| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Moderately to severely active Crohn's disease |
| Essere affetti da malattia di Crohn ad attività moderata/grave |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Crohn's disease |
| Morbo di Crohn |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10011401 |
| E.1.2 | Term | Crohn's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10017947 - Gastrointestinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of a treat to target strategy coupled with early endoscopic assessment versus a clinically driven (routine care) approach in achieving endoscopic response. |
| Valutare l'efficacia, in termini di risposta endoscopica, di una strategia "treat to target" associata all'analisi di esami endoscopici eseguiti in fase precoce rispetto a un approccio guidato da sintomi clinici (terapia convenzionale). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To examine the robustness of the primary endpoint analysis, sensitivity analyses of the primary endpoint will be conducted.
- To evaluate the efficacy of a treat to target strategy coupled with early endoscopic assessment versus a clinically driven approach in achieving endoscopic remission.
- To evaluate the efficacy of a treat to target strategy coupled with early endoscopic assessment versus a clinically driven approach in achieving mucosal healing.
- To evaluate the efficacy of a treat to target strategy coupled with early endoscopic assessment versus a clinically driven approach in achieving clinical remission.
Please see pages 22/23 of the protocol for an overall overview of the secondary objectives |
Esaminare la robustezza dell'analisi dell'endpoint primario, per il quale verranno condotte analisi di sensibilità.
Valutare l'efficacia, in termini di:
- remissione endoscopica, di una strategia "treat to target" associata all'analisi di esami endoscopici eseguiti in fase precoce rispetto a un approccio guidato da sintomi clinici (Terapia Convenzionale).
- guarigione della mucosa, di una strategia "treat to target" associata all'analisi di esami endoscopici eseguiti in fase precoce rispetto a un approccio guidato da sintomi clinici (Terapia Convenzionale).
- remissione clinica, di una strategia "treat to target" associata all'analisi di esami endoscopici eseguiti in fase precoce rispetto a un approccio guidato da sintomi clinici (Terapia Convenzionale).
Si prega di fare riferimento alle pagine 32-33 del protocollo per una visione completa degli obiettivi secondari. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Study of Treat to Target Versus Routine Care Maintenance Strategies in
Crohn's Disease.
Patients Treated with Ustekinumab: Ultrasound Substudy; dated 04
September 2017.
Objectives:
- To explore the effectiveness of ustekinumab treatment in achieving IUS
response.
- To explore the effectiveness of ustekinumab treatment in achieving IUS remission.
- To explore the effect of ustekinumab treatment on BWT.
- To explore the effect of ustekinumab treatment on vascularization as
determined by color Doppler signal.
- To explore the effect of ustekinumab treatment on loss of bowel wall
stratification.
- To explore the effect of ustekinumab treatment on inflammatory
mesenteric fat.
- To explore the relationship between IUS response and IUS parameters,
with clinical and endoscopic parameters over time,
|
Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Studio comparativo relativo alle strategie di mantenimento "treat to target" vs terapia convenzionale nei pazienti affetti da malattia di Crohn trattati con ustekinumab: sottostudio ecografico; datato 04 settembre 2017.
Obiettivi:
¿ Esplorare l¿efficacia del trattamento con ustekinumab in termini di raggiungimento della risposta ecografica.
¿ Esplorare l¿efficacia del trattamento con ustekinumab in termini di raggiungimento della remissione ecografica.
- Esplorare l¿effetto del trattamento con ustekinumab sullo spessore delle pareti intestinali.
- Esplorare l¿effetto del trattamento con ustekinumab sulla vascolarizzazione misurata dal segnale del Color Doppler.
- Esplorare l¿effetto del trattamento con ustekinumab sulla perdita di stratificazione delle pareti intestinali.
- Esplorare l¿effetto del trattamento con ustekinumab sul grasso mesenterico infiammatorio.
- Esplorare il rapporto tra, da un lato, la risposta ecografica e i parametri ecografici e, dall¿altro lato, i parametri clinici ed endoscopici, nel corso del tempo.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Male or female =18 years of age
2) Have active moderate to severe, ileal and/or colonic Crohn's disease demonstrated by:
¿ Baseline CDAI score of =220 and =450,
and...
Endoscopy with evidence of active Crohn's disease (defined as SES-CD score =3 excluding the contribution of the narrowing component score) obtained within the 5-week screening period. A prior endoscopy may be used only if obtained within 3 months prior to baseline (Week 0), in which case the prior endoscopy must be centrally read again and SES-CD calculated based on this second, centralized read-out.
3) Has had an inadequate response with, lost response to, was intolerant to, or had medical contraindications to either:
•conventional therapy, or
•one previous biologic therapy approved for the treatment of Crohn’s disease in the countries in which the study is conducted.
4) Adhere to the following requirements for concomitant medication for the treatment of Crohn’s disease.
5) Are eligible according to tuberculosis (TB) infection screening criteria
6) Must sign an informed consent form (ICF) (or their legally acceptable representative if applicable must sign) indicating that he or she understands the purpose of, and procedures required for, the study and is willing to participate in the study
7) A woman of childbearing potential must have a negative highly sensitive serum pregnancy test at screening, and a negative urine pregnancy test at Week 0.
8) Contraceptive use by men or women should be consistent with local regulations regarding the use of contraceptive methods for subjects participating in clinical studies.
9) A woman must agree not to donate eggs for the purposes of assisted reproduction during the study and for 15 weeks after the last study drug administration.
10) During the study and for 15 weeks after receiving the last dose of study drug, in addition to a highly effective method of contraception, a man
- who is sexually active with a woman of childbearing potential must agree to use a barrier method of contraception
- must agree not to donate sperm.
11) Willing and able to adhere to the prohibitions and restrictions specified in this protocol.
Sub-Study Specific:
1) Be enrolled into the main study at a participating site.
2) Sign a separate informed consent form (ICF) indicating that they understand the purpose of and procedures required for this substudy and are willing to participate in the substudy. |
1)Uomo o donna di età pari o superiore a 18 anni
2)Essere affetti da malattia di Crohn ad attività moderata/grave, ileale e/o colica, comprovata da:
•Punteggio CDAI =220 e =450 al basale
e
•Evidenza endoscopica di attività della malattia (definita come punteggio SES-CD = 3 escluso il contributo del punteggio derivato dai tratti stenotici) ottenuta durante il periodo di screening di 5 settimane. È possibile usare un'endoscopia recente soltanto se realizzata nei 3 mesi precedenti al basale (Settimana 0), in tal caso l'endoscopia deve essere sottoposta a una nuova lettura centrale e il punteggio SES-CD deve essere calcolato sulla base di quest'ultima.
3)Presentare storia di risposta insufficiente, perdita di risposta, intolleranza o controindicazioni mediche a: • terapia convenzionale, oppure
• una precedente terapia biologica approvata per il trattamento della malattia di Crohn nei Paesi in cui è condotto lo studio.
4)Rispettare i seguenti requisiti relativi a farmaci concomitanti per il trattamento della malattia di Crohn.
5)Essere idonei secondo i criteri di screening relativi all'infezione tubercolare (TBC).
6)I soggetti (o i relativi rappresentanti legali autorizzati) devono firmare un modulo di consenso informato (ICF) in cui indicano di aver compreso lo scopo dello studio e le relative procedure e di essere intenzionati a prendervi parte.
7)Le donne in età fertile devono presentare un test di gravidanza sul siero altamente sensibile allo screening e un test sulle urine negativo alla Settimana 0.
8)Sia per gli uomini che per le donne, l'uso dei metodi contraccettivi deve avvenire in conformità alle regolamentazioni locali esistenti in materia per i soggetti che partecipano a studi clinici.
9)I soggetti di sesso femminile accettano di non donare ovuli (ovuli, ovociti) per scopi di riproduzione assistita durante lo studio e nei 15 mesi successivi all'ultima dose di farmaco sperimentale.
10)Durante lo studio e per le 15 settimane successive alla somministrazione dell'ultima dose di farmaco sperimentale, oltre al metodo contraccettivo altamente efficace, gli uomini
• sessualmente attivi con una donna potenzialmente fertile devono accettare di usare un metodo contraccettivo a barriera
• devono accettare di non donare sperma.
11) Volontà e capacità di conformarsi ai divieti e alle restrizioni specificati in questo protocollo.
Specifici per il Sottostudio:
1) Arruolamento nello studio principale presso un centro partecipante.
2)Firma di un modulo di consenso informato separato indicante che il soggetto ha compreso lo scopo del sottostudio e le relative procedure e che intende prendervi parte. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1)Has complications of Crohn’s disease such as symptomatic strictures or stenoses, short gut syndrome, or any other
manifestation that might be anticipated to require surgery,could preclude the use of the CDAI to assess response to therapy, or
would possibly confound the ability to assess the effect of treatment with ustekinumab.
2) Currently has or is suspected to have an abscess. Recent cutaneous and perianal abscesses are not exclusionary if drained and
adequately treated at least 3 weeks prior to baseline, or 8 weeks prior to baseline for intra-abdominal abscesses, provided there is
no anticipated need for any further surgery.
Subjects with active fistulas may be included if there is no anticipation of a need for surgery and there are currently no abscesses
identified.
3) Has had any kind of bowel resection within 6 months prior to baseline.
4) Has a draining stoma or ostomy.
5) Has received more than one previous biologic therapy approved for the treatment of Crohn’s disease in the countries in which
the study is conducted.
6) Has previously received a biologic agent targeting IL-12 and/or IL-23, including but not limited to ustekinumab.
7) Has received any of the following prescribed medications or therapies within the specified period:
a. IV corticosteroids <3 weeks prior to baseline.
b. Other oral immunomodulatory agents <6 weeks prior to baseline.
c. Non-autologous stem cell therapy or biologic agents that deplete B or T cells
d. Vedolizumab <12 weeks prior to baseline.
e. Anti-TNF biologic agents or other agents intended to suppress or eliminate TNF <8 weeks prior to baseline.
f. Any investigational drug within 4 weeks before first administration of study drug or within 5 half-lives of the investigational drug,
whichever is longer.
g. Treatment with apheresis or total parenteral nutrition as a treatment for
Crohn’s disease <3 weeks prior to baseline.
8) Has received a Bacille Calmette-Guérin vaccination within 12 months or any other live bacterial or live viral vaccination within
12 weeks of baseline.
9) Have a stool culture or other examination positive for an enteric pathogen, including Clostridium difficile toxin, in the last 4
months unless a repeat examination is negative and there are no signs of ongoing infection with that pathogen.
10) Has a history of, or ongoing, chronic or recurrent infectious disease, including but not limited to, chronic renal infection,
chronic chest infection, recurrent urinary tract infection, or open, draining, or infected skin wounds or ulcers.
11) Has current signs or symptoms of infection. Established nonserious infections need not be considered exclusionary at the
discretion of the investigator.
12) Has a history of serious infection, including any infection requiring hospitalization or IV antibiotics, for 8 weeks prior to
baseline.
13) Has evidence of a herpes zoster infection =8 weeks prior to baseline.
Sub-Study specific
1) Obesity or other characteristics considered likely to preclude IUS
visualization of the
affected bowel segment.
2) Normal BWT (ie, =2.0 mm for the terminal ileum; =3.0 mm for the
colon) for all bowel segments at baseline (Week 0).
Subjects with normal BWT in all bowel segments at the Week 0 assessment will not participate
in the IUS substudy. Such subjects will continue participation in the main study |
1. Complicazioni di malattia di Crohn quali tratti ristretti o stenosi sintomatici, sindrome dell'intestino corto o qualsiasi altra manifestazione che potrebbe lasciar supporre la necessità di un intervento chirurgico, precludere l'utilizzo dell'Indice di attività della malattia di Crohn per la valutazione della risposta alla terapia o confondere potenzialmente la capacità di valutazione dell'effetto del trattamento.
2. Ascesso sospetto o in corso. Ascessi cutanei e perianali recenti non costituiscono criterio di esclusione se drenati e adeguatamente trattati almeno 3 settimane prima del basale, o 8 settimane prima nel caso di ascessi intra-addominali, purché non si supponga la necessità di ulteriori interventi chirurgici. Soggetti con fistole attive possono essere inclusi qualora non si ipotizzi alcuna necessità di intervenire chirurgicamente e non siano stati identificati ascessi in corso.
3. Pregressa enterectomia nei 6 mesi precedenti al basale.
4. Presenza di stoma o ostomia drenante.
5. Precedente somministrazione di più di una terapia biologica approvata per il trattamento della malattia di Crohn nei Paesi in cui è condotto lo studio.
6. Precedente somministrazione di agenti biologici anti-IL-12 e/o anti IL-23, comprendente ma non limitata a ustekinumab.
7. Precedente somministrazione di qualsiasi dei seguenti farmaci o terapie prescritti entro il periodo specificato:
a. Corticosteroidi EV <3 settimane precedenti al basale.
b. Altri agenti immunomodulatori per assunzione orale <6 settimane precedenti al basale.
c. Terapia con cellule staminali non autologhe o agenti biologici che riducono il numero di cellule B o T.
d. Vedolizumab <12 settimane precedenti al basale.
e. Agenti biologici anti-TNF oppure altri agenti di soppressione o eliminazione del TFN <8 settimane precedenti al basale.
f. Qualsiasi farmaco sperimentale nelle 4 settimane che precedono la prima somministrazione del farmaco sperimentale o nelle 5 emivite del farmaco sperimentale, a seconda del periodo più lungo.
g. Trattamento con aferesi o nutrizione parenterale totale (Total Parenteral Nutrition, TPN) quale trattamento per la malattia di Crohn <3 settimane precedenti al basale.
8. Vaccino Bacille Calmette-Guerin (BCG) o qualsiasi altro vaccino virale o batterico vivo eseguito nei 12 mesi precedenti al basale.
9. Coltura delle feci o altro esame positivo a patogeni enterici, compresa la tossina Clostridium difficile, negli ultimi 4 mesi a meno che l'esito dell'esame ripetuto sia negativo e non vi siano segni di infezione in corso dovuta a tale patogeno.
10. Malattia infettiva cronica o ricorrente presente in anamnesi o in corso, comprese, a titolo esemplificativo, infezione renale cronica, infezione al torace cronica, infezione delle vie urinarie (ad es. pielonefrite ricorrente o cistite cronica non remittente), oppure ulcere o ferite cutanee aperte, drenanti o infette.
11. Attuali segni o sintomi di infezione. A discrezione dello sperimentatore, non è necessario considerare quale criterio di esclusione infezioni consolidate non gravi (ad es. infezione acuta al tratto respiratorio superiore, semplice infezione delle vie urinarie).
12. Storia di grave infezione, compresa qualsiasi infezione che abbia richiesto ricovero ospedaliero o somministrazione di antibiotici EV, nelle 8 settimane precedenti al basale.
13. Evidenza di infezione da herpes zoster =8 settimane precedenti al basale.
Specifici per Sottostudio:
1) Obesità o altre caratteristiche che potrebbero precludere la visualizz. eco. segmento intestino colpito.
2) BWT normale(=2,0mm per l’ileo terminale;=3,0mm per il colon) per tutti i segmenti di intestino alla valutazione della Sett. 0 non parteciperanno al sottostudio ma al solo studio principale. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Endoscopic response at Week 48, defined as showing (yes or no) a reduction from baseline in simple endoscopic score for Crohn’s disease (SES-CD) of =50%. Randomized subjects that stop treatment before reaching Week 48 due to any reason, or subjects without endoscopic data at Week 48 will be analyzed as nonresponders. |
| Risposta endoscopica alla settimana 48, definita come evidente (sì o no) riduzione nel punteggio Simple Endoscopic Score per la malattia di Crohn (SES-CD) =50% rispetto al basale. I soggetti randomizzati che per qualunque motivo interrompono il trattamento prima della Settimana 48 oppure i soggetti per i quali non sono disponibili dati endoscopici alla Settimana 48 sono considerati nonresponder e analizzati come tali. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| - Endoscopic response at Week 48, defined as showing (yes or no) a reduction from baseline in SES-CD score of =50%. Randomized subjects that stop treatment before reaching Week 48 due to reasons other than lack/loss of efficacy will be excluded from the analysis. - Endoscopic response defined as a reduction from baseline in SES-CD score of =50% at endpoint (LOCF) - Endoscopic remission defined as a SES-CD score =2 at Week 48 and endpoint (LOCF) - Mucosal healing defined as the complete absence of mucosal ulcerations in any ileocolonic segment at Week 48 and endpoint (LOCF) - Clinical remission defined as a CDAI score of <150 points. - Clinical response defined as a =100 point reduction from the baseline CDAI score, or a CDAI score <150 - Corticosteroid-free clinical remission - Corticosteroid-free endoscopic response (endoscopic response defined as a reduction from baseline in SES-CD score of =50%) - Serum CRP - FC - Percentage of subjects with a 16-point change from baseline for Inflammatory bowel disease questionnaire (IBDQ) - Percentage of subjects with a 7-point change from baseline in work productivity and activity impairment (WPAI) scores for each domain |
-Risposta endoscopica alla Settimana 48, definita come evidente (s¿ o no) riduzione nel punteggio SES-CD =50% rispetto al basale. Saranno esclusi dall'analisi i soggetti randomizzati che interrompono il trattamento prima della Settimana 48 per motivi che esulano dalla mancanza o perdita di efficacia dello stesso
-Risposta endoscopica, definita come riduzione all'endpoint nel punteggio SES-CD =50% rispetto al basale (LOCF)
-Remissione endoscopica, definita come punteggio SES-CD =2 alla Settimana 48 e all'endpoint (LOCF)
-Guarigione della mucosa, definita come completa assenza di ulcere nella mucosa nei segmenti ileocolici esplorabili alla Settimana 48 e all'endpoint (LOCF)
-Remissione clinica, definita come punteggio CDAI <150
-Risposta clinica definita come riduzione =100 dal punteggio CDAI al basale, o punteggio CDAI <150
-Remissione clinica senza corticosteroidi
-Risposta endoscopica senza corticosteroidi (risposta endoscopica definita come riduzione nel punteggio SES-CD =50% rispetto al basale)
-PCR nel siero
-CF
-Percentuale di soggetti con una variazione di 16 punti dal basale secondo il questionario sulla qualit¿ della vita specifico delle malattie infiammatorie intestinali (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ)
-Percentuale di soggetti con una variazione di 7 punti dal basale nei punteggi del questionario sulla produttivit¿ sul lavoro e compromissione delle attivit¿ (Work Productivity and Activity Impairment, WPAI) per ciascun ambito |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Randomizzato, in aperto, a gruppi paralleli |
| Randomized, open, in parallel groups |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Studio comparativo relativo alle strategie di mantenimento "treat to target" vs terapia convenzional |
| comparison between routine care and treat to target |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 105 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 19 |
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