periodo de estudio.
•Vacuna no prevista en el protocolo del estudio desde 30 días antes de la vacunación hasta el momento del parto, con excepción de la vacuna estacional de la gripe y la vacuna dTpa/Tdap, que se pueden administrar como parte de la práctica clínica habitual ≥ 15 días antes o después que la vacuna del estudio.
•Administración durante más de 14 días consecutivos de inmunodepresores por vía sistémica o de otros inmunomoduladores, y administración de fármacos modificadores de la inmunidad a largo plazo desde 6 meses antes de la vacunación del estudio, o administración prevista hasta el parto. Se permite el uso tópico de esteroides. Se permite el uso inhalado de esteroides hasta un límite ≤500 µg/día de beclometasona o fluticasona o ≤ 800 µg/día de budesonida.
•Administración de inmunoglobulinas (con excepción de la inmunoglobulina profiláctica anti-Rh0D) y/o hemoderivados en los 3 meses anteriores a la vacunación del estudio o administración programada durante el período de estudio.
•Vacunación experimental previa frente al VRS.
•Participación simultánea en otro ensayo clínico.
•Placenta previa durante el embarazo actual, salvo que existan signos ecográficos de que la placenta ha subido antes del reclutamiento (visita
•Cualquier anomalía en la ecografía de translucencia nucal, las pruebas serológicas y cualquier otra prueba prenatal que se realice.
Incompetencia o cerclaje del cuello uterino durante el embarazo actual.
•Recepción de tratamiento médico por sospecha de parto prematuro (p. ej., esteroides por vía sistémica o progesterona) durante el embarazo actual.
•Parto prematuro previo (≤ 34 semanas de gestación) o intervención (médica/quirúrgica) durante el embarazo actual para prevenir el parto prematuro.
•Antecedentes de mortinato o muerte neonatal o de varios abortos espontáneos (≥2).
•Antecedentes de anomalías congénitas importantes o de eclampsia/preeclampsia de inicio temprano (<34 semanas de gestación) en embarazos previos.
•Antecedentes familiares (únicamente, en familiares de primer grado) de anomalías congénitas importantes y/o inmunodeficiencia hereditaria
•Cualquier estado de inmunosupresión o inmunodeficiencia conocido o sospechado por la historia clínica y la exploración física
•Trastornos cardiacos con repercusión hemodinámica (se permitirá el antecedente de un conducto arterioso permeable corregido).
•Diabetes gestacional, determinada mediante una prueba de tolerancia a la glucosa realizada después de la semana 20 de gestación, según las recomendaciones locales del país, que precise una intervención diferente de la dieta para su control
•Antecedentes de diabetes gestacional en embarazos previos.
•Hipertensión durante el embarazo actual, según se define a continuación, o por la administración de medicación antihipertensiva, o antecedentes de hipertensión que requieran medicación antihipertensiva
•Colestasis obstétrica actual o antecedentes de colestasis obstétrica.
•Asma y/o EPOC si el sujeto está recibiendo tratamiento crónico con glucocorticoides por vía sistémica, sea cual será la dosis, o glucocorticoides en inhalación en dosis >500 µg/día de beclometasona o >800 µg/día de budesonida.
•Trastorno neuropsiquiátrico importante que probablemente interfiera con el cumplimiento del protocolo, la notificación de la seguridad o la recepción de los cuidados prenatales o que requiera tratamiento con psicótropos.
•Diagnóstico o sospecha de infección por el virus durante el embarazo actual.
•Infección conocida por el VIH, de acuerdo con las pruebas serológicas locales de referencia realizados durante el embarazo actual y antes del reclutamiento (visita 1).
•Hepatitis B o hepatitis C conocidas o sospechadas.
•Toxoplasmosis, infección por parvovirus B19, sífilis, rubéola, infección por CMV o herpes simple primario conocidos durante el embarazo actual.
•Anomalías fetales conocidas durante el embarazo actual.
•Cualquier anomalía hematológica y bioquímica de laboratorio
•Enfermedad aguda y/o fiebre durante los 3 días antes del screening (visita 1).
•Antecedentes de reacción o de hipersensibilidad que se pueda exacerbar por algún componente de la vacuna.
•Hipersensibilidad al látex.
•Cualquier afección que, a juicio del investigador, haga insegura la inyección intramuscular.
•Abuso de drogas o de alcohol en los 2 últimos años.
•Cualquier enfermedad que, en opinión del investigador, aumente el riesgo de participación en el estudio para el lactante nonato.
•Previsión de cambiar el lugar de residencia a un sitio que impida la participación en el estudio hasta su finalización.
Lactantes:
•Cualquier enfermedad que, en opinión del investigador, aumente el riesgo de participación en el estudio para el lactante. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1) Occurrence of each solicited local and general adverse event (AE), in all pregnant women
2) Occurrence of any unsolicited AE, in all pregnant women
3) Occurrence of any haematological (haemoglobin level, white blood cells [WBC], lymphocyte, neutrophil, eosinophil, platelet count, red blood cell count and mean corpuscular volume) and biochemical (alanine amino-transferase [ALT], aspartate amino-transferase [AST], creatinine and blood urea nitrogen) laboratory abnormality, in all pregnant women
4) Occurrence of any SAE, for all pregnant women
5) Occurrence of any SAE, for all infants born to mothers who were vaccinated
6) Outcome of pregnancy
7) Pregnancy-related adverse events of specific interest for all mothers
8) Infant-related AEs of specific interest for all infants |
1)Frecuencia de cada acontecimiento adverso (AA) solicitado, local y general, en todas las mujeres embarazadas
2)Frecuencia de cualquier AA no solicitado, en todas las mujeres embarazadas
-3)Frecuencia de cualquier anomalía hematológica (hemoglobina, leucocitos, linfocitos, neutrófilos, eosinófilos, recuento plaquetario, recuento eritrocitario y volumen corpuscular medio) y bioquímica (alanina aminotransferasa [ALAT], aspartato aminotransferasa [ASAT], creatinina y nitrógeno ureico en sangre), en todas las mujeres embarazadas
4)Frecuencia de cualquier acontecimiento adverso grave (AAG), en todas las mujeres embarazadas
5)Frecuencia de cualquier AAG, para todos los lactantes nacidos de madres vacunadas.
6)Desenlace del embarazo
7)Acontecimientos adversos de interés especial para todas las madres.
8)AA de especial interés relacionados con los lactantes, para todos los lactantes. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) During a 7-day follow-up period after vaccination (i.e. the day of vaccination and 6 subsequent days)
2) During a 30-day follow-up period after vaccination (i.e. the day of vaccination and 29 subsequent days)
3) At Day 0 and Day 7
4) From study start (Day 0) up to 6 months after delivery (Visit 5)
5) From birth up to 6 months after birth (Visit 3-NB)
6) From study start (Day 0) up to delivery
7) From study start (Day 0) up to delivery
8) From birth up to 6 months after birth |
1) Durante un periodo de seguimiento de 7 días después de la vacunación (es decir, día de la vacunación y 6 días siguientes)
2) Durante un período de seguimiento de 30 días después de la vacunación (es decir, día de la vacunación y 29 días siguientes)
3)A día 0 y día 7
4)Desde el comienzo del estudio (día 0) hasta seis meses después del parto (visita 5)
5)desde el nacimiento hasta 6 meses después del parto (visita 3-RN)
6) Desde el inicio del estudio (día 0) hasta el parto
7)Desde el inicio del estudio (día 0) hasta el parto
8) Desde el nacimiento hasta 6 meses después |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Occurrence of any SAE for all infants born to mothers who were vaccinated
2) Any AE occurring in the infant, potentially related to vaccination of the mother during pregnancy, at the discretion of the investigator
3) Neurodevelopment assessment
3.1) proportion of infants with an Ages and Stages questionnaires version 3 (ASQ-3) score in the grey zone (i.e. monitoring zone) or black zone (i.e. referral zone) for any domain
3.2) proportion of infants referred for formal neurological evaluation (using Bayley Scale for Infant Development, version III [BSID-III] or equivalent)
3.3) proportion of infants confirmed with neurodevelopmental delay after detailed evaluation (using BSID-III or equivalent)
4) Humoral immune response to the investigational RSV vaccine for all vaccinated mothers
5) RSV-specific antibodies for all infants born to vaccinated mothers
6)Occurrence of RSV-associated LRTI, severe LRTI and RTI with parental concern (according to the case definitions) for all infants born to vaccinated women
7)Occurrence of medically attended RSV-associated RTI in mothers |
1)Frecuencia de cualquier AAG para todos los lactantes nacidos de madres vacunadas
2)Cualquier AA del lactante, que en opinión del investigador esté potencialmente relacionado con la vacunación de la madre durante el embarazo
3)Evaluación del desarrollo neuronal
3.1)Porcentaje de lactantes con una puntuación en la zona gris (p.e. zona de monitorización) o negra (p.e. zona de derivación) del cuestionario de edades y estadios 3 (ASQ-3) para cualquier dominio
3.2)Porcentaje de lactantes remitidos para una exploración neurológica formal (mediante la escala de desarrollo del lactante de Bayley, versión III [BSID-III] o equivalente).
3.3)Porcentaje de lactantes con un retraso del desarrollo confirmado tras la evaluación detallada con BSID-III o equivalente.
4)Respuesta inmunitaria humoral a la vacuna experimental frente al VRS para todas las madres vacunadas
5)Anticuerpos anti-VRS específicos para todos los lactantes nacidos de madres vacunadas
6)Frecuencia de las infecciones respiratorias, las infecciones respiratorias graves y las infecciones respiratorias que susciten preocupación parental (según las definiciones de caso), asociadas todas ellas al VRS, para todos los lactantes nacidos de madres vacunadas
7)Frecuencia de infecciones respiratorias asociadas a VRS con atención médica en las madres |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) and 2) From birth and up to study end
3) at Visit 4-NB and Visit 5-NB (age of infants 12 months and 24 months, adjusted for prematurity)
4) at pre-vaccination (Visit 1), 30 days post-vaccination (Visit 3), 60 days post-vaccination (Visit 4) and at Delivery (Visit 5)
5) at birth (Visit 1-NB) (for all infants), at 3 months after birth (for sub-cohort M3), at 6 months after birth (for sub-cohort M6)
6)f rom birth up to 2 years of age (study end)
7) from study start up to 6 months post-delivery |
1) y 2) Desde el nacimiento hasta el final del estudio
3) En Visita 4 del niño y Visita 5 del niño ( edad de los niños de 12 a 24 meses, ajustar edad para prematuros)
4)antes de la vacunación (visita 1), 30 días después de la vacunación (visita 3), 60 días después de la vacunación (visita 4) y en el parto (visita 5)
5)Al nacimiento (visita 1) (para todos los lactantes ) a los tres meses del nacimiento (visita 2-RN) para las subcohortes M3 o a los 6 meses del nacimiento (visita 3-RN) para las subcohortes M6.
6)Desde el nacimiento hasta 2 años (final del estudio)
7)Desde comienzo del estudio hasta 6 meses después del parto. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity |
| Inmunogenicidad |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| First administration to pregnant women |
| Primera admininstración en mujeres embarazadas |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Observador ciego |
| Observer blind |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 16 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 17 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Finland |
| Honduras |
| New Zealand |
| Panama |
| South Africa |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last testing results released for samples collected up to Visit 5-NBNB (i.e. up to the last visit of the last subject -LVLS-), which corresponds to the last testing results released for the assays related to the primary and secondary study endpoints. |
| Las últimas muestras recogidas en visita 5 de los niños (última visita del último sujeto) corresponderá con los últimos resultados de las pruebas realizadas relacionadas con los objetivos primarios y secundarios del estudio |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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