| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| First-line severe aplastic anaemia |
| Terapia di prima linea, nei pazienti con anemia aplastica acquisita grave |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| First-line severe aplastic anaemia |
| Terapia di prima linea, nei pazienti con anemia aplastica acquisita grave |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10002967 |
| E.1.2 | Term | Aplastic anaemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10005329 - Blood and lymphatic system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Evaluate the effectiveness of eltrombopag + ciclosporin as first-line therapy on the overall hematologic response (partial response and complete response) within 6 months. |
| Valutare l’efficacia di eltrombopag + ciclosporina come terapia di prima linea sulla risposta ematologica complessiva (risposta parziale e risposta completa) entro 6 mesi. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The following secondary objectives will be evaluated at 6 months (all patients), and 24 months (responder only), as appropriate, and will be reported on a cumulative basis.
Necessary to evaluate:
- effect of eltrombopag + cyclosporine on the overall hematologic response (partial response and complete response) at 3 months and 12 months;
- duration of hematologic response;
- percentage of patients showing recurrence;
- clonal evolution to myelodysplasia, paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) and leukemia;
- Red blood cell transfusion (RBC) addiction;
- need for platelet transfusions;
-longer time interval without blood and platelet transfusions;
-effect of Eltrombopag and cyclosporine on symptoms and quality of life related to the patient's health;
- safety of use and tolerability of eltrombopag + ciclosporin;
-Characterize the pharmacokinetics of eltrombopag when associated with cyclosporine; |
I seguenti obiettivi secondari saranno valutati a 6 mesi (tutti i pazienti), e 24 mesi (solo responder), come appropriato, e saranno riportati su base cumulativa.
Necessari per valutare:
- effetto di eltrombopag + ciclosporina sulla risposta ematologica complessiva (risposta parziale e risposta completa) a 3 mesi e a 12 mesi;
- durata della risposta ematologica;
- percentuale di pazienti che manifesta recidiva
- evoluzione clonale a mielodisplasia, emoglobinuria parossistica notturna (PNH) e leucemia;
- dipendenza dalle trasfusioni di sangue globuli rossi (RBC);
- necessità di trasfusioni di piastrine;
- intervallo di tempo più lungo senza trasfusioni di sangue e di piastrine;
- effetto di Eltrombopag e ciclosporina sui sintomi e sulla qualità della vita correlata alla salute del paziente;
- sicurezza d’impiego e la tollerabilità di eltrombopag + ciclosporina;
-Caratterizzare la farmacocinetica di eltrombopag quando associato a ciclosporina; |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Patient has signed the Informed Consent (ICF) prior to any screening procedures being performed.
2.Patient is male/female > 18 years old at the time of informed consent and able to swallow a tablet.
3.Patient has SAA characterized by:
a.Bone marrow cellularity <30% (excluding lymphocytes) and
b.At least two of the following (peripheral blood):
•Absolute neutrophil count <500/ µL
•Platelet count <20,000/ µL
•Absolute reticulocyte count <60,000/ µL
4.Normal ECG defined as the following as determined via the mean of a triplicate ECG
• Resting heart rate
•QTcF at screening <450 msec (male patients), 460 msec (female patients) |
1. Pazienti che hanno firmato il consenso informato (ICF) scritto prima di qualsiasi procedura di screening;
2. Pazienti di entrambi i generi, di età > 18 anni al momento del consenso informato e che riescono a deglutire una compressa.
3. I pazienti sono affetti da anemia aplastica grave caratterizzata da:
Cellularità del midollo osseo < 30% (esclusi linfociti) e
- Almeno due dei seguenti (sangue periferico):
- Conta neutrofilica assoluta < 500/µL
- Conta piastrinica < 20.000/µL
- Conta reticolocitaria assoluta < 60.000/µL
4. ECG normale definito da quanto segue, determinato da una media di una triplice registrazione ECG
- Frequenza cardiaca a riposo
- QTcF allo screening < 450 msec (pazienti maschi), 460 msec (pazienti femmine). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Diagnosis of Fanconi anemia.
2. Evidence of clonal bone marrow hematologic disorder on cytogenetics by centralized revision
3. Previous immunosuppressive therapy with cyclosporine, alemtuzumab, rabbit or horse ATG and thrombopoietin receptor agonists (TPO-R).
4. Hypersensitivity to eltrombopag or ciclosporin or their components and contraindications to ciclosporin.
5. AST or ALT > 3 x ULN.
6. Creatinine, total bilirubin and alkaline phosphatase > 3 x ULN.
7. Patients with cirrhosis of the liver.
8. Infection not adequately controlled with appropriate therapy; Patients who are infected with acquired immunodeficiency virus (HIV), hepatitis C virus or are positive for hepatitis B surface antigen (HbsAg). Enlistment is allowed in HCV-RNA negative patients.
9. Agonic state or concomitance of liver, kidney, cardiac, neurological, pulmonary, infectious or metabolic pathology of such severity as to preclude the patient's ability to give consent, adhere to study procedures, tolerate protocol therapy, or patients with a life expectancy of less than 3 months.
10. Patients with cancer who are not considered to be cured, are undergoing active chemotherapy or taking drugs with hematologic effects.
11. Administration of an experimental drug within 30 days or 5 half-lives, whichever is longer, before administration of the first dose of the investigational treatment.
12. Definition of pregnancy and contraceptive requirements: Pregnant or lactating women. Potentially fertile women or female partners of male patients, unless they use a highly effective method of contraception during the administration of treatment and for 3 months after discontinuation of the study treatment.
13. Patients who do not understand the experimental nature of the study or who are unable to provide informed consent.
14. Clinically relevant ECG changes that include cardiac arrhythmias (e.g., ventricular tachycardia), complete left branch block, high grade atrioventricular block, or inability to determine the QTcF interval at the ECG.
15. Presence of heart disease or family history of sudden idiopathic death or congenital long QT syndrome.
16. Risk factors for peak torsion including incorrect hypokalemia or hypomagnesemia, or use of concomitant drug(s) with a known risk of inducing prolonged QT interval that cannot be discontinued.
17. ECOG performance status = 2.
18. Patients under 40 years of age should be considered for bone marrow transplantation (HSCT) if HLA (human leukocyte antigen) comparison has been performed and a suitable compatible sibling donor is available and the patient is willing to undergo the transplant. |
1. Diagnosi di anemia di Fanconi.
2. Evidenza di disturbo ematologico clonale del midollo osseo sulla citogenetica mediante revisione centralizzata
3. Terapia immunosoppressiva precedente con ciclosporina, alemtuzumab, ATG di coniglio o di cavallo e agonisti del recettore della trombopoietina (TPO-R).
4. Ipersensibilità a eltrombopag o ciclosporina o ai loro componenti e controindicazioni alla ciclosporina..
5. AST o ALT > 3 x ULN.
6. Creatinina, bilirubina totale e fosfatasi alcalina > 3 x ULN.
7. Pazienti con cirrosi epatica.
8. Infezione non adeguatamente controllata con terapia appropriata; Pazienti che sono affetti da infezione del virus dell’immunodeficienza acquisita (HIV), virus dell’epatite C o sono positivi all’antigene di superficie dell’epatite B (HbsAg). L’arruolamento è consentito nei pazienti HCV-RNA negativi.
9. Stato agonico o concomitanza di patologia epatica, renale, cardiaca, neurologica, polmonare, infettiva o metabolica di tale gravità da precludere la capacità del paziente di fornire il proprio consenso, aderire alle procedure dello studio, tollerare la terapia del protocollo o pazienti con aspettativa di vita inferiore a 3 mesi.
10. Pazienti con tumore che non sono considerati curati, sono in trattamento chemioterapico attivo o che assumono farmaci con effetti ematologici.
11. Somministrazione di un farmaco sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite, qualunque sia più lungo, prima della somministrazione della prima dose del trattamento in studio.
12. Definizione di gravidanza e requisiti contraccettivi: Donne in gravidanza o allattamento. Le donne potenzialmente fertili o partner femminili dei pazienti maschi, a meno che non utilizzino un metodo contraccettivo di efficacia elevata durante la somministrazione del trattamento e per 3 mesi dopo la sospensione del trattamento in studio.
13. Pazienti che non comprendono la natura sperimentale dello studio o non in grado di fornire il consenso informato.
14. Alterazioni ECG clinicamente rilevanti che comprendono aritmie cardiache (per esempio, tachicardia ventricolare), blocco di branca sinistra completo, blocco atrioventricolare di grado elevato o impossibilità di determinare l’intervallo QTcF all’ECG.
15. Presenza di cardiopatia o storia famigliare di morte improvvisa idiopatica o sindrome del QT lungo congenita.
16. Fattori di rischio per torsione di punta comprese ipokaliemia o ipomagnesiemia non corrette, o impiego di farmaco/i concomitante/i con un rischio noto per indurre prolungamento dell’intervallo QT che non possono essere sospesi.
17. ECOG performance status = 2.
18. I pazienti di età inferiore a 40 anni devono essere considerati per il trapianto di midollo osseo (HSCT) se è stato eseguito il confronto HLA (antigene leucocitario umano) ed è disponibile un donatore fratello adatto compatibile e il paziente è disposto a sottoporsi al trapianto. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary analysis will be based on the calculation of the overall hematologic response rate observed within month 6 and its distribution a posteriori, using a beta-binomial model. The therapy with the association of eltrombopag + cyclosporine will be declared effective if the following criteria are met:
a. Observed overall hematologic response rate ORR ="clinically significant" threshold (30%)
b. The probability that the real ORR "is not clinically significant" (response =20% is less than 10%). |
L’analisi primaria sarà basata sul calcolo del tasso di risposta ematologica complessiva osservato entro il mese 6 e la sua distribuzione a posteriori, utilizzando un modello beta-binomiale. La terapia con l’associazione di eltrombopag + ciclosporina sarà dichiarata efficace se saranno soddisfatti i seguenti criteri:
a. Tasso di risposta ematologica complessiva osservata ORR = soglia “clinicamente significativa” (30%)
b. La probabilità che la ORR reale “non sia clinicamente significativa” (risposta =20% è inferiore al 10% |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Overall hematologic response rate by 6 months |
| Tasso di risposta ematologico globale di 6 mesi |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| The final analysis will be performed after all patients have completed 24 months of ciclosporin treatment or have discontinued ciclosporin treatment before 24 months. |
| L'analisi finale sarà effettuata dopo che tutti i pazienti avranno completato i 24 mesi di trattamento con ciclosporina o avranno sospeso il trattamento con ciclosporina prima di 24 mesi. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Hematological response rate of 3 months, at 12 months and at 24 months |
| Tasso di risposta ematologico di 3 mesi, a 12 mesi ed a 24 mesi |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Brazil |
| Hong Kong |
| India |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Mexico |
| Thailand |
| Turkey |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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