| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Fibrosing interstitial lung disease (ILD) of unknown origin |
| Pneumopatia interstiziale fibrotica di eziologia ignota |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Interstitial lung disease is a group of lung diseases affecting the interstitium (the tissue and space around the air sacs of the lungs). |
| La pneumopatia interstiziale identifica un gruppo di pneumopatologie dell'interstizio (il tessuto e lo spazio intorno agli alveoli polmonari) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10022611 |
| E.1.2 | Term | Interstitial lung disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| - To evaluate the effect of pirfenidone versus (vs.) placebo on lung function parameters |
| - Valutare l'effetto del Pirfenidone rispetto al placebo su parametri di funzionalilt¿ polmonare |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
¿To evaluate the efficacy of pirfenidone vs. placebo from baseline (Day 1) until Week 24 on other functional parameters, outcomes, and patient-reported outcomes
¿To evaluate the safety of pirfenidone vs. placebo
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| - Valutare l'effetto del Pirfenidone rispetto al placebo dal Giorno 1 alla settimana 24 su altri parametri funzionali, risultati e risultati riportati dai pazienti |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Age >= 18-85 years
- Confirmed fibrosing ILD which, following multidisciplinary team review, cannot be classified with either high or moderate confidence as a specific idiopathic interstitial pneumonia or other defined ILD
- Progressive disease as considered by the investigator as patient deterioration within the last 6 months, which is defined as a rate of decline in forced vital capacity (FVC) >5% or a significant symptomatic worsening not due to cardiac, pulmonary vascular or other causes
- Extent of fibrosis >10% on high-resolution computed tomography within the last 12 months
-Forced vital capacity >= 45% of predicted value
-Diffusing capacity of the lung for carbon monoxide (DLco) >= 30% of predicted value
-Forced expiratory volume in 1 second/FVC ratio >= 0.7
-Able to do 6-minute walk distance (6MWD) >= 150 meters
-For women of childbearing potential: agreement to remain abstinent or use a contraceptive method with a failure rate of < 1% per year during the treatment period and for at least 58 days after the last dose of trial treatment
-For men, agreement to remain abstinent or use contraceptive measures, and agreement to refrain from donating sperm
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- Età 18-85 anni
- ILD fibrosante confermata che non possa essere classificata con un grado di sicurezza moderato o elevato, secondo l’analisi del MDT, come una specifica polmonite interstiziale idiopatica o un’altra ILD definita (per es. da ipersensibilità cronica o ILD associata alla malattia del tessuto connettivo (Connective Tissue Disease-ILD [CTD-ILD])
- Malattia in progressione, definita dallo sperimentatore come peggioramento del paziente negli ultimi 6 mesi, definito come Tasso di peggioramento del valore FVC > 5%, o Significativo peggioramento sintomatico non imputabile a causa cardiaca, vascolare polmonare o di altro tipo
- Entità della fibrosi > 10% alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (High-Resolution Computed Tomography, HRCT, punteggio visivo) entro i 12 mesi precedenti lo screening
- Capacità Vitale Forzata = 45% del valore predetto
- Capacità di diffusione polmonare per il monossido di carbonio (Diffusing capacity of the Lung for carbon monoxide, DLco) 30% del teorico
- Rapporto volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1)/FVC 0,7
- Distanza percorsa a piedi in 6 minuti (6-Minute Walk Distance, 6MWD) 150 metri
- Per le donne potenzialmente fertili: consenso a praticare l’astinenza (evitare i rapporti eterosessuali) o a utilizzare un metodo contraccettivo che sia caratterizzato da un tasso di insuccesso < 1% l’anno durante il periodo di trattamento e per almeno 58 giorni dopo l’ultima dose di farmaco in studio
- Per gli uomini: consenso a praticare l’astinenza (evitare i rapporti eterosessuali) o a utilizzare misure contraccettive e consenso ad astenersi dal donare il liquido seminale |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
-Diagnosis with moderate or high confidence of nonspecific interstitial pneumonia and any ILD with an identifiable cause such as connective tissue disease-ILD, chronic hypersensitivity pneumonitis, or others
-Diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis independent of the confidence level
-History of unstable angina or myocardial infarction during the previous 6 months
-Treatment with high dose systemic corticosteroids, or any immunosuppressant other than mycophenolate mofetil/acid (MMF), at any time at least 4 weeks prior to the screening period. Patients being treated with MMF should be on a stable dose that is expected to remain stable throughout the trial and was started at least 3 months prior to screening
-Patients previously treated with pirfenidone or nintedanib
-Patients treated with N-acetyl-cysteine for fibrotic lung disease, at any time within the 4 weeks of the screening period
-Drug treatment for any type of pulmonary hypertension
-Participation in a trial of an investigational medicinal product within the last 4 weeks
-Significant co-existent emphysema (extent greater than extent of fibrosis on high-resolution computed tomography within the last 12 months)
-Significant other organ co-morbidity including hepatic or renal impairment
-Predicted life expectancy < 12 months or on an active transplant waiting list
-Use of any tobacco product in the 12 weeks prior to the start of screening, or any unwillingness to abstain from their use through to the Follow-up Visit
-Illicit drug or alcohol abuse within 12 months prior to screening
-Planned major surgery during the trial
-Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients of pirfenidone
-History of angioedema
-Concomitant use of fluvoxamine
-Clinical evidence of any active infection
-Any history of hepatic impairment, elevation of transaminase enzymes, or liver function test results as: Total bilirubin above the upper limit of normal (ULN), Aspartate aminotransferase or alanine aminotransferase >1.5 × ULN, and Alkaline phosphatase >2.0 × ULN
-Creatinine clearance < 30 millilitre (mL) per minute, calculated using the Cockcroft-Gault formula
-Any serious medical condition, clinically significant abnormality on an Electrocardiogram (ECG) at screening, or laboratory test results
-An ECG with a heart rate corrected QT interval using Fridericia’s formula as >= 500 milliseconds at screening, or a family or personal history of long QT syndrome
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- Diagnosi, con un livello di sicurezza moderato o elevato, di polmonite interstiziale non specifica (NonSpecific Interstitial Pneumonia, NSIP) e di qualsiasi ILD con una causa identificabile, come CTD-ILD, polmonite da ipersensibilità cronica (chronic Hypersensitivity Pneumonitis, cHP) o altro
- Diagnosi di fibrosi polmonare idiopatica (Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF), a prescindere dal livello di sicurezza
- Storia di angina instabile o infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti
- Trattamento con corticosteroidi sistemici ad alte dosi (> 15 mg/die di prednisolone o equivalente) o con immunosoppressori diversi dal MMF, in qualsiasi momento alemno entro le 4 settimane precedenti lo screening. I pazienti trattati con MMF devono essere in terapia a una dose stabile e che verosimilmente rimarrà stabile per l’intera durata dello studio e devono aver iniziato tale terapia almeno 3 mesi prima dello screening
- Pazienti precedentemente trattati con pirfenidone o nintedanib
- Pazienti trattati con N-acetil-cisteina (NAC) per malattia polmonare fibrotica, in qualsiasi momento nelle 4 settimane del periodo di screening
- Trattamento farmacologico per qualsiasi tipo di ipertensione polmonare (per es. sildenafil, antagonista dei recettori dell’endotelina [Endothelin Receptor Antagonist, ERA] ecc.)
- Partecipazione a uno studio su un prodotto sperimentale nelle ultime 4 settimane
- Presenza significativa di enfisema (di estensione superiore a quella della fibrosi) valutata con HRCT entro i 12 mesi precedenti lo screening
- Significativa comorbilità a carico di altri organi, inclusa insufficienza epatica o renale
- Aspettativa di vita prevista < 12 mesi o attualmente in lista d’attesa per trapianto
- Utilizzo di qualsiasi prodotto a base di tabacco nelle 12 settimane precedenti l’inizio dello screening, o riluttanza ad astenersi dal loro uso fino alla visita di follow-up
- Abuso di sostanze illecite o di alcol nei 12 mesi precedenti lo screening, secondo il parare dello sperimentatore
- Chirurgia maggiore programmata durante lo studio
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti del pirfenidone
- Storia di angioedema
- Uso concomitante di fluvoxamina
- Evidenza clinica di infezione attiva che, secondo il parere dello sperimentatore, potrebbe interferire con la conduzione dello studio, la misurazione della funzionalità polmonare o influire sul decorso della ILD
- Qualsiasi storia di insufficienza epatica, aumento degli enzimi transaminasi o conferma di risultati sopra i limiti specificati di uno qualsiasi dei seguenti parametri relativi ai test di funzionalità epatica (Liver Function Test, LFT):
a. Bilirubina totale eccedente il limite superiore della norma (Upper limit of Normal, ULN)
b. Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) > 1,5 x ULN
c. Fosfatasi alcalina > 2,0 x ULN
- Clearance della creatinina < 30 ml/min, calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault
- Qualsiasi grave patologia medica, anomalia clinicamente significativa evidenziata dall’ECG allo screening o dalle analisi di laboratorio
- ECG attestante un valore dell’intervallo QT corretto in base alla frequenza (corretto utilizzando la formula di Fridericia [QTcF]) ¿500 ms allo screening, o storia familiare o personale di sindrome del QT lungo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Rate of decline in FVCmeasured in mL by daily handheld spirometer over the 24-week double-blind treatment period |
| • Tasso di peggioramento della capacità vitale forzata (Forced Vital Capacity, FVC), misurata in ml mediante spirometro portatile nell’arco delle 24 settimane del periodo di trattamento in doppio cieco |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to Week 24 |
| fino alla settimana 24 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| 1.Change in percent predicted FVC and in mL measured by spirometry during clinic visits 2.Categorical change in FVC of > 5% , measured both by daily spirometry as well as by spirometry during clinic visits 3.Categorical change in FVC of > 10%, measured both by daily spirometry as well as by spirometry during clinic visits 4.Change in percent predicted DLco 5.Change in 6MWD in meters 6.Change in University of California, San Diego-Shortness of Breath Questionnaire score 7.Change in score in Leicester Cough Questionnaire 8.Change in cough visual analog scale 9.Change in total and sub-scores of the St. George's Respiratory Questionnaire 10.Number of participants with non-elective hospitalization, both respiratory and all cause 11.Incidence of, and time to first, investigator-reported acute exacerbations 12.Progression-free survival (PFS), defined as the time to the first occurrence of a >10% absolute decline in percent predicted FVC, a >50 m decline of 6MWD, or death 13.PFS, alternatively defined as the time to the first occurrence of a >10% absolute decline in percent predicted FVC, non-elective respiratory hospitalization, or death 14.Time to death from any cause 15.Time to death from respiratory diseases 16.Nature, frequency, severity, and timing of treatment-emergent adverse events 17.Dose reductions and treatment interruptions 18.Abnormalities in clinical laboratory test results 19.Abnormalities in 12-lead ECG 20.Number of participants withdrawn from trial treatment or trial discontinuations |
1. cambiamento nella percentuale predetta di Capacit¿ Vitale Forzata (FVC) misurata in mL mediante spirometro durante le visite cliniche
2. cambiamento categorico della Capacit¿ Vitale Forzata (FVC) > 5%, misurata sia quotidianamente mediante spirometro sia durante le visite cliniche
3. cambiamento categorico della Capacit¿ Vitale Forzata (FVC) > 10%, misurata sia quotidianamente mediante spirometro sia durante le visite cliniche
4. cambiamento in percentuale del DLco predetto
5. cambiamento in metri nella distanza percorsa in 6 minuti (6MWD)
6. cambiamento nel punteggio del questionario San Diego-Shortness of Breath, dell'universit¿ della California
7. cambiamento nel punteggio del questionario Leicester Cough
8. cambiamento nel Cough visual analog scale
9. cambiamento in totale e nei sotto-punteggi del questionario St. George's Respiratory
10. Numero di partecipanti con ospedalizzazione non-elettiva, sia per cause respiratorie che per altre cause
11. incidenza, e tempo del primo caso, delle esacerbazioni acute riportare dallo sperimentatore
12. Progression-free survival (PFS), definita come il tempo del primo episodio di un declino assoluto nella percentuale del predetto FVC > 10%, un declino del 6MWD >50m, o decesso
13. PFS, alternativamente definita come il tempo del primo episodio di un declino assoluto nella percentuale del predetto FVC > 10%, non-elective respiratory ospedalizzazione, o decesso
14. tempo al decesso per ogni causa
15. tempo al decesso per patologie respiratorie
16. natura, frequenza, gravit¿ e tempistiche degli eventi avversi che emergono con il trattamento
17. riduzioni posologiche e interruzioni del trattamento
18. anormalie nei risultati delle analisi cliniche di laboratorio
19. anormalie negli Elettrocardiogrammi (ECG) a 12 derivazioni
20. sospensioni o interruzioni del trattamento in studio
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1-5. Screening (Days -21 to -1) to Week 24 6-9. Week 1 (Day 1) to Week 24 10. Up to Week 91 11-13. Week 1 (Day 1) to Week 24 14-16. Up to Week 91 17. Week 1 to Week 24 18. Screening to Week 24 19. Screening to Week 28 20. Up to Week 91 > |
1-5. Screening (da Giorno -21 a -1) alla settimana24 6-9. dalla settimana 1 (giorno 1) alla settimana 24
10. fino alla settimana 91
11-13.dalla settimana 1 (giorno 1) alla settimana 24
14-16. fino alla settimana 91
17. dalla settimana 1 alla settimana 24
18. Screening alla settimana 24
19. Screening alla settimana 28
20. fino alla settimana 91 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Assessments of the exploratory biomarkers and their relationship with drug responses |
| Valutazioni dei biomarcatori esplorativi e del loro rapporto con le risposte ai farmaci |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Israel |
| Belgium |
| Denmark |
| Germany |
| Ireland |
| Italy |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
| United Kingdom |
| Czechia |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the clinical trial is defined as the date when the last patient, last visit (LPLV) occurs or the date at which the last data point which is required for the statistical analysis is received, whichever is the later date. |
| La conclusione dello studio coincider¿ con la data in cui avr¿ luogo l¿ultima visita dell¿ultimo paziente (Last Patient Last Visit, LPLV) o con la data di ricezione dell¿ultimo set di dati per l¿analisi statistica, delle due ipotesi quella che si verificher¿ pi¿ tardi. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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