| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Locally Advanced/Metastatic Squamous Cell Carcinoma of the Skin |
| Lokal fortgeschrittenes/metastasiertes Plattenepithelkarzinom der Haut |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Locally Advanced/Metastatic Squamous Cell Carcinoma of the Skin |
| Lokal fortgeschrittenes/metastasiertes Plattenepithelkarzinom der Haut |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the Objective Response Rate (ORR) of immunotherapy with Nivolumab (Group 1) and Nivolumab plus Relatlimab (Group 2) in patients with locally advanced/metastativ squamous cell carcinoma of the skin using Response Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1) per site assessment (Time Frame Group 2: From first dose up to 5 years) |
| Ansprechen von Nivolumab (Gruppe 1) und von Nivolumab plus Relatlimab (Gruppe 2) gemessen an der Objektiven Response Rate (ORR) gemäß RECIST 1.1 (Zeitraum Gruppe 2: von der ersten Dosis bis zu 5 Jahre) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Disease Control Rate (DCR) using Response Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST 1.1) per site assessment (Time Frame Group 2: From first dose to date of first documented tumor progression or death, whichever comes first (up to 5 years))
- Duration of Response (DOR) in patients who achieve partial response (PR) or better (Time Frame Group 2: From time of documented PR or better to date of first documented tumor progression or death, whichever comes first (up to 5 years))
- Progression Free Survival (PFS) (Time Frame Group 2: From first dose to date of first documented tumor progression or death, whichever comes first (up to 5 years))
- Overall Survival (OS) (Time Frame: From first dose to the date of death due to any cause (up to 5 years))
- ORR, DCR, DOR, PFS and OS for patients with PD-L1-positive tumor expression (>1% positive tumor cells) and/or positive LAG-3 expression (i.e. >1% positive tumor infiltrating cells)
- Safety and toxicity of Nivolumab plus Relatlimab |
- Disease Control Rate (DCR) gemäß RECIST 1.1 (von der ersten Dosis bis zum Zeitpunkt der ersten dokumentierten Tumorprogression oder Tod, je nachdem welches Ereignis zuerst eintritt (bis zu 5 Jahre))
- Dauer des Ansprechens (DOR) bei Patienten mit partial Response (PR) oder besser (von der ersten dokumentierten PR oder besser, bis zum Datum der Tumor Progression oder Tod, was immer vorher geschieht (bis zu 5 Jahre))
- Progressionsfreies Überleben (PFS) (von der ersten Dosis bbis zum Zeitpunkt der ersten dokumentierten Tumorprogression oder Tod, je nachdem welches Ereignis zuerst eintritt (bis zu 5 Jahre))
- Gesamtüberleben (OS) (von der ersten Dosis bis zum Datum des Todes unabhängig von der Ursache (bis zu 5 Jahre))
- ORR, DCR, DOR, PFS und OS bei Patienten mit PD-L1 positivem Tumor (>1% positive Tumorzellen) und/oder positive LAG-3-Expression (z.B. >1% positive tumorinfiltrierende Zellen)
- Sicherheit und Toxizität von Nivolumab plus Relatlimab |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Men and women, 18 years of age and older on day of signing written informed consent
2. Histologically or cytologically documented locally-advanced and/or metastatic squamous cell carcinoma of the skin (stage III/IV AJCC 2010) that is incurable
3. Archival tumor tissue available for evaluation of PD-L1 and LAG-3 expression
4. Measurable disease based on Response Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1)
5. Life expectancy of at least 12 weeks
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance status of 0-2
7. Screening laboratory values must meet the following criteria and should be obtained within 14 days prior to registration:
o WBC ≥ 2000/μl
o Neutrophils ≥ 1500/μL
o Platelets ≥ 100 x103/μL
o Hemoglobin > 9.0 g/dL
o Serum creatinine ≤ 1.5 x ULN or creatinine clearance (CrCl) ≥ 40 mL/min (if using the Cockcroft-Gault formula below):
Female CrCl =
(140 - age in years) x weight in kg x 0.85
72 x serum creatinine in mg/dL
Male CrCl =
(140- age in years) x weight in kg x 1.00
72 x serum creatinine in mg/dL
o AST/ALT ≤ 3 x ULN
o Total Bilirubin ≤ 1.5 x ULN (except subjects with Gilbert Syndrome, who can have total bilirubin < 3.0 mg/dL)
o Negative pregnancy test and effective contraception (Pearl-Index <1) for women of childbearing potential (WOCBP) if the risk of conception exists
8. Prior radiotherapy must have been completed at least 2 weeks prior to study drug administration
9. Prior systemic antibiotic treatment must have been completed at least 30 days prior to stool sample collection
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1. Männer und Frauen, 18 Jahre und älter (am Tag der Unterschrift der Einwilligungserklärung)
2. Histologisch oder cytologisch dokumentiertes, lokal fortgeschrittenes und/oder metastasierendes Plattenepithelkarzinom der Haut (Stage III/IV AJCC 2010), das unheilbar ist
3. archiviertes Tumorgewebe zur Untersuchung der PD-L1 und LAG-3 Expression vorhanden
4. Erkrankung messbar basierend auf den RECIST Kriterien Version 1.1
5. Lebenserwartung mindestens 12 Wochen
6. ECOG Performance Status von 0-2
7. Laborwerte beim Screening der Patienten müssen die folgenden Kriterien erfüllen und innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung erhoben werden:
o WBC ≥ 2000/μl
o Neutrophile ≥ 1500/μl
o Plättchen ≥ 100 x10 E03/μL
o Hämoglobin > 9.0 g/dL
o Serum Kreatinin ≤ 1.5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 mL/min (wenn die Cockcroft-Gault Formel verwendet wird):
Frauen CrCl = [(140 - Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 0.85] / 72 x Serum Kreatinin in mg/dL
Männer CrCl = [(140 - Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 1.00] / 72 x Serum Kreatinin in mg/dL
o AST/ ALT ≤ 3 x ULN
o Gesamt-Bilirubin ≤ 1.5 x ULN (Ausnahme: Patienten mit Gilbert Syndrome, können Gesamt- Bilirubin < 3.0 mg/dL haben)
o Negativer Schwangerschaftstest und effektive Verhütungsmethode (Pearl-Index < 1) für weibliche, gebährfähige TeilnehmerInnen, wenn die Möglichkeit einer Empfängnis besteht
8. Vorhergehende Strahlentherapie muss mindestens 2 Wochen vor Beginn der Behandlung mit der Studienmedikation abgeschlossen sein.
9. Vorhergehende systemische Antibiotische Behandlung muss mindestens 30 Tage vor Abnahme der Stuhlprobe beendet sein
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patient is currently participating and receiving study therapy or has participated in a study of an investigational agent and received study therapy or used an investigational device within 4 weeks of the first dose of treatment
2. Prior therapy with CTLA-4, PD-1 or LAG-3 antibodies
3. History of myocarditis, regardless of etiology
4. Troponin T (TnT) or I (TnI) >2x institutional upper limit of normal (ULN). Participants with TnT or TnI levels between >1x to 2x ULN will be permitted if repeat levels within 24 hours are <= 1x ULN. If TnT or TnI levels are between >1x to 2x ULN within 24 hous, the participant may undergo a cardiac evaluation and be considered for treatment, based on a favorable benefit/risk assessment by the Investigator. When repeat levels within 24 hours are not available, a repeat test should be conducted as soon as possible. If TnT or TnI repeat levels beyond 24 hours are <2x ULN, the participant may undergo a cardiac evaluation and be considered for treatment, based on a favorable benefit/risk assessment by the Investigator
5. A condition requiring systemic treatment with either corticosteroids (> 10 mg daily prednisone equivalents) or other immunosuppressive medications within 14 days of study drug administration. Inhaled or topical steroids and adrenal replacement doses > 10 mg daily prednisone equivalents are permitted in the absence of active autoimmune disease
6. Known active central nervous system (CNS) metastases and/or carcinomatous meningitis
7. Known additional malignancy that is progressing or requires active treatment. Patients with chronic lymphocytic leukemia that is stable under active therapy are eligible for inclusion.
8. An active, known or suspected autoimmune disease. Subjects are permitted to enroll if they have vitiligo, type I diabetes mellitus, residual hypothyroidism due to autoimmune condition only requiring hormone replacement, psoriasis not requiring systemic treatment, or conditions not expected to recur in the absence of an external trigger
9. Patients with serious intercurrent illness, requiring hospitalization
10. Other serious illnesses, e.g. serious infections requiring antibiotics or hospitalization
11. Known psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with cooperation with the requirements of the trial
12. Pregnancy (absence to be confirmed by ß-HCG urinary test, minimum sensitivity 25 IU/L or equivalent units of HCG)) or lactation period
13. Women of childbearing potential (WOCBP): Refusal or inability to use effective means of contraception (Pearl-Index <1)
14. History of testing positive for human immunodeficiency virus (HIV) or known acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)
15. Positive test for hepatitis B virus surface antigen (HBV sAg) or hepatitis C virus ribonucleic acid (HCV antibody) indicating acute or chronic infection
16. History or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the study, interfere with the patient’s participation for the full duration of the study, or is not in the best interest of the patient to participate, in the opinion of the treating Investigator
17. Known hypersensitivity reaction to any of the components of study treatment |
1. Patienten die derzeitig an einer Studie teilnehmen/ teilgenommen haben und im Rahmen einer Studie eine Therapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung der Studienmedikation erhalten/ erhalten haben.
2. Vorhergehende Therapie mit CTLA-4, PD-1 oder LAG-3 Antikörpern
3. Vorgeschichte einer Herzmuskelentzündung, unabhängig von der Ursache
4. Troponin T (TnT) oder I (TnI) >2x ULN. Teilnehmer mit TnT oder TnI Werten >1x bis 2x ULN dürfen teilnehmen, wenn wiederholte Werte innerhalb von 24 Stunden <=1x ULN liegen. Wenn TnT oder TnI Werte innerhalb von 24 Stunden zwischen >1x bis 2x ULN liegen, kann sich der Teilnehmer einer kardialen Beurteilung unterziehen und darf nach einer positiven Kosten-Nutzen Abwägung des Prüfarztes teilnehmen. Wenn innerhalb von 24 Stunden keine Wiederholungswerte vorhanden sind, sollte ein Wiederholungstest so bald wie möglich durchgeführt werden. Wenn die TnT oder TnI Werte nach über 24 Stunden <2x ULN liegen, kann sich der Teilnehmer einer kardialen Beurteilung unterziehen und darf nach einer positiven Kosten-Nutzen Abwägung des Prüfarztes teilnehmen.
5. Ein Gesundheitszustand, der eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich eines Prednisone Äquvivalentes) oder andere immun-suppressive Medikamente innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung der Studienmedikation. Inhalative oder topische Steroide und Nebennieren-Ersatzdosen von > 10 mg Prednisolon Äquvivalent in Abwesenheit einer aktiven Immunerkrankung sind erlaubt.
6. Bekannte aktive Metastasen des zentralen Nervensystems und/oder karzinomatöse Meningitis.
7. Zusätzlich bekannte, maligne Erkrankungen die fortschreiten oder einer aktiven Behandlung bedürfen. Patienten mit chronisch lymphatischer Leukämie, die unter aktiver Therapie stabil ist, sind geeignet für den Einschluss.
8. Eine aktive, bekannte oder vermutete Autoimmun-Erkrankung.
Patienten, die an den folgenden Erkrankungen leiden, können eingeschlossen werden: Vitiligo (Weißflecken-Krankheit), Diabetes mellitus Typ I, substituierter Hypothyreose auf Grund einer Autoimmunerkrankung, die nur eines Hormonersatzes bedarf, Psoriasis, sofern sie keiner systemischen Behandlung bedarf, oder ein Gesundheitszustand, der erwartungsgemäß in Abwesenheit eines externen Auslösers nicht auftritt
9. Patienten mit einer schwerwiegenden, interkurrenten Erkrankung, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert.
10. Andere schwerwiegende Erkrankungen, wie z. B. schwerwiegende Infektionen, die eine Behandlung mit Antibiotika oder einen Krankenhausaufenthalt erfordern
11. Bekannte psyschiatrische oder Drogen- / Medikamentenmissbrauchs-Störungen, die mit den Anforderungen der Studie interferieren würden.
12. Schwangerschaft (Nichtvorhandensein einer Schwangerschaft festgestellt durch ß-HCG Urintest, Minimum-Sensitivität 25 IU/L oder äquivalente Einheiten von HCG) oder Stillperiode
13. Gebärfähige Frauen, die es ablehnen oder nicht geeignet sind, effektive Methoden zur Schwangerschaftsverhütung (Pearl-Index <1) zu benutzen.
14. Vorgeschichte eines positiven HIV-Tests oder bekannte Erkrankung an AIDS
15. Positiver Test auf Hepatitis B Virus Oberflächen-Antigen oder Hepatitis C Virus RNA, die eine akute oder chronische Infektion anzeigen.
16. Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf jegliche Gesundheitszustände, Therapien, oder Laborwert-Abnormitäten, die die Resultate der Studie verzerren würden, mit der Teilnahme des Patienten über die gesamte Studiendauer interferieren würden, oder dadurch die Teilnahme, nach Meinung des behandelnden Arztes, nicht im besten Interesse des Patienten wäre
17. Bekannte Allergien/ Unverträglichkeiten gegen eine der Komponenten der Studienmedikation |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| To determine the Objective Response Rate (ORR) of immunotherapy with Nivolumab (Group 1) and Nivolumab plus Relatlimab (Group 2) in patients with locally advanced/metastativ squamous cell carcinoma of the skin using Response Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1) per site assessment (Time Frame Group 2: From first dose up to 5 years) |
| Ansprechen von Nivolumab (Gruppe 1) und Nivolumab plus Relatlimab (Gruppe 2) gemessen an der Objektiven Response Rate (ORR) gemäß RECIST 1.1 (Zeitraum Gruppe 2: von der ersten Dosis bis zu 5 Jahren) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Disease Control Rate (DCR) using Response Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST 1.1) per site assessment (Time Frame (Group 2): from first dose to date of first documented tumor progression or death, whichever comes first (up to 5 years))
- Duration of Response (DOR) in patients who achieve partial response (PR) or better (Time Frame (Group 2): from date of documented PR or better to date of first documented tumor progression or death, whichever comes first (up to 5 years))
- Progression Free Survival (PFS) (Time Frame (Group 2): From first dose to date of first documented tumor progression or death, whichever comes first (up to 5 years))
- Overall Survival (OS) (Time Frame: From first dose to the date of death due to any cause (up to 5 years))
- ORR, DCR, DOR, PFS and OS for patients with PD-L1-positive tumor expression (>1% positive tumor cells) and/or positive LAG-3 expression (i.e. >1% positive tumor-infiltrationg cells)
- Safety and toxicity of Nivolumab plus Relatlimab (Group 2) |
- Disease Control Rate (DCR) gemäß RECIST 1.1 (Zeitraum Gruppe 2: von der ersten Dosis bis zum Zeitpunkt der ersten dokumentierten Tumorprogression oder Tod, je nachdem welches Ereignis zuerst eintritt (bis zu 5 Jahre))
- Dauer des Ansprechens (DOR) bei Patienten mit partial Response (PR) oder besser (Zeitraum Gruppe 2: vom Datum der ersten dokumentierten PR oder besser bis zum Datum der ersten dokumentierten Tumor Progression oder Tod, was immer zuerst geschieht (bis zu 5 Jahre))
- Progressionsfreies Überleben (PFS) (Zeitraum Gruppe 2: von der ersten Dosis bis zum Zeitpunkt der ersten dokumentierten Tumorprogression oder Tod, je nachdem welches Ereignis zuerst eintritt (bis zu 5 Jahre))
- Gesamtüberleben (OS) (Zeitraum: von der ersten Dosis bis zum Datum des Todes, unabhängig von der Ursache (bis zu 5 Jahre))
- ORR, DCR, DOR, PFS und OS bei Patienten mit PD-L1 positivem Tumor (>1% positive Tumorzellen) und/oder positive LAG-3 Expression (z.B. >1% positive tumor-infiltrierende Zellen)
- Sicherheit und Toxizität von Nivolumab plus Relatlimab (Gruppe 2) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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