| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Hepatoblastoma and Hepatocellular Carcinoma. |
| Hepatoblastoma y carcinoma hepatocelular. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Hepatoblastoma and Hepatocellular Carcinoma are types of liver cancer. |
| El hepatoblastoma y el carcinoma hepatocelular son tipos de cáncer de hígado. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10019828 |
| E.1.2 | Term | Hepatocellular carcinoma non-resectable |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000143675 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10062001 |
| E.1.2 | Term | Hepatoblastoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10019830 |
| E.1.2 | Term | Hepatocellular carcinoma resectable |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000143675 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
- To evaluate if the outcome with 4 cycles of treatment is not inferior to the outcome with 6 cycles of treatment, for patients with Low Risk HB, resectable tumours.
- To compare outcome and toxicity in patients with Intermediate Risk HB, treated with one of three treatment regimens: C5VD (cisplatin/5-fluorouracil/vincristine/doxorubicin), SIOPEL-3 high risk (cisplatin, carboplatin and doxorubicin) and cisplatin monotherapy.
- To compare the outcomes in patients with High Risk HB with metastatic disease, treated with one of two post induction treatments (carboplatin and doxorubicin alternating with carboplatin and etoposide, carboplatin and doxorubicin alternating with vincristine and irinotecan)
- to determine whether the addition of gemcitabine and oxaliplatin (GEMOX) to cisplatin, doxorubicin and sorafenib improves outcome in unresectable HCC patients
- to collect biology in all HB and HCC patients |
-Evaluar si la supervivencia con 4 ciclos de tratamiento no es inferior a la supervivencia con 6 ciclos de tratamiento en pacientes con Hepatoblastoma (HB) de bajo riesgo, tumores resecables
-Comparar la supervivencia y la toxicidad en pacientes con HB de riesgo intermedio, tratados con 1 de los 3 regímenes: C5VD (cisplatino/5-fluorouracilo/vincristina/doxorrubicina), SIOPEL-3 de alto riesgo (cisplatino, carboplatino y doxorrubicina) y monoterapia con cisplatino
-Comparar supervivencia en pacientes con HB de Alto Riesgo con enfermedad metastásica, tratados con 1 de los 2 tratamientos post inducción (carboplatino y doxorrubicina alternados con carboplatino y etopósido, carboplatino y doxorrubicina alternando con vincristina e irinotecán)
-Determinar si adición de gemcitabina y oxaliplatino a cisplatino, doxorrubicina y sorafenib mejora la supervivencia en pacientes con Carcinoma Hepatocelular no resecable
-Recopilar la biología de todos los pacientes con HB y Carcinoma Hepatocelular |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- to report event free survival in all patient groups
- to evaluate prognostic factors, including the following:
> to provide a comprehensive and highly validated panel of diagnostic and prognostic biomarkers
> to determine if paediatric HCC is a biologically different entity to adult HCC
> to validate prospectively a clinical risk stratification
> to develop genomic and/or biomarker analysis to predict children who may have an increased risk of developing toxicity with chemotherapy |
- Determinar la supervivencia libre de eventos en todos los grupos de pacientes
- Evaluar los factores pronósticos, incluyendo los siguientes:
> Proporcionar un panel completo y altamente validado de biomarcadores diagnósticos y pronósticos
> Determinar si el Carcinoma Hepatocelular pediátrico es una entidad biológicamente distinta del Carcinoma Hepatocelular adulto
> Validar prospectivamente una estratificación de riesgo clínico
> Desarrollar análisis genómicos y / o de biomarcadores para predecir los niños que pueden tener un mayor riesgo de desarrollar toxicidad con la quimioterapia |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
For Trial Entry:
• Clinical diagnosis of HB or histologically defined diagnosis of HB or HCC.
• Age ≤30 years
• Written informed consent for trial entry
For Allocation/Randomisation to Treatment Group:
All Groups
• Written Informed Consent for trial treatment participation
• Patient assessed as fit to receive group specific treatment
• For females of child-bearing potential, a negative pregnancy test prior to trial entry is required. Any patient who is of reproductive age must agree to use adequate contraception for the duration of the trial.
Group A (no treatment arm)
At diagnosis:
• Resected Tumour.
• Patient meets Very Low Risk definition according to CHIC guidelines.
Group A1 – No treatment arm
• Central pathology review confirming WDF histology.
Group A2 - Treatment arm
• Central pathology review confirming non-WDF histology.
• Adequate renal function determined by:
o Serum creatinine in the normal range based on age appropriate local reference values or glomerular filtration rate (GFR) ≥60mL/min/1.73m2
• Adequate haematology:
o Absolute neutrophil count (ANC) >0.75 x 109/L
o Platelet count >75 x 109/L
o Prothrombin time (PT) <1.2x ULN for age-based local reference values
Group B
• Patient meets Low Risk definition according to CHIC Guidelines
• Adequate renal function determined by:
o Serum creatinine in the normal range based on age appropriate local reference values or glomerular filtration rate (GFR) ≥60mL/min/1.73m2
• Adequate haematology:
o Absolute neutrophil count (ANC) >0.75 x 109/L
o Platelet count >75 x 109/L
o Prothrombin time (PT) <1.2x ULN for age-based local reference values
Group C
• Patient meets Intermediate Risk definition according to CHIC Guidelines
• Adequate renal function determined by:
o Serum creatinine in the normal range based on age appropriate local reference values or glomerular filtration rate (GFR) ≥60mL/min/1.73m2
• Adequate cardiac function determined by:
o Shortening fraction ≥28% by local assessment method
o OR Ejection fraction ≥47% by local assessment method
• Adequate haematology:
o Absolute neutrophil count (ANC) >0.75 x 109/L
o Platelet count >75 x 109/L
o Prothrombin time (PT) <1.2x ULN for age-based local reference values
Group D
• Patient meets High Risk definition according to CHIC Guidelines
• Adequate renal function determined by:
o Serum creatinine in the normal range based on age appropriate local reference values or glomerular filtration rate (GFR) ≥60mL/min/1.73m2
• Adequate cardiac function determined by:
o Shortening fraction ≥28% by local assessment method
o OR Ejection fraction ≥47% by local assessment method
• Adequate haematology:
o Absolute neutrophil count (ANC) >0.75 x 109/L
o Platelet count >75 x 109/L
o Prothrombin time (PT) <1.2x ULN for age-based local reference values
Group E
• Patient has been diagnosed with HCC
• Tumour has been locally assessed as resectable
• Adequate renal function determined by:
o Serum creatinine in the normal range based on age appropriate local reference values or glomerular filtration rate (GFR) ≥60mL/min/1.73m2
• Adequate cardiac function determined by:
o Shortening fraction ≥28% by local assessment method
o OR Ejection fraction ≥47% by local assessment method
• Adequate haematology:
o Absolute neutrophil count (ANC) >0.75 x 109/L
o Platelet count >75 x 109/L
o Prothrombin time (PT) <1.2x ULN for age-based local reference values
Group F
• Patient diagnosed with HCC
• Tumour locally assessed as un-resectable, or metastatic HCC disease
• Adequate renal function determined by:
o Serum creatinine in the normal range based on age appropriate local reference values or glomerular filtration rate (GFR) ≥60mL/min/1.73m2
• Adequate cardiac function determined by:
o Shortening fraction ≥28% by local assessment method
o OR Ejection fraction ≥47% by local assessment method
• Adequate haematology:
o Absolute neutrophil count (ANC) >0.75 x 109/L
o Platelet count >75 x 109/L
o Prothrombin time (PT) <1.2x ULN for age-based local reference values |
Para la entrada en el ensayo:
• Diagnóstico clínico de Hepatoblastoma (HB) o diagnóstico histológico de Hepatoblastoma o Carcinoma Hepatocelular (CHC).
• Edad ≤ 30 años
• Consentimiento informado por escrito para la entrada en el ensayo
Para asignación / aleatorización al grupo de tratamiento:
Todos los Grupos
• Consentimiento informado por escrito para la participación en el tratamiento en estudio
• Paciente evaluado como adecuado para recibir tratamiento específico del grupo
• Para mujeres potencialmente fértiles, se requiere una prueba de embarazo negativa antes de entrar en el estudio. Cualquier paciente que esté en edad reproductiva debe acordar el uso de anticoncepción adecuada durante la duración del ensayo.
Grupo A (sin brazo de tratamiento)
Al momento del diagnóstico:
• Tumor Resecado.
• El paciente cumple la definición de HB de riesgo muy bajo según las pautas de CHIC.
Grupo A1 - Sin brazo de tratamiento
• Revisión de patología central confirmando la histología de WDF.
Grupo A2 - Brazo de tratamiento
• Revisión de la patología central confirmando la histología no-WDF.
• Función renal adecuada determinada por:
- Creatinina sérica en el rango normal basado en valores de referencia locales apropiados para la edad o tasa de filtración glomerular (TFG) ≥60mL / min / 1.73m2
• Hematología adecuada:
- Número absoluto de neutrófilos (ANC)> 0,75 x 109 / L
- Recuento de plaquetas> 75 x 109 / L
- Tiempo de protrombina (PT) <1,2x LSN para valores de referencia locales basados en la edad
Grupo B
• El paciente cumple la definición de HB de bajo riesgo según las directrices de CHIC
• Función renal adecuada determinada por:
- Creatinina sérica en el rango normal basado en valores de referencia locales apropiados para la edad o tasa de filtración glomerular (TFG) ≥60mL / min / 1.73m2
• Hematología adecuada:
- Número absoluto de neutrófilos (ANC)> 0,75 x 109 / L
- Recuento de plaquetas> 75 x 109 / L
- Tiempo de protrombina (PT) <1,2x LSN para valores de referencia locales basados en la edad
Grupo C
• El paciente cumple la definición de HB de riesgo intermedio de acuerdo con las directrices de CHIC
• Función renal adecuada determinada por:
- Creatinina sérica en el rango normal basado en valores de referencia locales apropiados para la edad o tasa de filtración glomerular (TFG) ≥60mL / min / 1.73m2
• Función cardíaca adecuada determinada por:
- Fracción de acortamiento ≥28% según el método de evaluación local
- O Fracción de eyección ≥47% según el método de evaluación local
• Hematología adecuada:
- Número absoluto de neutrófilos (ANC)> 0,75 x 109 / L
- Recuento de plaquetas> 75 x 109 / L
- Tiempo de protrombina (PT) <1,2x LSN para valores de referencia locales basados en la edad
Grupo D
• El paciente cumple la definición de HB de Alto Riesgo según las directrices de CHIC
• Función renal adecuada determinada por:
- Creatinina sérica en el rango normal basado en valores de referencia locales apropiados para la edad o tasa de filtración glomerular (TFG) ≥60mL / min / 1.73m2
• Función cardíaca adecuada determinada por:
- Fracción de acortamiento ≥28% según el método de evaluación local
- O Fracción de eyección ≥47% según el método de evaluación local
• Hematología adecuada:
- Número absoluto de neutrófilos (ANC)> 0,75 x 109 / L
- Recuento de plaquetas> 75 x 109 / L
- Tiempo de protrombina (PT) <1,2x LSN para valores de referencia locales basados en la edad
Grupo E
• El paciente ha sido diagnosticado con CHC
• El tumor se ha evaluado localmente como resecable
• Función renal adecuada determinada por:
- Creatinina sérica en el rango normal basado en valores de referencia locales apropiados para la edad o tasa de filtración glomerular (TFG) ≥60mL / min / 1.73m2
• Función cardíaca adecuada determinada por:
- Fracción de acortamiento ≥28% según el método de evaluación local
- O Fracción de eyección ≥47% según el método de evaluación local
• Hematología adecuada:
- Número absoluto de neutrófilos (ANC)> 0,75 x 109 / L
- Recuento de plaquetas> 75 x 109 / L
- Tiempo de protrombina (PT) <1,2x LSN para valores de referencia locales basados en la edad
Grupo F
• Paciente diagnosticado con CHC
• Tumor evaluado localmente como enfermedad de CHC no resecable o metastásica
• Función renal adecuada determinada por:
- Creatinina sérica en el rango normal basado en valores de referencia locales apropiados para la edad o tasa de filtración glomerular (TFG) ≥60mL / min / 1.73m2
• Función cardíaca adecuada determinada por:
- Fracción de acortamiento ≥28% según el método de evaluación local
- O Fracción de eyección ≥47% según el método de evaluación local
• Hematología adecuada:
- Número absoluto de neutrófilos (ANC)> 0,75 x 109 / L
- Recuento de plaquetas> 75 x 109 / L
- Tiempo de protrombina (PT) <1,2x LSN para valores de referencia locales basados en la edad |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Any previous chemotherapy or currently receiving anti-cancer agents
• Recurrent disease
• Previously received a solid organ transplant
• Uncontrolled infection
• Unable to follow the protocol for any reason
• Second malignancy
• Pregnant or breastfeeding women |
• Cualquier quimioterapia previa o que reciba actualmente agentes anticancerígenos
• Enfermedad recurrente
• Recibió previamente un trasplante de órgano sólido
• Infección no controlada
• Incapaz de seguir el protocolo por cualquier motivo
• Segunda malignidad
• Mujeres embarazadas o lactantes |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Event Free Survival (EFS) as defined as the time from randomisation (or registration into the trial for non-randomised patients) to the first failure event. Patients who have not had an event will be censored at their last follow-up date.
Failure events are:
• progression of existing disease or occurrence of disease at new sites,
• death from any cause prior to disease progression,
• diagnosis of a second malignant neoplasm.
Response in HCC is defined as complete (CR) or partial (PR) response according to RECIST version 1.1 criteria. The assessment will be performed after 3 cycles of PLADO, or 4 cycles of PLADO+S/GEMOx+S in Group F patients. Patients who are not assessable for response, e.g. because of early stopping of treatment or death, will be assumed to be non-responders. |
Supervivencia Libre de Eventos, tal como se define como el tiempo desde la asignación al azar (o el registro en el ensayo para pacientes no aleatorios) hasta el primer evento. Los pacientes que no hayan tenido un evento serán censurados en su última fecha de seguimiento.
Los eventos se definen como:
• la progresión de la enfermedad existente o la aparición de la enfermedad en nuevas localizaciones,
• muerte por cualquier causa antes de la progresión de la enfermedad,
• diagnóstico de una segunda neoplasia maligna.
La respuesta en CHC se define como una respuesta completa (CR) o parcial (PR) de acuerdo con los criterios de RECIST versión 1.1. La evaluación se realizará después de 3 ciclos de PLADO, o 4 ciclos de PLADO + S / GEMOx + S en pacientes del Grupo F. Los pacientes que no son evaluables para la respuesta, por ejemplo, debido a la detención temprana del tratamiento o la muerte, se supondrá que no responden. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Evaluation of EFS will be until first failure event.
Evaluation of Response in HCC will be until end of treatment. |
La evaluación de la Supervivencia Libre de Eventos será hasta que ocurra el primer evento.
La evaluación de la respuesta en CHC será hasta el final del tratamiento. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Failure-Free Survival (FFS) is defined as per EFS (primary endpoint above) with the addition of failure to go to resection.
Overall Survival (OS) is defined as the time from randomisation (or registration for non-randomised patients) to death from any cause.
Toxicity will be recorded in relation to each cycle of randomised treatment and will be categorised and graded using Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)
Chemotherapy-related cardiac, nephro- and oto- toxicity will be recorded in relation to each cycle of non-randomised treatment and will be categorised by CTCAE.
Hearing loss is defined as Grade 4 Boston grade oto-toxicity compared to baseline.
Best Response is defined as Complete Response (CR) or Partial Response (PR) and is defined in the protocol based on radiological (RECIST) response and AFP decline.Patients who are not assessable for response (e.g. because of early stopping of treatment or death) will be assumed to be non-responders.
Surgical resectability id defined as complete resection, partial resection or transplant following randomisation (or enrolement for non-randomised patients).
Adherence to surgical guidelines is defined as the local clinician's surgical decision to resect or not compared to the current SIOPEL surgical guidelines. |
La Supervivencia Libre de Fracaso está definida por la Supervivencia Libre de Eventos (criterio de valoración primario anterior) con la adición del fallo a la hora de resecar el tumor.
Supervivencia global se define como el tiempo desde la asignación al azar (o registro para pacientes no aleatorizados) hasta la muerte por cualquier causa.
La toxicidad se registrará en relación con cada ciclo de tratamiento aleatorizado y será categorizada y graduada utilizando Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos (CTCAE, por sus siglas en inglés)
Se registrará la toxicidad cardíaca, nefro- y oto-tóxica relacionada con la quimioterapia en relación con cada ciclo de tratamiento no aleatorio y se clasificará por CTCAE.
La pérdida auditiva se define como toxicidad de grado de grado 4 de Boston comparada con el estado basal.
La mejor respuesta se define como Respuesta Completa (CR) o Respuesta Parcial (PR) y se define en el protocolo basado en la respuesta radiológica (RECIST) y la disminución de la AFP. Los pacientes que no son evaluables por respuesta (por ejemplo, debido a la detención temprana del tratamiento o la muerte ) se supondrán como no respondedores.
La resecabilidad quirúrgica se define como resección completa, resección parcial o trasplante después de la asignación al azar (o enrolamiento para pacientes no aleatorios).
La adhesión a las guías quirúrgicas se define como la decisión quirúrgica del clínico local de resecar o no en comparación con las directrices quirúrgicas actuales de SIOPEL. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Evaluation of FFS will be until first failure event, including failure to resect.
Evaluation of OS and Best Response will be until the last follow up.
Evaluation of Toxicity and Chemotherapy-related toxicity will be until 30 days after End of Treatment.
Evaluation of Hearing Loss, Surgical resectability and Adherence to surgical guidelines will be until End of Treatment. |
La evaluación de Supervivencia Libre de Fracaso será hasta el primer evento de fallo, incluyendo la falta de resección.
Evaluación de la Supervivencia Global y la mejor respuesta será hasta el último seguimiento.
La evaluación de la toxicidad y de la toxicidad relacionada con la quimioterapia será hasta 30 días después del fin del tratamiento.
Evaluación de la Pérdida Auditiva, resecabilidad quirúrgica y Adherencia a las directrices quirúrgicas será hasta el final del tratamiento. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 6 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 140 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Italy |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The trial will remain open until the date of the the last patient's last visit. |
| Última visita del último paciente. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 31 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 31 |
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