| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Moderately to severely active Crohn's disease |
| Enfermedad de Crohn activa de moderada a severa |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Crohn's disease |
| Enfermedad de Crohn |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10011401 |
| E.1.2 | Term | Crohn's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10017947 - Gastrointestinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of a treat to target strategy coupled with early endoscopic assessment versus a clinically driven (routine care) approach in achieving endoscopic response. |
| Evaluar la eficacia de una estrategia “treat to target” acompañada de evaluación endoscópica precoz frente a otra determinada clínicamente (práctica clínica habitual) en lo que respecta a lograr una respuesta endoscópica. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To examine the robustness of the primary endpoint analysis, sensitivity analyses of the primary endpoint will be conducted.
- To evaluate the efficacy of a treat to target strategy coupled with early endoscopic assessment versus a clinically driven approach in achieving endoscopic remission.
- To evaluate the efficacy of a treat to target strategy coupled with early endoscopic assessment versus a clinically driven approach in achieving mucosal healing.
- To evaluate the efficacy of a treat to target strategy coupled with early endoscopic assessment versus a clinically driven approach in achieving clinical remission.
- To evaluate the efficacy of a treat to target strategy coupled with early endoscopic assessment versus a clinically driven approach in achieving clinical response.
Please see pages 22/23 of the protocol for an overall overview of the secondary objectives |
-A fin de analizar la solidez del análisis del criterio de valoración principal, se realizarán análisis de sensibilidad del criterio de valoración principal.
-Evaluar la eficacia de una estrategia “treat to target” acompañada de evaluación endoscópica precoz frente a otra determinada clínicamente (práctica clínica habitual) en lo que respecta a lograr una remisión endoscópica.
-Evaluar la eficacia de una estrategia “treat to target” acompañada de evaluación endoscópica precoz frente a otra determinada clínicamente (práctica clínica habitual) en lo que respecta a lograr la curación de la mucosa.
-Evaluar la eficacia de una estrategia “treat to target” acompañada de evaluación endoscópica precoz frente a otra determinada clínicamente (práctica clínica habitual) en lo que respecta a lograr una remisión clínica.
-Evaluar la eficacia de una estrategia “treat to target” acompañada de evaluación endoscópica precoz frente a otra determinada clínicamente (práctica clínica habitual). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Male or female ≥18 years of age
2) Have active moderate to severe Crohn’s disease
3) Has had an inadequate response with, lost response to, was intolerant to, or had medical contraindications to either:
•conventional therapy, or
•one previous biologic therapy approved for the treatment of Crohn’s disease in the countries in which the study is conducted.
4) Adhere to the following requirements for concomitant medication for the treatment of Crohn’s disease.
5) Are eligible according to tuberculosis (TB) infection screening criteria
6) Must sign an informed consent form (ICF) (or their legally acceptable representative if applicable must sign) indicating that he or she understands the purpose of, and procedures required for, the study and is willing to participate in the study
7) A woman of childbearing potential must have a negative highly sensitive serum pregnancy test at screening, and a negative urine pregnancy test at Week 0.
8) Contraceptive use by men or women should be consistent with local regulations regarding the use of contraceptive methods for subjects participating in clinical studies.
9) A woman must agree not to donate eggs for the purposes of assisted reproduction during the study and for 15 weeks after the last study drug administration.
10) During the study and for 15 weeks after receiving the last dose of study drug, in addition to a highly effective method of contraception, a man
- who is sexually active with a woman of childbearing potential must agree to use a barrier method of contraception
- must agree not to donate sperm.
11) Willing and able to adhere to the prohibitions and restrictions specified in this protocol. |
1) Varones o mujeres ≥18 años
2) Con enfermedad de Crohn activa moderada o grave
3) Estos sujetos tendrán que haber presentado con anterioridad una respuesta insuficiente, pérdida de respuesta, intolerancia o contraindicaciones médicas al:
- tratamiento convencional o
- a un producto biológico previo aprobado para el tratamiento de la enfermedad de Crohn en los países en que se lleve a cabo el estudio
4) Adherirse a los siguientes requisitos para la medicación concomitante para el tratamiento de la enfermedad de Crohn.
5) Son elegibles según los criterios de detección de la tuberculosis (TB)
6)Debe firmar un formulario de consentimiento informado (ICF) (o su representante legalmente aceptable si debe firmar) indicando que él o ella entiende el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio y está dispuesto a participar en el estudio
7)Una mujer en edad fértil debe tener una prueba de embarazo de suero altamente sensible en la prueba y una prueba de embarazo negativa en la semana 0.
8) El uso de anticonceptivos por parte de hombres o mujeres debe ser consistente con las regulaciones locales con respecto al uso de métodos anticonceptivos para sujetos que participan en estudios clínicos.
9) Una mujer debe aceptar no donar óvulos con fines de reproducción asistida durante el estudio y durante 15 semanas después de la última administración del fármaco del estudio.
10) Durante el estudio y durante 15 semanas después de recibir la última dosis del fármaco del estudio, además de un método altamente eficaz de anticoncepción, un hombre
- que es sexualmente activo con una mujer en edad fértil debe aceptar usar un método anticonceptivo de barrera
- Debe aceptar no donar esperma.
11) Dispuesto y capaz de adherirse a las prohibiciones y restricciones especificadas en este protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1)Has complications of Crohn’s disease such as symptomatic strictures or stenoses, short gut syndrome, or any other manifestation that might be anticipated to require surgery,could preclude the use of the CDAI to assess response to therapy, or would possibly confound the ability to assess the effect of treatment with ustekinumab.
2) Currently has or is suspected to have an abscess. Recent cutaneous and perianal abscesses are not exclusionary if drained and adequately treated at least 3 weeks prior to baseline, or 8 weeks prior to baseline for intra-abdominal abscesses, provided there is no anticipated need for any further surgery.
Subjects with active fistulas may be included if there is no anticipation of a need for surgery and there are currently no abscesses identified.
3) Has had any kind of bowel resection within 6 months prior to baseline.
4) Has a draining stoma or ostomy.
5) Has received more than one previous biologic therapy approved for the treatment of Crohn’s disease in the countries in which the study is conducted.
6) Has previously received a biologic agent targeting IL-12 and/or IL-23, including but not limited to ustekinumab.
7) Has received any of the following prescribed medications or therapies within the specified period:
a. IV corticosteroids <3 weeks prior to baseline.
b. Other oral immunomodulatory agents <6 weeks prior to baseline.
c. Non-autologous stem cell therapy or biologic agents that deplete B or T cells
d. Vedolizumab <12 weeks prior to baseline.
e. Anti-TNF biologic agents or other agents intended to suppress or eliminate TNF <8 weeks prior to baseline.
f. Any investigational drug within 4 weeks before first administration of study drug or within 5 half-lives of the investigational drug, whichever is longer.
g. Treatment with apheresis or total parenteral nutrition as a treatment for
Crohn’s disease <3 weeks prior to baseline.
8) Has received a Bacille Calmette-Guérin vaccination within 12 months or any other live bacterial or live viral vaccination within 12 weeks of baseline.
9) Have a stool culture or other examination positive for an enteric pathogen, including Clostridium difficile toxin, in the last 4 months unless a repeat examination is negative and there are no signs of ongoing infection with that pathogen.
10) Has a history of, or ongoing, chronic or recurrent infectious disease, including but not limited to, chronic renal infection, chronic chest infection, recurrent urinary tract infection, or open, draining, or infected skin wounds or ulcers.
11) Has current signs or symptoms of infection. Established nonserious infections need not be considered exclusionary at the discretion of the investigator.
12) Has a history of serious infection, including any infection requiring hospitalization or IV antibiotics, for 8 weeks prior to baseline.
13) Has evidence of a herpes zoster infection ≤8 weeks prior to baseline.
14) Has a history of latent or active granulomatous infection, including histoplasmosis or coccidioidomycosis, prior to screening.
15) Has evidence of current active infection, including TB, or a nodule suspicious for lung malignancy on screening or any other available chest radiograph, unless definitively resolved surgically or by additional imaging and with source document confirmation.
16) Has or ever has had a nontuberculous mycobacterial infection or serious opportunistic infection
17) Is known to be infected with HIV, hepatitis B, or hepatitis C.
18) Has severe, progressive, or uncontrolled renal, hepatic, hematological, endocrine, pulmonary, cardiac, neurologic, cerebral, or psychiatric disease, or signs and symptoms thereof.
19) Has a transplanted organ >12 weeks prior to screening.
20) Has a known history of lymphoproliferative disease, including lymphoma, or signs and symptoms suggestive of possible lymphoproliferative disease, such as lymphadenopathy and/or splenomegaly.
21) Has any known malignancy or has a history of malignancy
22) Has previously undergone allergy immunotherapy for prevention of anaphylactic reactions.
23) Has known allergies, hypersensitivity, or intolerance to ustekinumab or its excipients or an allergy to latex
24) is a woman who is pregnant, or breast-feeding, or planning to become pregnant while enrolled in this study or within 15 weeks after the last dose of study drug
25) is a man who plans to father a child while enrolled in this study or within 15 weeks after the last dose of study drug. |
1) Las complicaciones de la enfermedad de Crohn, como las estenosis o estenosis sintomáticas, el síndrome del intestino corto o cualquier otra manifestación que se podría anticipar que requiera cirugía, podrían excluir el uso del CDAI para evaluar la respuesta al tratamiento o confundir la capacidad de Evaluar el efecto del tratamiento con ustekinumab.
2) Actualmente tiene o se sospecha que tiene un absceso. Los abscesos cutáneos y perianales recientes no son excluyentes si se drenan y se tratan adecuadamente al menos 3 semanas antes de la línea de base, o 8 semanas antes de la línea base para los abscesos intraabdominales, siempre que no se prevea la necesidad de ninguna otra cirugía.
Los sujetos con fístulas activas pueden ser incluidos si no hay anticipación de una necesidad de cirugía y actualmente no hay abscesos identificados.
3) Ha tenido cualquier tipo de resección intestinal dentro de los 6 meses anteriores a la línea base.
4) Tiene un estoma de drenaje o ostomía.
5) Ha recibido más de una terapia biológica previa aprobada para el tratamiento de la enfermedad de Crohn en los países en los que se realiza el estudio.
6) Ha recibido previamente un agente biológico dirigido a IL-12 y / o IL-23, incluyendo pero no limitado a ustekinumab.
7) Ha recibido cualquiera de los siguientes medicamentos o terapias prescritas dentro del período especificado:
a. IV corticosteroides <3 semanas antes de la línea de base.
segundo. Otros agentes inmunomoduladores orales <6 semanas antes de la línea de base.
do. Terapia con células madre no autólogas o agentes biológicos que agotan células B o T
re. Vedolizumab <12 semanas antes de la línea de base.
mi. Agentes biológicos anti-TNF u otros agentes destinados a suprimir o eliminar TNF <8 semanas antes de la línea de base.
F. Cualquier fármaco en investigación dentro de las 4 semanas antes de la primera administración del fármaco del estudio o dentro de las 5 semividas del fármaco en investigación, lo que sea más largo.
gramo. Tratamiento con aféresis o nutrición parenteral total como tratamiento para
Enfermedad de Crohn <3 semanas antes de la línea de base.
8) Ha recibido una vacunación Bacille Calmette-Guérin dentro de los 12 meses o cualquier otra vacunación viral viva o bacteriana viva dentro de 12 semanas de la línea de base.
9) Tener un cultivo de heces u otro examen positivo para un patógeno entérico, incluyendo la toxina Clostridium difficile, en los últimos 4 meses a menos que un examen repetido sea negativo y no haya signos de infección continua con ese patógeno.
10) Tiene antecedentes de enfermedad infecciosa crónica o recurrente, incluyendo, pero no limitado a, infección renal crónica, infección crónica en el pecho, infección recurrente del tracto urinario o heridas o úlceras cutáneas abiertas, drenantes o infectadas.
11) Tiene signos o síntomas actuales de infección. Las infecciones no letales establecidas no deben considerarse excluyentes a discreción del investigador.
12) Tiene antecedentes de infección grave, incluyendo cualquier infección que requiera hospitalización o antibióticos IV, durante 8 semanas antes de la línea de base.
13) Tiene evidencia de una infección por herpes zoster ≤ 8 semanas antes de la línea de base.
14) Antecedentes de infección granulomatosa latente o activa, incluyendo histoplasmosis o coccidioidomicosis, antes del cribado.
15) Evidencia de infección activa actual, incluyendo tuberculosis, o un nódulo sospechoso de neoplasia pulmonar en el cribado o cualquier otra radiografía de tórax disponible, a menos que se resuelva definitivamente quirúrgicamente o mediante imágenes adicionales y con confirmación del documento fuente.
16) Ha tenido o ha tenido alguna vez una infección micobacteriana no tuberculosa o una infección oportunista grave
17) Está infectado con el VIH, la hepatitis B o la hepatitis C.
18) Tiene enfermedad renal, hepática, hematológica, endocrina, pulmonar, cardíaca, neurológica, cerebral o psiquiátrica severa, progresiva o incontrolada, o signos y síntomas de la misma.
19) Tiene un órgano trasplantado> 12 semanas antes del cribado.
20) Tiene un historial conocido de enfermedad linfoproliferativa, incluyendo linfoma, o signos y síntomas sugestivos de posible enfermedad linfoproliferativa, como linfadenopatía y / o esplenomegalia.
21) Tiene alguna enfermedad maligna conocida o tiene antecedentes de malignidad.
22) Se ha sometido previamente a una inmunoterapia de alergia para la prevención de reacciones anafilácticas.
23) Ha conocido alergias, hipersensibilidad o intolerancia a ustekinumab o sus excipientes o una alergia al látex
24)mujer que está embarazada, o está amamantando, o planea quedar embarazada mientras se inscribió en este estudio o dentro de las 15 semanas después de la última dosis del medicamento del estudio
25)hombre que planea tener un hijo mientras está inscrito en este estudio o dentro de las 15 semanas posteriores a la última dosis del medicamento del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Endoscopic response at Week 48, defined as showing (yes or no) a reduction from baseline in simple
endoscopic score for Crohn’s disease (SES-CD) of ≥50%. Randomized subjects that stop treatment before reaching Week 48 due to any reason, or subjects without endoscopic data at Week 48 will be analyzed as nonresponders. |
Respuesta endoscópica en la semana 48, definida como mostrar (sí o no) una reducción de la línea base en la respuesta simple
Puntuación endoscópica de la enfermedad de Crohn (SES-CD) de ≥50%. Los sujetos aleatorizados que detienen el tratamiento antes de alcanzar la semana 48 por cualquier motivo, o los sujetos sin datos endoscópicos en la semana 48 serán analizados como no respondedores. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Endoscopic response at Week 48, defined as showing (yes or no) a reduction from baseline in SES-CD score of ≥50%. Randomized subjects that stop treatment before reaching Week 48 due to reasons other than lack/loss of efficacy will be excluded from the analysis.
- Endoscopic response defined as a reduction from baseline in SES-CD score of ≥50% at endpoint (LOCF)
- Endoscopic remission defined as a SES-CD score ≤2 at Week 48 and endpoint (LOCF)
- Mucosal healing defined as the complete absence of mucosal ulcerations in any ileocolonic
segment at Week 48 and endpoint (LOCF)
- Clinical remission defined as a CDAI score of <150 points.
- Clinical response defined as a ≥100 point reduction from the baseline CDAI score, or a CDAI score <150
- Corticosteroid-free clinical remission
- Corticosteroid-free endoscopic response (endoscopic response defined as a reduction from baseline in SES-CD score of ≥50%)
- Serum CRP
- FC
- Percentage of subjects with a 16-point change from baseline for Inflammatory bowel disease
questionnaire (IBDQ)
- Percentage of subjects with a 7-point change from baseline in work productivity and activity impairment (WPAI) scores for each domain |
- Respuesta endoscópica en la semana 48, definida como mostrando (sí o no) una reducción de la línea base en la puntuación SES-CD de ≥50%. Se excluirán del análisis los sujetos aleatorizados que interrumpan el tratamiento antes de alcanzar la semana 48 por razones distintas de la ausencia / pérdida de eficacia.
- Respuesta endoscópica definida como una reducción desde la línea base en la puntuación de SES-CD de ≥50% en el punto final (LOCF)
- Remisión endoscópica definida como una puntuación SES-CD ≤ 2 en la semana 48 y punto final (LOCF)
- La curación mucosa definida como la ausencia completa de ulceraciones mucosas en cualquier enfermedad ileocolónica
Segmento en la semana 48 y punto final (LOCF)
- La remisión clínica se define como una puntuación CDAI <150 puntos.
- La respuesta clínica definida como una reducción de ≥100 puntos de la puntuación CDAI basal, o una puntuación CDAI <150
- Remisión clínica libre de corticosteroides
- Respuesta endoscópica libre de corticosteroides (respuesta endoscópica definida como una reducción desde la línea base en la puntuación de SES-CD ≥50%)
- PCR de suero
-Fc
- Porcentaje de sujetos con un cambio de 16 puntos respecto al valor basal para la enfermedad inflamatoria intestinal
Cuestionario (IBDQ)
- Porcentaje de sujetos con un cambio de 7 puntos desde la línea de base en las puntuaciones de la productividad laboral y la discapacidad de la actividad (WPAI) para cada dominio. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Comparación entre el cuidado rutinario y el tratamiento |
| comparison between routine care and treat to target |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| El estudio se considerará finalizado con la última visita del último sujeto participante. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
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