| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic breast cancer |
| Cáncer de mama metastásico |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic breast cancer |
| Cáncer de mama metastásico |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10055113 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the efficacy of olaparib single agent in non-BRCA MBC patients whose tumors are homologous recombination deficient (HRD), as determined by
Clinical Benefit Rate (CBR) using the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1) |
| Evaluar la eficacia de olaparib en monoterapia en pacientes con CMM, BRCA negativo, cuyos tumores sean deficientes en la recombinación homóloga (HRD) según la tasa de beneficio clínico (TBC) siguiendo los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST 1.1). |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To assess the accuracy of the clinical trial assay (Foundation Medicine’s Lynparza HRR assay)in predicting the proportion of patients with response to olaparib.
• To assess the safety profile of olaparib in this population.
• To investigate the prevalence of patients with HRD among non-BRCA, TN and luminal patients (in the second stage) according to the clinical trial assay.
• To explore the efficacy of olaparib in terms of PFS, ORR and OS. |
• Evaluar la precisión del análisis de ensayo clínico (análisis de HRR de Lynparza de Foundation Medicine) en la predicción de la proporción de pacientes con respuesta a olaparib.
• Evaluar el perfil de seguridad de olaparib en esta población.
• Investigar la prevalencia de pacientes con deficiencia en la recombinación homóloga entre pacientes con cáncer de mama luminal, triple negativo, BRCA negativo (en la segunda etapa) según el análisis del ensayo clínico.
• Estudiar la eficacia de olaparib en cuanto a PFS, ORR y OS. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Female patients ≥ 18 years of age.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score lower or equal to 1.
3. Life expectancy greater or equal to 16 weeks.
4. Confirmed TN locally advanced or metastatic breast cancer in the first stage. For the second stage, luminallike patients (RH-positive HER2-negative) will be allowed.
5. Wild type BRCA1 and BRCA2 (germline). Variants with unknown significance are eligible.
6. Tumors must exhibit a HRD signature according to Foundation Medicine’s Lynparza HRR assay. Formalin fixed, paraffin embedded (FFPE) tumor sample from the metastatic cancer (either 10 FFPE unstained tissue slides + 1 additional tissue slide stained with hematoxylin-eosin or an unstained FFPE tissue block) must be available for central testing. If there is not written confirmation of the availability of an archived tumor sample prior to enrolment the patient is not eligible for the study.
7. No more than three (and at least one) previous lines for the metastatic disease. Previous treatment must include taxanes (neo/adjuvant scenario is also possible) if not formally contraindicated.
8. Patient must have measurable disease according to RECIST 1.1 criteria. At least one lesion, not previously irradiated, that can be accurately measured at baseline as ≥ 10 mm in the longest diameter (except lymph nodes which must have short axis ≥ 15 mm) with computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI) and which is suitable for accurate repeated measurements.
9. Patients must have normal organ and bone marrow function measured within 35 days prior to administration of study treatment as defined below:
Hematological: White blood cell (WBC) count >3.0 x 109/L, absolute neutrophil count (ANC) ≥1.5 x 109/L, platelet count ≥100.0 x109/L, and hemoglobin >10.0 g/dL (>6.2 mmol/L) with no blood transfusion in the past 35 days.
Hepatic: bilirubin ≤ 1.5 times the upper limit of normal (x ULN); alkaline phosphatase (ALP), Aspartate aminotransferase (AST) (Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase (SGOT)) / Alanine aminotransferase (ALT) (Serum Glutamic Pyruvate Transaminase (SGPT)) ≤ 2.5 x institutional upper limit of normal unless liver metastases are present in which case they must be ≤ 5x ULN.
Renal: creatinine clearance estimated using the Cockcroft-Gault equation of ≥51 mL/min
10. Patient has been informed about the nature of study, and has agreed to participate, and signed the Informed Consent form (ICF) prior to participation in any study-related activities
11. No other malignancies within the past five years except adequate treated basal cell or squamous cell skin cancer or carcinoma in situ of the cervix
12. Resolution of all acute toxic effects of prior anti-cancer therapy or surgical procedures to NCICTCAE version 4.03 Grade £1 (except alopecia or other toxicities not considered a safety risk for the patient at investigator's discretion).
13. Postmenopausal or evidence of non-childbearing status for women of childbearing potential: negative urine or serum pregnancy test within 28 days prior to administration of study treatment and confirmed prior to treatment on day 1.
Postmenopausal is defined as:
Amenorrheic for 1 year or more following cessation of exogenous hormonal treatments; Luteinizing hormone (LH) and Follicle stimulating hormone (FSH) levels in the post-menopausal range for women under 50; Radiation-induced oophorectomy with last menses >1 year ago; Chemotherapy-induced menopause with >1 year interval since last menses; Surgical sterilization (bilateral oophorectomy or hysterectomy). |
1. Pacientes mujeres ≥ 18 años de edad.
2. Puntuación inferior o igual a 1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
3. Esperanza de vida ≥ 16 semanas.
4. Cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, triple negativo confirmado en la primera etapa. En la segunda etapa podrán participar pacientes con cáncer de mama luminal (RH positivo HER2 negativo).
5. BRCA 1 y BRCA2 no mutados (línea germinal). Son elegibles las variantes con significación desconocida.
6. Los tumores deben presentar una firma de deficiencia en la recombinación homóloga según el análisis de HRR de Lynparza de Foundation Medicine. Se debe disponer de una muestra de tumor fijado en formalina y embebido en parafina (FFPE) de cáncer metastásico (o bien 10 cortes de tejido sin teñir FFPE + 1 corte adicional de tejido teñido con hematoxilina-eosina o bien un bloque de tejido sin teñir FFPE) para las pruebas centrales. Si no hay confirmación por escrito de la disponibilidad de una muestra tumoral archivada antes del reclutamiento, la paciente no es elegible para el estudio.
7. No más de tres (y al menos una) línea previa para la enfermedad metastásica. El tratamiento previo debe incluir taxanos (también es posible un escenario neo/adyuvante) si no está formalmente contraindicado.
8. La paciente debe tener una enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1. Al menos una lesión, no irradiada anteriormente, que se pueda medir con precisión en la basal como ≥ 10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos que deben tener el eje corto ≥ 15 mm) con tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM), y que sea adecuada para mediciones repetidas precisas.
9. Las pacientes deben tener una función normal de los órganos y de la médula durante los 35 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio según se define a continuación:
Hematológica: recuento de leucocitos (WBC) > 3,0 x 109/l, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/l, recuento de plaquetas ≥ 100,0 x109/l y hemoglobina > 10,0 g/dl (> 6,2 mmol/l) sin transfusiones de sangre en los 35 días anteriores.
Hepática: bilirrubina ≤ 1,5 veces el límite superior de normalidad (x LSN); fosfatasa alcalina (FA), aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxalacética sérica (SGOT)) / alanino aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT)) ≤ 2,5 x el límite superior de normalidad del centro salvo si existen metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 5 x LSN.
Renal: aclaramiento de creatinina estimado utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault ≥ 51 ml/min.
10. Pacientes que hayan sido informadas acerca de la naturaleza del estudio, hayan aceptado participar y firmado el consentimiento informado antes de participar en cualquier actividad relacionada con el estudio.
11. Ningún otro tumor maligno durante los últimos cinco años, salvo cáncer de piel de células basales o escamosas o carcinoma de cérvix in situ adecuadamente tratados.
12. Resolución de todos los efectos tóxicos agudos del tratamiento contra el cáncer o procedimientos quirúrgicos a grado 1 de los CTCAE versión 4.03 del NCI (salvo alopecia u otras toxicidades que no se consideren un riesgo de seguridad para la paciente según el criterio del investigador).
13. Estado postmenopáusico o evidencia de condiciones de infertilidad en mujeres en edad fértil: resultado negativo en las pruebas de embarazo en orina o suero durante los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio y confirmada antes del tratamiento administrado el día 1. Las mujeres postmenopáusicas se definen como:
Amenorrea durante 1 año o más después de la suspensión de tratamientos hormonales exógenos.
Niveles de la hormona luteinizante (LH) y de la hormona foliculoestimulante (FSH) dentro del intervalo postmenopáusico en las mujeres < 50 años de edad.
Ooforectomía inducida por la radiación habiendo ocurrido la última menstruación hace > 1 año.
Menopausia inducida por quimioterapia con un intervalo > 1 año desde la última menstruación.
Esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía). |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. RH-positive (based on local laboratory results) or unknown for the first stage. In the second stage, luminal-like HER2-negative patients will be allowed.
2. HER2-positive (based on local laboratory results [performed by immunohistochemistry/fluorescence in situ hybridization (FISH)] or unknown.
3. Locally advanced breast cancer candidate for a radical treatment.
4. Has deleterious germline BRCA1 or BRCA2 mutation as determined by local test.
5. Patients with symptomatic uncontrolled brain metastases. A scan to confirm the absence of brain metastases is not required. The patient can receive a stable dose of corticosteroids before and during the study as long as these were started at least 4 weeks prior to treatment. Patients with spinal cord compression unless considered to have received definitive treatment for this and evidence of clinically stable disease for 35 days.
6. Patients with symptomatic visceral disease are not eligible.
7. Other malignancy within the last 5 years except: adequately treated nonmelanoma skin cancer, curatively treated in situ cancer of the cervix, ductal
carcinoma in situ (DCIS), Stage 1, grade 1 endometrial carcinoma, or other solid tumors including lymphomas (without bone marrow involvement) curatively treated with no evidence of disease for ≥5 years.
8. Patients with myelodysplastic syndrome/acute myeloid leukemia or with features suggestive of MDS/AML.
9. Have had a major surgery (defined as requiring general anesthesia) or significant traumatic injury within 2 weeks of start of study drug, patients who have not recovered from the side effects of any major surgery or patients that may require major surgery during the course of the study.
10. Resting ECG with QTc > 470 msec on 2 or more time points within a 24-hour period or family history of long QT syndrome.
11. Patients receiving any systemic chemotherapy or radiotherapy (except for palliative reasons) within 3 weeks prior to study treatment.
12. Concomitant use of known strong CYP3A inhibitors or moderate CYP3A inhibitors. The required washout period prior to starting olaparib is 2 weeks.
13. Concomitant use of known strong or moderate CYP3A inducers. The required washout period prior to starting olaparib is 5 weeks for enzalutamide or phenobarbital and 3 weeks for other agents.
14. Patients considered a poor medical risk due to a serious, uncontrolled medical disorder, non-malignant systemic disease or active, uncontrolled infection. Examples include, but are not limited to, uncontrolled ventricular arrhythmia, recent (within 3 months) myocardial infarction, uncontrolled major seizure disorder, unstable spinal cord compression, superior vena cava syndrome, extensive interstitial bilateral lung disease on High Resolution Computed Tomography (HRCT) scan or any psychiatric disorder that prohibits obtaining informed consent.
15. Immunocompromised patients, e.g., patients who are known to be serologically positive for human immunodeficiency virus (HIV).
16. Patients with known active hepatitis (i.e. Hepatitis B or C).
17. Previous allogenic bone marrow transplant or double umbilical cord blood transplantation (dUCBT).
18. Whole blood transfusions in the last 120 days prior to entry to the study (packed red blood cells and platelet transfusions are acceptable, for timing refer to inclusion criteria no.9).
19. Are unable to swallow orally administered medication.
20. Patients with gastrointestinal disorders likely to interfere with absorption of the study medication.
21. Chronic daily treatment with corticosteroids with a dose of ≥ 10mg/day methylprednisolone equivalent (excluding inhaled steroids), except for
prophylaxis use.
22. Female patients who are pregnant or breastfeeding, or adults of reproductive potential who are not using effective birth control methods.
23. Patients unwilling to or unable to comply with the protocol for the duration of the study including undergoing treatment and scheduled visits and examinations.
24. Patients that have previously receive any PARP inhibitor for any reason, including olaparib.
25. Known hypersensitivity to olaparib excipients or any of the excipients of the product.
26. Involvement in the planning and/or conduct of the study (applies to both sponsor staff and/or staff at the study site).
27. Previous enrolment in the present study.
28. Participation in another clinical study with an investigational product during the last 3 weeks |
1.RH positivo(basado en los resultados del laboratorio local)o desconocido en la primera etapa. En la segunda etapa podrán participar pacientes con cáncer de mama luminal, HER2 negativo.2.HER2 positivo basándose en los resultados del laboratorio local(obtenidos mediante inmunohistoquímica/hibridación in situ con fluorescencia [FISH])o desconocido.3.Cáncer de mama localmente avanzado, candidato a un tratamiento radical.4.Presenta mutación deletérea en BRCA1 o BRCA2 en línea germinal según lo determinado por una prueba local.5.Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas y no controladas. No es necesario obtener una imagen para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales. La paciente puede recibir una dosis estable de corticosteroides antes y durante el estudio, siempre y cuando se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento. Pacientes con compresión de la médula espinal, salvo que se considere que han recibido un tratamiento definitivo para ello, y evidencia de enfermedad clínicamente estable durante 35 días.6.Las pacientes con enfermedad visceral sintomática no son elegibles.7.Otro tumor maligno en los últimos 5 años, excepto cáncer de piel no melanomatoso tratado adecuadamente, carcinoma de cérvix in situ tratado de forma curativa, carcinoma ductal in situ (DCIS), carcinoma endometrial grado 1, estadio 1, u otros tumores sólidos como los linfomas(sin afectación de la médula ósea),tratado de forma curativa y sin evidencia de enfermedad durante ≥ 5 años.8.Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o con características indicativas de SMD/LMA.9.Pacientes a quienes se les haya realizado una cirugía mayor(definida como aquella que requiera anestesia general)o que presenten una lesión traumática significativa durante las 2 semanas anteriores al inicio del fármaco del estudio; pacientes que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de cualquier cirugía mayor o pacientes que requieran cirugía mayor durante el transcurso del estudio.10.ECG en reposo con QTc > 470 ms en 2 o más momentos durante un periodo de 24 horas o antecedentes familiares de síndrome del QT prolongado.11.Pacientes que reciban quimioterapia sistémica o radioterapia(excepto por motivos paliativos) durante las 3 semanas anteriores al tratamiento del estudio.12.Uso concomitante de inhibidores potentes o moderados conocidos de CYP3A. El periodo de lavado necesario antes de iniciar olaparib es de 2 semanas.13. Uso concomitante de inductores potentes o moderados conocidos de CYP3A. El periodo de lavado necesario antes de iniciar olaparib es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros fármacos.14.Pacientes consideradas como de alto riesgo médico por un trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna o infección activa no controlada. Entre otros ejemplos pueden señalarse los siguientes: arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (en los últimos 3 meses), trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión de la médula espinal inestable, síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar bilateral intersticial extensa en la tomografía computarizada de alta resolución (TC-AR) o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba la obtención del consentimiento informado.15.Pacientes inmunocomprometidas, p. ej., pacientes que se sabe que son serológicamente positivas para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).16. Pacientes con hepatitis activa conocida (es decir, hepatitis B o C).17.Trasplante alogénico de médula ósea o trasplante doble de sangre de cordón umbilical (TDSC) anteriores.18. Las transfusiones de sangre en los 120 días anteriores a la entrada en el estudio (se permite realizar transfusiones de concentrados de hematíes y plaquetas; para los tiempos, véase el criterio de inclusión n.º 9).19.Pacientes incapaces de deglutir la medicación oral.20.Pacientes con trastornos gastrointestinales que pudieran interferir con la absorción de la medicación del estudio.21.Tratamiento diario crónico con corticosteroides con una dosis ≥ 10 mg/día equivalente a metilprednisolona (excepto esteroides inhalados), salvo que se utilice con fines profilácticos.22.Pacientes embarazadas o en periodo de lactancia, o adultas en edad fértil que no utilicen ningún método anticonceptivo eficaz.
23.Pacientes que no deseen o sean incapaces de cumplir el protocolo durante el estudio, incluyendo el tratamiento, las visitas programadas y las exploraciones.24. Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor de PARP por cualquier motivo, incluido el olaparib.25.Hipersensibilidad conocida a los excipientes de olaparib o a cualquier excipiente del producto.26.Participación en la planificación o desarrollo del estudio (se aplica tanto al personal del promotor como al personal del centro del estudio).27.Reclutamiento anterior en este estudio.28.Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las últimas 3 semanas. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Clinical Benefit Rate (CBR) as best response, defined as the percentage of patients who experience a complete response, partial response or stable disease for at least 24 weeks and assessed by modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST v1.1) criteria. |
| Tasa de beneficio clínico (TBC) como mejor respuesta, definida como el porcentaje de pacientes que experimentan una respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable durante al menos 24 semanas y que son evaluadas según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos, versión 1.1 (RECIST v1.1). |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline up to 28 months |
| Desde basal hasta 28 meses |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The positive predictive value (PPV) of the clinical trial assay (Foundation Medicine’s Lynparza HRR assay) to predict patients that achieved objective response and clinical benefit.
• This study will consider the CTCAE v4.03 criteria grade 3 and 4 events (AEs) and serious AEs (SAEs) in order to assess the safety and tolerability objectives.
• Progression-free survival (PFS) defined as the time from the first dose of study drugs until objective tumor progression or death, as assessed by the physician-defined progression death (radiological using RECIST v.1.1 or clinical).
• Overall survival (OS) defined as the time from the first dose of study drugs until death from any cause or the last date the patient was known to be alive.
• The objective response rate (ORR) defined as the proportion of patients with best objective response of confirmed complete response (CR) or partial response (PR) according to RECIST criteria guidelines (version 1.1).
• Number and percentage of HRD-positive patients according to Foundation Medicine’s signature Lynparza HRR assay. |
• El valor predictivo positivo (VPP) del análisis del ensayo clínico (análisis HRR de Lynparza de Foundation Medicine) para predecir qué pacientes han alcanzado una respuesta objetiva y un beneficio clínico.
• Este estudio contemplará los acontecimientos (AA) de grados 3 y 4 y los AA graves (AAG) según los criterios de terminología común de acontecimientos adversos del National Cancer Institute (criterios CTCAE, versión 4.03) con el fin de evaluar los objetivos de seguridad y tolerabilidad.
• Supervivencia libre de progresión (PFS), definida como el tiempo transcurrido desde la primera dosis de los fármacos del estudio hasta la progresión tumoral objetiva o la muerte, evaluadas por el médico (radiológica según RECIST v.1.1 o clínica).
• Supervivencia global (OS) definida como el tiempo transcurrido desde la primera dosis de los fármacos del estudio hasta la muerte por cualquier motivo o la última fecha en la que se haya sabido que la paciente estaba viva.
• La tasa de respuesta objetiva (ORR) definida como la proporción de pacientes con una mejor respuesta objetiva de respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) confirmadas según los criterios RECIST (versión 1.1).
• Número y porcentaje de pacientes con HRD positiva según el análisis de HRR de Lynparza de Foundation Medicine. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline up to 28 months |
| Desde basal hasta 28 meses |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 34 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
Print
