Clinical Trial Results:
Phase 1b/Phase 3 Multicenter Study of Avelumab (MSB0010718C) in Combination Regimens That Include an Immune Agonist, Epigenetic Modulator, CD20 Antagonist and/or Conventional Chemotherapy in Patients With Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL)
Summary
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EudraCT number |
2016-002904-15 |
Trial protocol |
BE DE SE CZ GB ES DK FR |
Global end of trial date |
02 Dec 2019
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
05 Dec 2020
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First version publication date |
05 Dec 2020
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
B9991011
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02951156 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Pfizer, Inc.
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Sponsor organisation address |
235 E 42nd Street, New York, United States, 10017
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Public contact |
Pfizer ClinicalTrials.gov Call Center, Pfizer Inc., +1 8007181021, ClinicalTrials.gov_Inquiries@pfizer.com
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Scientific contact |
Pfizer ClinicalTrials.gov Call Center, Pfizer, Inc., +1 18007181021, ClinicalTrials.gov_Inquiries@pfizer.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
06 Jan 2020
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
02 Dec 2019
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To asses safety, efficacy, and potentially select the most active treatment regimen among 3 treatment arms to advance to the Phase 3 component of the study.
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and in compliance with all International Council for Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were followed.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
16 Dec 2016
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Efficacy, Safety | ||
Long term follow-up duration |
36 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 14
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Worldwide total number of subjects |
29
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EEA total number of subjects |
7
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
10
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From 65 to 84 years |
17
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85 years and over |
2
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Recruitment
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Recruitment details |
This study included subjects with relapsed or refractory DLBCL after completion of at least 2 and not more than 4 lines of rituximab-containing multi-agent chemotherapy (prior to this study), and/or in whom autologous stem cell transplant (ASCT) has failed, or who were not candidates for ASCT or who were not eligible for intensive chemotherapy. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
A total of 41 subjects were screened and 29 subjects were randomised in the study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Avelumab+Rituximab+Utomilumab | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Avelumab 10 milligram per kilogram (mg/kg) intravenous (IV) infusion was administered every 2 weeks on Day 2 and Day 16 of Cycles 1 and 2, if well tolerated then continued on Day 1 and Day 15 in Cycle 3 and all subsequent cycles, until the subject no longer received clinical benefit. Rituximab 375 milligram per meter square (mg/m^2) IV infusion was administered on Day 1 of each treatment cycle (maximum of 8 cycles), along with fixed dose of 100 mg IV infusion of utomilumab on Day 2 of each treatment cycle in Cycles 1 and 2. If the dose of utomilumab was well tolerated, then it was administered on Day 1 of Cycle 3 and all subsequent cycles until the subject no longer received clinical benefit. The duration of each treatment cycle was 28 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Avelumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Avelumab 10 mg/kg IV infusion was administered on Day 2 and Day 16 of Cycles 1 and 2/Day 1 and Day 15 in Cycle 3 and all subsequent cycles.
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Investigational medicinal product name |
Rituximab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Rituximab 375 mg/m^2 IV infusion was administered on Day 1 of each treatment cycle (maximum of 8 cycles).
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Investigational medicinal product name |
Utomilumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Fixed dose of utomilumab 100 mg IV infusion on Day 2 of Cycles 1 and 2/Day 1 of Cycle 3 and all subsequent cycles.
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Arm title
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Avelumab+Azacitidine+Utomilumab | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Avelumab 10 mg/kg IV infusion was administered every 2 weeks on Day 2 and Day 16 of Cycles 1 and 2, if well tolerated then continued on Day 1 and Day 15 in Cycle 3 and all subsequent cycles, until the subject no longer received clinical benefit. Azacitidine 40 mg/m^2 subcutaneous (SC) dose was administered on Days 1 to 5 of each treatment cycle until the subject no longer received clinical benefit, along with fixed dose of 100 mg IV infusion of utomilumab on Day 2 of each treatment cycle in Cycles 1 and 2. If the dose of utomilumab was well tolerated, then it was administered on Day 1 of Cycle 3 and all subsequent cycles until the subject no longer received clinical benefit. The duration of each treatment cycle was 28 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Avelumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Avelumab 10 mg/kg IV infusion was administered on Day 2 and Day 16 of Cycles 1 and 2/Day 1 and Day 15 in Cycle 3 and all subsequent cycles.
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Investigational medicinal product name |
Azacitidine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Azacitidine 40 mg/m^2 SC dose was administered on Days 1 to 5 of each treatment cycle.
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Investigational medicinal product name |
Utomilumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Fixed dose of utomilumab 100 mg IV infusion on Day 2 of Cycles 1 and 2/Day 1 of Cycle 3 and all subsequent cycles.
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Arm title
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Avelumab+Bendamustine+Rituximab | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Avelumab 10 mg/kg IV infusion was administered every 2 weeks on Day 2 and Day 16 of Cycles 1 and 2, if well tolerated then continued on Day 1 and Day 15 in Cycle 3 and all subsequent cycles, until the subject no longer received clinical benefit. Rituximab 375 mg/m^2 IV infusion was administered on Day 1 of each treatment cycle (maximum of 8 cycles), along with 90 mg/m^2 IV infusion of bendamustine on Day 2 and Day 3 of each treatment cycle in Cycles 1 and 2. If the dose of bendamustine was well tolerated, then it was administered on Day 1 and Day 2 in Cycle 3 and all subsequent cycles for a maximum of 6 cycles. The duration of each treatment cycle was 28 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Avelumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Avelumab 10 mg/kg IV infusion was administered on Day 2 and Day 16 of Cycles 1 and 2/Day 1 and Day 15 in Cycle 3 and all subsequent cycles.
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Investigational medicinal product name |
Rituximab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Rituximab 375 mg/m^2 IV infusion was administered on Day 1 of each treatment cycle (maximum of 8 cycles).
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Investigational medicinal product name |
Bendamustine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Bendamustine 90 mg/m^2 infusion was administered on Day 2 and Day 3 of each treatment cycle in Cycles 1 and 2/Day 1 and Day 2 in Cycle 3 and all subsequent cycles (maximum of 6 cycles).
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Avelumab+Rituximab+Utomilumab
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Reporting group description |
Avelumab 10 milligram per kilogram (mg/kg) intravenous (IV) infusion was administered every 2 weeks on Day 2 and Day 16 of Cycles 1 and 2, if well tolerated then continued on Day 1 and Day 15 in Cycle 3 and all subsequent cycles, until the subject no longer received clinical benefit. Rituximab 375 milligram per meter square (mg/m^2) IV infusion was administered on Day 1 of each treatment cycle (maximum of 8 cycles), along with fixed dose of 100 mg IV infusion of utomilumab on Day 2 of each treatment cycle in Cycles 1 and 2. If the dose of utomilumab was well tolerated, then it was administered on Day 1 of Cycle 3 and all subsequent cycles until the subject no longer received clinical benefit. The duration of each treatment cycle was 28 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Avelumab+Azacitidine+Utomilumab
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Reporting group description |
Avelumab 10 mg/kg IV infusion was administered every 2 weeks on Day 2 and Day 16 of Cycles 1 and 2, if well tolerated then continued on Day 1 and Day 15 in Cycle 3 and all subsequent cycles, until the subject no longer received clinical benefit. Azacitidine 40 mg/m^2 subcutaneous (SC) dose was administered on Days 1 to 5 of each treatment cycle until the subject no longer received clinical benefit, along with fixed dose of 100 mg IV infusion of utomilumab on Day 2 of each treatment cycle in Cycles 1 and 2. If the dose of utomilumab was well tolerated, then it was administered on Day 1 of Cycle 3 and all subsequent cycles until the subject no longer received clinical benefit. The duration of each treatment cycle was 28 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Avelumab+Bendamustine+Rituximab
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Reporting group description |
Avelumab 10 mg/kg IV infusion was administered every 2 weeks on Day 2 and Day 16 of Cycles 1 and 2, if well tolerated then continued on Day 1 and Day 15 in Cycle 3 and all subsequent cycles, until the subject no longer received clinical benefit. Rituximab 375 mg/m^2 IV infusion was administered on Day 1 of each treatment cycle (maximum of 8 cycles), along with 90 mg/m^2 IV infusion of bendamustine on Day 2 and Day 3 of each treatment cycle in Cycles 1 and 2. If the dose of bendamustine was well tolerated, then it was administered on Day 1 and Day 2 in Cycle 3 and all subsequent cycles for a maximum of 6 cycles. The duration of each treatment cycle was 28 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Avelumab+Rituximab+Utomilumab
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Reporting group description |
Avelumab 10 milligram per kilogram (mg/kg) intravenous (IV) infusion was administered every 2 weeks on Day 2 and Day 16 of Cycles 1 and 2, if well tolerated then continued on Day 1 and Day 15 in Cycle 3 and all subsequent cycles, until the subject no longer received clinical benefit. Rituximab 375 milligram per meter square (mg/m^2) IV infusion was administered on Day 1 of each treatment cycle (maximum of 8 cycles), along with fixed dose of 100 mg IV infusion of utomilumab on Day 2 of each treatment cycle in Cycles 1 and 2. If the dose of utomilumab was well tolerated, then it was administered on Day 1 of Cycle 3 and all subsequent cycles until the subject no longer received clinical benefit. The duration of each treatment cycle was 28 days. | ||
Reporting group title |
Avelumab+Azacitidine+Utomilumab
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Reporting group description |
Avelumab 10 mg/kg IV infusion was administered every 2 weeks on Day 2 and Day 16 of Cycles 1 and 2, if well tolerated then continued on Day 1 and Day 15 in Cycle 3 and all subsequent cycles, until the subject no longer received clinical benefit. Azacitidine 40 mg/m^2 subcutaneous (SC) dose was administered on Days 1 to 5 of each treatment cycle until the subject no longer received clinical benefit, along with fixed dose of 100 mg IV infusion of utomilumab on Day 2 of each treatment cycle in Cycles 1 and 2. If the dose of utomilumab was well tolerated, then it was administered on Day 1 of Cycle 3 and all subsequent cycles until the subject no longer received clinical benefit. The duration of each treatment cycle was 28 days. | ||
Reporting group title |
Avelumab+Bendamustine+Rituximab
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Reporting group description |
Avelumab 10 mg/kg IV infusion was administered every 2 weeks on Day 2 and Day 16 of Cycles 1 and 2, if well tolerated then continued on Day 1 and Day 15 in Cycle 3 and all subsequent cycles, until the subject no longer received clinical benefit. Rituximab 375 mg/m^2 IV infusion was administered on Day 1 of each treatment cycle (maximum of 8 cycles), along with 90 mg/m^2 IV infusion of bendamustine on Day 2 and Day 3 of each treatment cycle in Cycles 1 and 2. If the dose of bendamustine was well tolerated, then it was administered on Day 1 and Day 2 in Cycle 3 and all subsequent cycles for a maximum of 6 cycles. The duration of each treatment cycle was 28 days. |
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End point title |
Number of Subjects With Dose Limiting Toxicities (DLT) [1] | ||||||||||||
End point description |
AEs occurring in first 4 weeks of treatment,attributable to 1 of study drugs. Hematology:1)Grade (G) 4 neutropenia,2)G >=3 febrile neutropenia with single temperature of >38.3 degrees Celsius (C)/sustained temperature of >=38.0 degrees C for more than 1 hour with/without associated sepsis,3)G>=3 neutropenic infection,4) G 4 thrombocytopenia/G 3 thrombocytopenia with clinically significant bleeding,5)G 4 anemia 6)Any grade >=3 non-hematology toxicity except:transient G 3 flu like symptoms/fever controlled with standard medical management;transient G 3 fatigue,localized skin reactions/headache that resolves to Grade <=1;G 3 nausea,vomiting/diarrhea resolved to Grade <=1 in ˂72 hours after initiation of adequate medical management;Grade 3 skin toxicity resolved to G <=1 in ˂7 days;tumor flare;Single laboratory values that are out of normal range,that have noclinical correlate and resolve to Grade <=1 within 7 days with adequate medical management. DLT evaluable set analysed.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Day 1 Cycle 1 up to 4 Weeks
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: This endpoint was analyzed only in the reporting arms identified |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Objective Response Rate (ORR) as Assessed by Investigator per Lugano Response Classification Criteria [2] | ||||||||||||||||
End point description |
Objective response rate (ORR) was defined as percentage of participants with complete response (CR) or partial response (PR), as assessed by investigator per lugano response classification criteria. CR was defined as a score of 1 (no uptake above background), 2 (uptake less than or equal to [<=] mediastinum), or 3 (uptake less than [<] mediastinum but <=liver) with or without a residual mass on PET 5-point scale (5-PS), for lymph nodes and extralymphatic sites; no new lesions; no evidence of fluorodeoxyglucose (FDG)-avid disease in bone marrow. PR was defined as >=50% decrease in SPD of up to six of the largest dominant lymph nodes, no increase in size of other nodes, liver, or spleen volume, a >=50% decrease in sum of products of diameters (SPD) of hepatic and splenic nodules, absence of other organ involvement, and no new sites of disease. Full analysis set (FAS) population analysed.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Randomization until date of PD, start of new anticancer therapy, discontinuation from study or death due to any cause, whichever occurred first (maximum up to 36 months)
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Notes [2] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive data was planned to be reported for this endpoint |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects With Treatment-Emergent Adverse Events (TEAEs) Greater Than or Equal to (>=) Grade 3, As per National Cancer Institute Common Terminology Criteria For Adverse Events (NCI-CTCAE), Version 4.03 | ||||||||||||
End point description |
AE was any untoward medical occurrence in a subject who received study drug without regard to possibility of causal relationship. As per NCI-CTCAE version 4.03,severity was graded as Grade(G)1: asymptomatic/mild symptoms, clinical/diagnostic observations only, intervention not indicated; G2:moderate, minimal, local/noninvasive intervention indicated, limiting age-appropriate instrumental activities of daily life (ADL); G3: severe/medically significant but not immediately life-threatening, hospitalisation/prolongation of existing hospitalisation indicated, disabling, limiting self-care ADL; G4:life-threatening consequence, urgent intervention indicated; G5:death related to AE. TEAE was defined as events which occurred during on-treatment period beginning with first dose of study treatment through minimum (30 days + last dose of study treatment/start of new anti-cancer drug therapy). In this endpoint subject with any TEAE of G3 or above are reported. Safety analysis set (SAS) analysed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first dose of study treatment up to at least 30 days after the last dose of study treatment or initiation of new anti-cancer therapy (up to 36 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects With Laboratory Abnormalities As per National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), Version 4.03 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Laboratory parameters included hematological and biochemistry: Hematological parameters included: anemia, haemoglobin increased, lymphocyte count decreased, lymphocyte count increased, neutrophil count decreased, platelet count decreased and white blood cells decreased. Biochemistry parameters included: alanine aminotransferase increased, alkaline phosphatase increased, aspartate aminotransferase increased, blood bilirubin increased, cholesterol high, cpk increased,creatinine increased, gamma glutamyl transferase(ggt)increased,hypercalcemia, hyperglycemia, hyperkalemia, hypermagnesemia, hypernatremia,hypertriglyceridemia, hypoalbuminemia, hypocalcemia, hypoglycemia, hypokalemia, hypomagnesemia, hyponatremia, hypophosphatemia,lipase increased, serum amylase increased. Abnormalities were graded by NCI CTCAE version 4.03 as G1=mild; G2=moderate; G3/G4=severe/life-threatening. SAS analysed. Here, n=subjects evaluable for specified rows.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first dose of study treatment up to at least 30 days after the last dose of study treatment or initiation of new anti-cancer therapy (up to 36 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects With Electrocardiogram (ECG) Abnormalities | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
ECG abnormalities included: 1) QT interval, QT interval corrected using Bazett's formula (QTcB) and QT interval corrected using Fridericia's formula (QTcF): increase from baseline greater than (>) 30 millisecond (ms) or 60 ms; absolute value >450 ms, >480 ms and >500 ms; 2) heart rate (HR): absolute value <=50 beats per minute (bpm) and decrease from baseline >=20 bpm; absolute value >=120 bpm and increase from baseline >=20 bpm; 3) PR interval: absolute value >=220 ms and increase from baseline >=20 ms; 4) QRS interval: absolute value >=120 ms. Safety analysis set population included all subjects who received at least 1 dose of study drug. Here, n=subjects evaluable for specified rows.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first dose of study treatment up to at least 30 days after the last dose of study treatment or initiation of new anti-cancer therapy (up to 36 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Duration of Response (DOR) as Assessed by Investigator per Lugano Response Classification Criteria | ||||||||||||||||
End point description |
DOR in subjects with OR as time from first documentation of OR to time of PD/death due to any cause, whichever occurred first. CR: score of 1(no uptake above background),2(uptake <=mediastinum),or 3(uptake <mediastinum but <=liver)with/without residual mass on PET 5-PS,for lymph nodes extralymphatic sites; no new lesions; no evidence of FDG-avid disease in bone marrow.PR:>=50% decrease in SPD of up to 6 of largest dominant lymph nodes, no increase in size of other nodes, liver, spleen volume,>=50% decrease in SPD of hepatic splenic nodules, absence of other organ involvement, no new sites of disease. PD: appearance of new lesion more than 1.5cm in any axis, at least 50% increase from nadir in SPD/longest diameter of previous lesion/node. Data censored on date of last adequate tumor assessment in subjects with no event, started new anti-cancer therapy/had 2/more missing assessments. Here, '99999'=due to no subject with PD/death, median and full range could not be estimated.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
First response (CR or PR) to date of PD, start of new anti-cancer therapy, discontinuation from the study, censoring date or death due to any cause, whichever occurred first (maximum up to 36 months)
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Notes [3] - Due to zero number of subject who had events, median and full range were not estimable. [4] - All 3 subjects who achieved OR were not observed to have PD or death on study |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to Tumor Response (TTR) as Assessed by Investigator per Lugano Response Classification Criteria | ||||||||||||||||
End point description |
TTR was defined for subjects who achieved objective response as time from randomization to first documentation of objective tumor response (CR or PR) that was subsequently confirmed. CR was defined as a score of 1 (no uptake above background), 2 (uptake <= mediastinum), or 3 (uptake <mediastinum but <=liver) with or without a residual mass on PET 5-PS, for lymph nodes and extralymphatic sites; no new lesions; no evidence of FDG-avid disease in bone marrow. PR was defined as >=50% decrease in SPD of up to six of the largest dominant lymph nodes, no increase in size of other nodes, liver, or spleen volume, a >=50% decrease in SPD of hepatic and splenic nodules, absence of other organ involvement, and no new sites of disease. Here, “N”: subjects evaluable for this endpoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the date of randomization to the first documentation of objective response (CR or PR) (maximum up to 36 months)
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Notes [5] - Due to zero number of subject who achieved OR, median and full range were not estimable. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Disease Control Rate as Assessed by the Investigator per Lugano Response Classification Criteria | ||||||||||||||||
End point description |
Disease control rate was defined as percentage of subjects with disease control. Disease Control (DC) was defined as the best overall response of CR, PR, or stable disease (SD). CR: score of 1 (no uptake above background), 2 (uptake <= mediastinum), or 3 (uptake less than <mediastinum but <=liver) with or without a residual mass on PET 5-PS, for lymph nodes and extralymphatic sites; no new lesions; no evidence of FDG-avid disease in bone marrow. PR: >=50% decrease in SPD of up to six of the largest dominant lymph nodes, no increase in size of other nodes, liver, or spleen volume, a >=50% decrease in SPD of hepatic and splenic nodules, absence of other organ involvement, and no new sites of disease. SD: <50% decrease in SDP of up to 6 dominant, measurable nodes and extranodal sites; no criteria for progressive disease met. To qualify as a best overall response of SD, at least one SD assessment must be observed >=6 weeks after start date and before disease progression. FAS analysed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the date of randomization to the first documentation of PD, study discontinuation, start of new anti-cancer therapy or death due to any cause, whichever occurred first (maximum up to 36 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Progression-Free Survival (PFS) as Assessed by the Investigator per Lugano Response Classification Criteria | ||||||||||||||||
End point description |
Investigator assessed PFS was defined as time (in months) from date of randomization to the first documentation of disease progression or death (due to any cause), whichever occurred first. PFS data was censored on the date of the last adequate tumor assessment for subjects who had no an event (PD or death), for subjects who start a new anti-cancer therapy prior to an event or for subjects with an event after 2 or more missing or inadequate post-baseline tumor assessment. Subjects without an adequate baseline or post-baseline tumor assessment were censored on the date of randomization unless death occurred on or before the time of the second planned tumor assessment in which case the death was considered as an event. FAS analysed. Here, '99999' signifies that due to small number of subjects who had event, 95% CI was not estimable.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the date of randomization to progression of disease, study discontinuation, censoring date or death due to any cause, whichever occurred first (up to 36 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Overall Survival | ||||||||||||||||
End point description |
Overall survival was defined as the time (in months) from the date of randomization to the date of death due to any cause. Subjects last known to be alive were censored at date of last contact. Analysis was performed using Kaplan-Meier method. Full analysis set population included all subjects who were randomised in the study. Here, '99999' signifies that due to small number of subjects who had event, 95% CI was not estimable.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the date of randomization to discontinuation from the study or death, whichever occurred first (maximum up to 36 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Concentration Verses Time Summary of Avelumab | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Avelumab pharmacokinetic concentration analysis set included all subjects who received at least 1 dose of study drug and who had at least 1 post-dose concentration measurement above the lower limit of quantitation for avelumab. Here, '9999' signifies data not available as none of the subjects were evaluable at specified time point, and '99999' signifies that due to single subject, standard deviation could not be calculated at specified time point. Here, “n”: subjects with available data for each specified category.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
1 hour Post dose Day 2 Cycle 1, 144 hour Post dose Day 8 of Cycle 1, 0 hour Post dose Day 16 of Cycle 1, Day 1 of Cycle 4 and Cycle 6
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects With Anti-Drug Antibodies (ADA) Against Avelumab by Never and Ever Positive Status | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
ADA never-positive was defined as no positive ADA results at any time point. ADA ever-positive was defined as at least one positive ADA result at any time point. Avelumab immunogenicity analysis set included subjects who had at least 1 ADA sample collected for avelumab.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline: 2 hours pre-dose of first dose of avelumab, Post baseline: post first dose up to up to 30 Days after the end of treatment (maximum up to 36 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects With Anti-Drug Antibodies (ADA) Against Rituximab by Never and Ever Positive Status [6] | |||||||||||||||
End point description |
ADA never-positive was defined as no positive ADA results at any time point. ADA ever-positive was defined as at least one positive ADA result at any time point. Rituximab immunogenicity analysis set included subjects who had at least 1 ADA sample collected for rituximab.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the date of first study treatment up to 30 Days after the end of treatment (maximum up to 36 months)
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Notes [6] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint was analyzed only in the reporting arms identified |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects With Anti-Drug Antibodies (ADA) Against Utomilumab by Never and Ever Positive Status [7] | |||||||||||||||
End point description |
ADA never-positive was defined as no positive ADA results at any time point. ADA ever-positive was defined as at least one positive ADA result at any time point. Utomilumab immunogenicity analysis set included subjects who had at least 1 ADA sample collected for utomilumab.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the date of first study treatment up to 30 Days after the end of treatment (maximum up to 36 months)
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Notes [7] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint was analyzed only in the reporting arms identified |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects With Neutralizing Antibodies (nAb) Against Avelumab by Never and Ever Positive Status | ||||||||||||
End point description |
nAb never-positive was defined as no positive nAb results at any time point and nAb ever-positive was defined as at least one positive nAb result at any time point. Data for this endpoint was not collected since there was no subjects with post-baseline ADA ever positive sample for avelumab.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the date of first study treatment up to 30 Days after the end of treatment (maximum up to 36 months)
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Notes [8] - There was no subjects with post-baseline ADA ever positive sample for avelumab. [9] - There was no subjects with post-baseline ADA ever positive sample for avelumab. [10] - There was no subjects with post-baseline ADA ever positive sample for avelumab. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects With Neutralizing Antibodies (nAb) Against Rituximab by Never and Ever Positive Status [11] | |||||||||
End point description |
nAb never-positive was defined as no positive nAb results at any time point and nAb ever-positive was defined as at least one positive nAb result at any time point. Data for this this endpoint was not collected since there was no subjects with rituximab ADA ever positive sample.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the date of first study treatment up to 30 Days after the end of treatment (maximum up to 36 months)
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Notes [11] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint was analyzed only in the reporting arms identified |
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Notes [12] - There was no subject with rituximab ADA ever positive sample. [13] - There was no subject with rituximab ADA ever positive sample. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects With Neutralizing Antibodies (nAb) Against Utomilumab by Never and Ever Positive Status [14] | |||||||||||||||
End point description |
nAb never-positive was defined as no positive nAb results at any time point and nAb ever-positive was defined as at least one positive nAb result at any time point. Utomilumab immunogenicity analysis set included subjects from the safety analysis set who had at least one ADA/nAb sample collected for utomilumab. Here, N=subjects who were ADA positive and whose samples were further analysed for nAb.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the date of first study treatment up to 30 Days after the end of treatment (maximum up to 36 months)
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Notes [14] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint was analyzed only in the reporting arms identified |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Programmed Death Receptor-1 Ligand-1 (PD-L1) Biomarker Expression in Tumor and Immune Cells as Assessed by Immunohistochemistry (IHC) at Baseline | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Percentage of Tumor and Immune Cells as Assessed by Immunohistochemistry (IHC) at Baseline. FAS analysed. Here, N=subjects evaluable for this endpoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Screening (prior to first dose of study treatment)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects With Minimal Residual Disease Burden (MRD) Positive, Negative and Not Evaluable (NE) Status | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Number of participants with MRD positive, negative and not evaluable status were reported in this endpoint. Safety analysis set population included all subjects who received at least 1 dose of study drug.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Day 1 of Cycle 3, 6, 9, 12 and 18
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Baseline up to follow up (36 months)
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Adverse event reporting additional description |
Same event may appear as AE and serious AE, what is presented are distinct events. Event may be categorized as serious in 1 subject and as non-serious in another subject or 1 subject may have experienced both serious and non-serious event during study. Safety analysis set population included all subjects who were randomised in the study.
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
22.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Avelumab+Rituximab+Utomilumab
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Reporting group description |
Avelumab 10 mg/kg IV infusion was administered every 2 weeks on Day 2 and Day 16 of Cycle 1 and 2, if well tolerated than continued on Day 1 and Day 15 in Cycle 3 and all subsequent cycles, until the subject no longer received clinical benefit. Rituximab 375 mg/m^2 IV infusion was administered on Day 1 of each treatment cycle (maximum of 8 cycles), along with fixed dose of 100 mg IV infusion of utomilumab on Day 2 of each treatment cycle in Cycles 1 and 2. If the dose of utomilumab tolerated well than it continued to administer on Day 1 in Cycle 3 and in all subsequent cycles until the subject no longer received clinical benefit. Each treatment cycle was of 28 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Avelumab+Bendamustine+Rituximab
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Reporting group description |
Avelumab 10 mg/kg IV infusion was administered every 2 weeks on Day 2 and Day 16 of Cycle 1 and 2, if well tolerated than continued on Day 1 and Day 15 in Cycle 3 and all subsequent cycles, until the subject no longer received clinical benefit. Rituximab 375 mg/m^2 IV infusion was administered on Day 1 of each treatment cycle (maximum of 8 cycles), along with 90 mg/m^2 IV infusion of bendamustine on Day 2 and Day 3 of each treatment cycle in Cycles 1 and 2. If the dose of bendamustine tolerated well than it continued to administer on Day 1 and Day 2 in Cycle 3 and in all subsequent cycles for a maximum of 6 cycles. Each treatment cycle was of 28 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Avelumab+Azacitidine+Utomilumab
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Reporting group description |
Avelumab 10 mg/kg IV infusion was administered every 2 weeks on Day 2 and Day 16 of Cycle 1 and 2, if well tolerated than continued on Day 1 and Day 15 in Cycle 3 and all subsequent cycles, until the subject no longer received clinical benefit. Azacitidine 40 mg/m^2 sub-cutaneous (SC) dose was administered on Day 1 to 5 of each treatment cycle, along with fixed dose of 100 mg IV infusion of utomilumab on Day 2 of each treatment cycle in Cycles 1 and 2. If the dose of utomilumab tolerated well, than it continued to administer on Day 1 in Cycle 3 and in all subsequent cycles until the subject no longer received clinical benefit. Each treatment cycle was of 28 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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11 Dec 2017 |
Futility Interim Analysis added in Phase 1b to allow for early stopping of any treatment arm for futility. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
Data for Phase 3 endpoints were not collected as study was terminated early and phase 3 was not conducted. |