| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with neuropathic pain due to peripheral nerve injury |
| Pacientes con dolor neuropático por lesión de nervio periférico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Pain as a consequence of nerve damage |
| Dolor como consecuencia de daño en los nervios |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Evaluate the analgesic effect of repeated subcutaneous administration of PARENTIDE on neuropathic pain in patients with peripheral nerve injury due to surgery or trauma. |
| Evaluar el efecto analgésico de la administración subcutánea repetida de PARENTIDE sobre el dolor neuropático en sujetos con lesión de nervio periférico debido a cirugía o traumatismo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Investigate the effect of repeated subcutaneous administration of PARENTIDE on dynamic allodynia and mechanical hyperalgesia. Also its effect on the patients' quality of life and sleep cycles.
• Investigate the safety and tolerability of repeated subcutaneous administration of PARENTIDE.
• Evaluate the pharmacokinetics of PARENTIDE and its metabolites. |
• Investigar el efecto de la administración subcutánea repetida de PARENTIDE sobre la alodinia dinámica y la hiperalgesia mecánica. Así como su efecto en la calidad de vida y ciclos de sueño de los pacientes.
• Investigar la seguridad y tolerabilidad de la administración subcutánea repetida de PARENTIDE.
• Evaluar la farmacocinética de PARENTIDE y sus metabolitos. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Men or women between the ages of 18 and 85, both inclusive, at the time of signing the informed consent.
2. A woman will be eligible to participate in case of not being of childbearing age. If she is of childbearing age, she will have to commit to using one of the contraceptive methods listed in the protocol (Section 9.1 Contraceptive Requirements) for a suitable period to minimize the risk of pregnancy at that time. Women should commit to using these contraceptive methods up to 14 days after the last dose of study medication. Males should be committed to using the contraceptive methods listed in the protocol (Section 10.1 Contraceptive Requirements). This requirement should be followed from the time of administration of the first dose and up to 14 days after the last dose of study medication.
3. A diagnosis of peripheral neuropathic pain with the following characteristics:
• Neuropathic pain confirmed from the "Douleur Neuropathique 4" questionnaire (DN4)
• Focal neuropathic pain related to a nerve injury caused by surgery or trauma, not associated with an acute medical process, or avulsion injury (eg, neuropathic pain secondary to surgical procedures such as thoracotomy, mastectomy, inguinal hernia repair, and radical dissection of the Traumatic mononeuropathies and brachial plexus or lumbosacral injuries due to projectile injuries, lacerations, traffic accidents, etc.).
• Localization of pain consistent with the area innervated by the affected nerve, with or without other sensory symptoms in the affected area.
• The duration of pain should be at least 12 weeks from the initial injury.
4. Subjects receiving drugs to treat neuropathic pain (including tricyclic antidepressants, anticonvulsants, opioids, tramadol, bupropion, venlafaxine, mexiletine, NMDA antagonists), with the exception of NSAIDs, COX-2 inhibitors , Topical lidocaine, topical capsaicin, nerve blocks and steroid injections may only be included in the study if they received stable doses of these drugs for at least four weeks prior to baseline (day -7).
5. Subjects who have been receiving NSAIDs, COX-2 inhibitors and topical lidocaine may only be included in the study if they have discontinued these drugs for at least five half-lives (eg, 4 days for naproxen or 10h for Ibuprofen) before the basal period (day -7). In the case of topical capsaicin, the subjects should have suspended it for a minimum of eight weeks before the baseline period.
6. Subjects who have received nerve blocks or steroid injections for neuropathic pain may be included if their most recent treatment has been given at least four weeks prior to baseline (day -7).
7. Patients must be able to consistently report regions of dynamic allodynia and mechanical hyperalgesia.
8. Subjects must have a body mass index between 18.5 and 27 kg/m2.
9. The subject has given his/her full written informed consent before performing any procedure specified by the protocol, which includes compliance with the requirements and restrictions indicated in the consent document.
10. Normal ECG without pathologically relevant signs or with deviations that are not relevant according to the principal investigator's criteria.
11. The subject understands and is able to use the application "PARdolor" correctly, at the discretion of the investigator.
12. The subjects' baseline mean daily pain score on the 11-point numeric scale of pain intensity is ≥ 6, calculated as the average of their daily scores (morning and evening) during the seven days prior to day 1, after The interruption of prohibited drugs. Subjects must have recorded the daily score for a minimum of four days (with at least one value recorded per day) in the seven days prior to day 1. |
1. Varones o mujeres con una edad de entre 18 y 85 años, ambas inclusive, en el momento de firmar el consentimiento informado.
2. Una mujer será apta para participar en caso de no estar en edad fértil. De estar en edad fértil, tendrá que comprometerse a utilizar uno de los métodos anticonceptivos citados en el protocolo (Sección 9.1. Requisitos de anticoncepción) durante un período adecuado para reducir al mínimo el riesgo de embarazo en ese momento. Las mujeres deberán comprometerse a utilizar estos métodos anticonceptivos hasta 14 días después de la última dosis de medicación del estudio. Los varones deberán comprometerse a utilizar los métodos anticonceptivos citados en el protocolo (Sección 10.1. Requisitos de anticoncepción). Este requisito deberá seguirse desde el momento de administración de la primera dosis y hasta 14 días después de la última dosis de medicación del estudio.
3. Un diagnóstico de dolor neuropático periférico con las características siguientes:
• Dolor neuropático confirmado a partir del cuestionario “Douleur Neuropathique 4” (DN4)
• Dolor neuropático focal relacionado con una lesión nerviosa provocada por cirugía o traumatismo, no asociado a un proceso médico agudo, o lesión por avulsión (p. ej., dolor neuropático secundario a intervenciones quirúrgicas como toracotomía, mastectomía, herniorrafia inguinal y disección radical del cuello, mononeuropatías traumáticas y lesiones del plexo braquial o lumbosacras debidas a heridas por proyectiles, laceraciones, accidentes de tráfico, etc.).
• Localización del dolor coherente con la zona inervada por el nervio afectado, con o sin otros síntomas sensitivos en la zona afectada.
• La duración del dolor debe ser de 12 semanas como mínimo desde la lesión inicial.
4. Los sujetos que estén recibiendo medicamentos para tratar el dolor neuropático (entre ellos, antidepresivos tricíclicos, anticonvulsivos, opioides, tramadol, bupropión, venlafaxina, mexiletina, miorrelajantes o antagonistas del NMDA), con exclusión de AINE, inhibidores de la COX-2, lidocaína tópica, capsaicina tópica, bloqueos nerviosos e inyecciones de esteroides, sólo podrán ser incluidos en el estudio en caso de haber recibido dosis estables de estos medicamentos durante un mínimo de cuatro semanas antes del período basal (día -7).
5. Los sujetos que hayan estado recibiendo AINE, inhibidores de la COX-2 y lidocaína tópica sólo podrán ser incluidos en el estudio en caso de haber suspendido estos medicamentos durante al menos cinco semividas (p.ej., 4 días para el Naproxeno o unas 10h para el Ibuprofeno) antes del período basal (día -7). En el caso de la capsaicina tópica, los sujetos deberán haberla suspendido durante un mínimo de ocho semanas antes del período basal.
6. Los sujetos que hayan recibido bloqueos nerviosos o inyecciones de esteroides por dolor neuropático podrán ser incluidos en caso de que su tratamiento más reciente se haya administrado un mínimo de cuatro semanas antes del período basal (día -7).
7. Los pacientes tienen que ser capaces de reportar consistentemente regiones de alodinia dinámica e hiperalgesia mecánica.
8. Los sujetos han de presentar un índice de masa corporal entre 18.5 y 27 kg/m2.
9. El sujeto ha otorgado su pleno consentimiento informado por escrito antes de realizar ningún procedimiento especificado por el protocolo, lo que comprende el cumplimiento de los requisitos y restricciones indicados en el documento de consentimiento.
10. ECG normal sin signos patológicamente relevantes o con desviaciones no relevantes según el criterio del investigador principal.
11. El sujeto entiende y es capaz de usar la aplicación “PARdolor” correctamente, a criterio del investigador.
12. La puntuación media de dolor diario basal de los sujetos en la escala numérica de intensidad del dolor de 11 puntos es ≥ 6, calculada como el promedio de sus puntuaciones diarias (mañana y tarde) durante los siete días anteriores al día 1, tras la interrupción de los medicamentos prohibidos. Los sujetos tendrán que haber registrado la puntuación diaria durante un mínimo de cuatro días (con al menos un valor registrado al día) en los siete días anteriores al día 1. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Pregnant women as determined by a positive urine hCG test at the time of screening or prior to administration or in breast-feeding.
2. Subjects with other causes of neuropathic pain, a considerable component of somatic pain, more than one cause or possible causes of painful symptoms, nerve entrapment, chronic neck or back pain of a greater than slight degree or any coexisting rheumatic disease, Such as fibromyalgia or rheumatoid arthritis.
3. Subjects with uncontrollable pain of unknown origin or active infection/inflammation in the area of nerve injury.
4. Subjects who have undergone extensive soft tissue injury associated with extensive surgery in the treatment of their nerve injury.
5. Drug and alcohol screening positive prior to study. However, a positive drug screening will not automatically exclude a subject if there is a medical explanation of the positive outcome other than drug addiction, Eg, a subject taking opioids to treat neuropathic pain.
6. Positive test for antibodies to HIV.
7. Positive test results for hepatitis B surface antigen or hepatitis C antibody test prior to study in the three months prior to screening.
8. History of any liver disease in the preceding six months.
9. Background of habitual excessive alcohol consumption in the six months prior to the study.
10. Background or presence of major cardiovascular, digestive or renal disease or other known process for interfering with the absorption, distribution, metabolism or excretion of drugs which, in the opinion of the investigator, could interfere with the study procedures or endanger the Security of the subject.
11. Background or presence of any clinically important anomalies in vital signs, ECGs or analytical tests or the existence of any medical or psychiatric process that, in the opinion of the investigator, could interfere with the study procedures or endanger the safety of the patient.
12. The subject has clinical data of recent major depression (according to medical history) except those already controlled with antidepressants at the time of selection.
13. Subjects who, according to the clinical criteria of the researcher, may be simulating the illness or motivated by a secondary gain derived from participation in the study will be excluded. Some examples where the exclusion will be considered are subjects with indemnity or social security claims pending in relation to their LNP or who have appealed against the denial of such claims, although it will not be necessary to exclude those whose claims have already been settled .
14. Modifications of medications allowed to treat neuropathic pain (section 6.2.1 Concomitant medications allowed) in the four weeks prior to baseline (day -7), such as dose adjustments, withdrawal of medication, or initiation of new medications.
15. Subjects who can not maintain the same medications to treat neuropathic pain at the same stable dose as in the baseline period during the study.
16. Inability to refrain from excessive use of sedatives (eg, benzodiazepines prescribed as hypnotics) which, in the opinion of the investigator, could interfere with efficacy or safety assessments.
17. Use of other over-the-counter or prescription drugs such as vitamins, herbal and dietary supplements within seven days (or 14 days if the drug is a potential enzyme inducer) or five half-lives (Whichever is longer) prior to the first dose of study medication or during the study, unless in the opinion of the investigator and the person in charge of BCN Peptides the drug will not interfere with the study procedures, will not endanger the safety of the subject or introduce a risk of pharmacological interactions.
18. Inability to suspend and refrain from using non-pharmacological treatments for neuropathic pain during the study as specified in section 6.2.2 Non-pharmacological treatments.
19. The subject has participated in a clinical trial and received a research product during the following period before the baseline (day -7) of the present study: five half-lives or twice the duration of the biological effect of the product under investigation (Whichever is longer).
20. History of hypersensitivity to any of the components of PARENTIDE or a history of pharmacological or other allergies that, in the opinion of the investigator, contraindicate participation.
21. Lack of willingness or inability to follow the procedures outlined in the protocol.
22. Mentally or legally disabled subjects. |
1. Mujeres embarazadas según lo determinado por una prueba positiva de hCG en orina en el momento de selección o antes de la administración o en lactancia.
2. Sujetos con otras causas de dolor neuropático, un componente considerable de dolor somático, más de una causa o posibles causas de los síntomas dolorosos, atrapamiento nervioso, dolor de cuello o espalda crónico de un grado mayor que leve o cualquier enfermedad reumática coexistente, como fibromialgia o artritis reumatoide.
3. Sujetos con dolor incontrolable de origen desconocido o infección/inflamación activa en la zona de lesión nerviosa.
4. Sujetos que han sufrido una lesión de tejidos blandos extensa asociada a cirugía extensa en el tratamiento de su lesión nerviosa.
5. Cribado de drogas y alcohol positivo antes del estudio. Sin embargo, un cribado de drogas positivo no excluirá de forma automática a un sujeto en caso de existir una explicación médica del resultado positivo aparte de la drogadicción, p. ej., un sujeto que está tomando opioides para tratar el dolor neuropático.
6. Prueba positiva de anticuerpos contra el VIH.
7. Resultado positivo en los análisis de antígeno de superficie de la hepatitis B o anticuerpos contra la hepatitis C antes del estudio, en los tres meses anteriores a la selección.
8. Antecedentes de cualquier hepatopatía en los seis meses precedentes.
9. Antecedentes de consumo habitual excesivo de alcohol en los seis meses anteriores al estudio.
10. Antecedentes o presencia de enfermedad cardiovascular, digestiva o renal importante u otro proceso conocido por interferir en la absorción, distribución, metabolismo o excreción de los fármacos que, en opinión del investigador, podría interferir en los procedimientos del estudio o poner en peligro la seguridad del sujeto.
11. Antecedentes o presencia de cualquier anomalía con importancia clínica en las constantes vitales, ECG o pruebas analíticas o la existencia de cualquier proceso médico o psiquiátrico que, en opinión del investigador, podría interferir en los procedimientos del estudio o poner en peligro la seguridad del sujeto.
12. El sujeto tiene datos clínicos de una depresión mayor reciente (según los antecedentes médicos) salvo los ya controlados con antidepresivos en el momento de selección.
13. Se excluirá a los sujetos que, según el criterio clínico del investigador, podrían ser enfermos simuladores o estar motivados por una ganancia secundaria derivada de la participación en el estudio. Algunos ejemplos en que se considerará la exclusión son los sujetos con reclamaciones de indemnización o a la seguridad social pendientes en relación con su LNP o que han apelado contra la denegación de tales reclamaciones, si bien no será necesario excluir a aquellos cuyas reclamaciones ya hayan sido liquidadas.
14. Modificaciones de los medicamentos permitidos para tratar el dolor neuropático (sección 6.2.1. Medicamentos concomitantes permitidos) en las cuatro semanas anteriores al período basal (día -7), tales como ajustes posológicos, retirada de medicamentos o inicio de nuevos medicamentos.
15. Sujetos que no puedan mantener los mismos medicamentos para tratar el dolor neuropático en la misma dosis estable que en el período basal durante el estudio.
16. Incapacidad de abstenerse de un uso excesivo de sedantes (p. ej., benzodiacepinas recetadas como hipnóticos) que, en opinión del investigador, podría interferir en las evaluaciones de la eficacia o seguridad.
17. Uso de otros medicamentos de venta con o sin receta, tales como vitaminas, suplementos de herbolario y alimentarios en los siete días (o 14 días si el medicamento es un posible inductor enzimático) o cinco semividas (lo que sea más prolongado) anteriores a la primera dosis de medicación del estudio o durante el estudio, a menos que en opinión del investigador y el responsable de BCN Peptides el medicamento no interferirá en los procedimientos del estudio, no pondrá en peligro la seguridad del sujeto ni introducirá un riesgo de interacciones farmacológicas.
18. Incapacidad de suspender y abstenerse de usar tratamientos no farmacológicos contra el dolor neuropático durante el estudio según se especifica en la sección 6.2.2 Tratamientos no farmacológicos.
19. El sujeto ha participado en un ensayo clínico y ha recibido un producto en investigación durante el período de tiempo siguiente antes del período basal (día -7) del presente estudio: cinco semividas o dos veces la duración del efecto biológico del producto en investigación (lo que sea más prolongado).
20. Antecedentes de hipersensibilidad a algún de los componentes de PARENTIDE o antecedentes de alergias farmacológicas o de otros tipos que, en opinión del investigador, contraindiquen la participación.
21. Falta de disposición o incapacidad para seguir los procedimientos expuestos en el protocolo.
22. Sujetos mental o legalmente incapacitados. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Intensity of pain in the evening |
| Intensidad de dolor de la tarde |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Daily from V0 to V7 |
| Diariamente desde V0 hasta V7 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Intensity of pain in the morning
• LANSS Neuropathic pain scale rating
• Dynamic allodynia
• Mechanical hyperalgesia
• Perception of change
• Interference of pain in sleep
• Interference of pain in daily activity
• SF-12 questionnaire score
• Mood
• Tiredness |
• Intensidad de dolor de la mañana
• Puntuación de dolor neuropático en la escala de LANSS
• Alodinia dinámica
• Hiperalgesia mecánica
• Percepción del cambio
• Interferencia del dolor en el sueño
• Interferencia del dolor en la actividad diaria
• Puntuación en el cuestionario SF-12
• Estado de ánimo
• Cansancio |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• Intensity of pain in the morning. Daily from V0 to V7
• Neuropathic pain score on the LANSS scale. V0, V1, V2, V3, V4, V5, V6 and V7
• Dynamic allodynia. Selection, V0, V1, V2, V3, V4, V5, V6 and V7
• Mechanical hyperalgesia. Selection, V0, V1, V2, V3, V4, V5, V6 and V7
• Perception of change. V6 and V7
• Interference of pain in sleep. Daily from V0 to V7
• Interference of pain in daily activity. Daily from V0 to V7
• Score on the SF-12 questionnaire. V0 and V6
• Mood. Daily from V0 to V7
• Fatigue. Daily from V0 to V7 |
• Intensidad de dolor de la mañana. Diariamente desde V0 hasta V7
• Puntuación de dolor neuropático en la escala de LANSS. V0, V1, V2, V3, V4, V5, V6 y V7
• Alodinia dinámica. Selección, V0, V1, V2, V3, V4, V5, V6 y V7
• Hiperalgesia mecánica. Selección, V0, V1, V2, V3, V4, V5, V6 y V7
• Percepción del cambio. V6 y V7
• Interferencia del dolor en el sueño. Diariamente desde V0 hasta V7
• Interferencia del dolor en la actividad diaria. Diariamente desde V0 hasta V7
• Puntuación en el cuestionario SF-12. V0 y V6
• Estado de ánimo. Diariamente desde V0 hasta V7
• Cansancio. Diariamente desde V0 hasta V7 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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