| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Relapsed or Refractory acute myeloid leukemia (AML) in subjects aged =
1 month to =21 years with FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3)-internal
tandem duplication (ITD) mutations following failure of front-line
intensive chemotherapy |
| Leucemia mieloide acuta (LMA) recidivante o refrattaria in soggetti di età compresa tra =1 mese e =21 anni con mutazioni di duplicazione interna in tandem (ITD) della tirosina chinasi 3 FMS-simile (FLT3) in seguito a fallimento della chemioterapia intensiva di prima linea. |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Relapsed/Refractory acute myeloid leukemia (subjects aged =1month- =
21years) with FMS-like tyrosine kinase 3 internal tandem duplication
mutations after failure of front-line intensive chemotherapy |
| LMA recidivante/refrattaria in soggetti di età tra 1 mese e <21 anni con mutaz. di ITD della tirosina chinasi 3 FMS-simile (FLT3) in seguito a fall. della chemiot. intensiva di 1 linea. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10076230 |
| E.1.2 | Term | Fms-like tyrosine kinase 3 positive |
| E.1.2 | System Organ Class | 10022891 - Investigations |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000886 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10060558 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase 1 only:
- To determine the recommended Phase 2 dose (RP2D) of quizartinib, in
combination with chemotherapy, for subjects in the older (=1 year old to
=21 years old) and younger (=1 month old to <12 months old) age
groups.
- To determine the composite complete remission (CRc) rate (i.e.,
complete remission [CR] + CR with incomplete recovery [CRi]) after
completion of up to 2 Re-Induction Cycles.
- To determine the safety and cumulative toxicity of quizartinib
administered in combination with re-induction therapy for up to 2 cycles,
with optional consolidation therapy, and as a single-agent continuation
therapy over =12 cycles.
- To determine estimates of individual PK parameters of quizartinib and
AC886 (metabolite of quizartinib). |
• Solo Fase 1: determinare la dose raccomandata per la fase 2 (RP2D) di quizartinib in combinazione con la chemioterapia per i soggetti appartenenti ai gruppi di età più avanzata (da =1 anno a =21 anni) e più giovane (da =1 mese a <12 mesi).
• Determinare il tasso di remissione completa composita (CRc) (ovvero, remissione completa [CR] + CR con recupero incompleto [CRi]) dopo il completamento di un massimo di 2 cicli di reinduzione.
• Determinare la sicurezza e la tossicità cumulativa di quizartinib somministrato in combinazione con la terapia di reinduzione per un massimo di 2 cicli, con terapia di consolidamento facoltativa e come terapia di continuazione ad agente singolo nell’arco di =12 cicli.
• Determinare le stime dei singoli parametri farmacocinetici (PK) di quizartinib e AC886 (metabolita di quizartinib). |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To determine:
o CR and CRi rate after completion of up to 2 Re-Induction Cycles
o Durations of CRc and CR
• To assess:
o Time to relapse, rate of relapse after 1, 2 and 3 years, and cumulative
incidence of relapse at the EoT
o To determine the rates of CR and CRc after completion of Re- Induction Cycle 1
o OS and EFS at 1, 2, and 3 years
o Number of subjects proceeding to high-dose conditioning therapy/
HSCT
o Activity of quizartinib on FLT3-ITD and FLT3-wild- type
autophosphorylation activity by an ex-vivo PIA during Re-Induction,
Maintenance, and at time of relapse
o FLT-ITD/FLT3-wild-type allelic ratio at Screening, during Re-Induction,
and at time of relapse
o To evaluate mutations in blasts at Screening and at time of refractory
disease or relapse
o MRD for subjects in CR or CRi at Screening, end of Re-Induction Cycle
1, end of Re- Induction Cycle 2 and at time of relapse by next generation
sequencing
o Acceptability including palatability of quizartinib formulations. |
Determinare:
- il tasso di CR e di CRi dopo il completamento di un massimo di 2 cicli di reinduzione.
- le durate di CRi, CRc e CR.
Valutare il tempo alla recidiva, il tasso di recidiva dopo 1, 2 e 3 anni e l’incidenza cumulativa di recidiva alla fine dello studio (quando l’ultimo soggetto arruolato avrà raggiunto 3 anni di follow-up dalla data dell’arruolamento).
Determinare i tassi di CR e CRc dopo il completamento del Ciclo 1 di reinduzione.
Valutare:
- la sopravvivenza complessiva (OS) e la sopravvivenza libera da eventi (EFS) a 1, 2 e 3 anni.
- il numero di soggetti che procedono verso la terapia di condizionamento ad alto dosaggio/il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT).
- l’attività di quizartinib sull’attività di auotofosforilazione di FLT3-ITD e FLT3-wild-type mediante un dosaggio dell’attività inibitoria nel plasma (PIA) ex-vivo durante la reinduzione, il mantenimento e al momento della recidiva.
- il rapporto allelico FLT-ITD/FLT3 |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects must satisfy all of the following inclusion criteria prior to enrollment:
1. Diagnosis of AML according to the World Health Organization (WHO)
2008 classification with >5% blasts in bone marrow, with or without
extramedullary disease.
2. Subjects must be in first relapse or refractory to first-line high-dose
chemotherapy with no more than 1 attempt (1-2 cycles of induction
chemotherapy) at remission induction.
3. Presence of the FLT3-ITD activating mutation in bone marrow or
peripheral blood (allelic ratio as confirmed by the central laboratory =
3% FLT3-ITD/total FLT3). Subjects may be enrolled and begin
treatment based upon the results of a local FLT3-ITD laboratory test
(performed on or after the date of diagnosis of relapse/refractory
disease), however, a sample must be sent to the central laboratory for
confirmation.
4. Subjects must be between 1 month and =21 years of age at the time
the Informed Consent/Assent form is signed.
5. Karnofsky performance status score of >50% for subjects >16 years
of age, and a Lansky performance status score of >50% for subjects =16
years of age.
6. Subjects must have fully recovered from the acute toxicity effects of
all prior chemotherapy, immunotherapy, or radiotherapy prior to
entering this study:
a. Myelosuppressive chemotherapy:
- For subjects who relapse while they are receiving cytotoxic therapy, at
least 21 days must have elapsed since the completion of cytotoxic
therapy.
- Cytoreduction with hydroxyurea can be initiated and continued for up
to 24 hours prior to the start of systemic protocol therapy. Subjects may
also receive low dose cytarabine (100 mg/m2/dose once daily for 5
days) for cytoreduction.
- Subjects who have received other FLT3 inhibitors (e.g., lestaurtinib,
sorafenib), with the exception of quizartinib, are eligible for this study.
b. Hematopoietic growth factors: At least 3 days since the completion of
therapy with a growth factor.
c. Biologic (anti-neoplastic agent): At least 7 days since the completion
of therapy with a biologic agent. However, for agents that have known
adverse events (AEs) occurring beyond 7 days after administration, this period must be extended beyond the time during which AEs are known
to occur. The duration of this interval must be discussed with the medical monitor.
Please refer to the protocol for a complete description of inclusion criteria. |
I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione prima dell’arruolamento:
1. Diagnosi di LMA secondo la classificazione 2008 dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) con >5% di blasti nel midollo osseo, con o senza malattia extramidollare.
2. I soggetti devono essere in prima recidiva o refrattari alla chemioterapia di prima linea ad alto dosaggio con non più di 1 tentativo (1-2 cicli di chemioterapia di induzione) al momento dell’induzione della remissione.
3. Presenza della mutazione attivante FLT3-ITD nel midollo osseo o nel sangue periferico (rapporto allelico FLT3-ITD/FLT3 totale =3% confermato dal laboratorio centrale). I soggetti possono essere arruolati e iniziare il trattamento in base ai risultati di un test della mutazione FLT3-ITD eseguito da un laboratorio locale (in occasione o dopo la data della diagnosi di malattia recidivante/refrattaria); tuttavia, un campione deve essere inviato al laboratorio centrale per la conferma.
4. I soggetti devono avere un’età compresa tra 1 mese e =21 anni al momento della firma del modulo di consenso/assenso informato.
5. Punteggio dello stato di validità Karnofsky >50% per i soggetti di età >16 anni e un punteggio dello stato di validità Lansky >50% per i soggetti di età =16 anni.
6. I soggetti devono essersi ripresi completamente dagli effetti di tossicità acuta dovuti alla precedente chemioterapia, immunoterapia o radioterapia prima di accedere a questo studio:
a. Chemioterapia mielosoppressiva:
¿ Per i soggetti che presentano recidiva mentre ricevono la terapia citotossica, devono essere trascorsi almeno 21 giorni dal completamento della terapia stessa.
¿ La citoriduzione con idrossiurea può essere iniziata e continuata per un massimo di 24 ore prima dell’inizio della terapia sistemica prevista dal protocollo. I soggetti possono anche ricevere basse dosi di citarabina (100 mg/m2/dose una volta al giorno per 5 giorni) per la citoriduzione.
¿ I soggetti che hanno ricevuto altri inibitori di FLT3 (es. lestaurtinib, sorafenib), escluso quizartinib, sono idonei a questo studio.
b. Fattori di crescita ematopoietici: almeno 3 giorni dal completamento della terapia con un fattore di crescita.
c. Biofarmaco (agente anti-neoplastico): almeno 7 giorni dal completamento della terapia con un agente biologico. Tuttavia, per gli agenti che provocano eventi avversi (EA) noti oltre 7 giorni dopo la somministrazione, tale periodo deve essere esteso oltre l’intervallo di tempo durante il quale è noto il verificarsi degli EA. La durata di questo intervallo deve essere discussa con il responsabile del monitoraggio medico.
Fare riferimento al Protocollo per una completa descrizione dei criteri di inclusione. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects who meet any of the following criteria will be disqualified from
entering the study:
1. Diagnosis of isolated CNS relapse (CNS2/3 disease is allowed if
treated with additional IT chemotherapy).
2. Diagnosis of acute promyelocytic leukemia (APL), Juvenile
myelomonocytic leukemia (JMML), FAB classification M3 or WHO
classification of APL with translocation, t(15;17)(q22;q12), or myeloid
proliferations related to Down syndrome.
3. Uncontrolled or significant cardiovascular disease, including:
a. Diagnosed or suspected congenital long QT syndrome.
b. History of clinically significant ventricular arrhythmias (such as
ventricular tachycardia, ventricular fibrillation, or torsades de pointes
[TdP]); any history of arrhythmia will be discussed with the Medical
Monitor prior to subject's entry into the study.
c. QT interval corrected >450 msec:
• QTc interval corrected with Bazzet's formula (QTcB) for subjects < 6
years of age at the time of enrollment.
• QTc interval corrected with Fridericia's formula (QTcF) for subjects = 6
years of age at the time of enrollment.
d. History of uncontrolled angina pectoris or myocardial infarction within
6 months.
e. History of second (Mobitz II) or third degree heart block (subjects
with pacemakers are eligible if they have no history of fainting or
clinically relevant arrhythmias while using the pacemaker).
f. Heart rate <50/minute on pre-entry ECG.
g. Uncontrolled hypertension (i.e., systolic blood pressure and /or
diastolic blood pressure that is, on repeated measurement, at or above
the 95th percentile for sex, age, and height).
h. History of complete left bundle branch block.
i. History of New York Heart Association Class 3 or 4 heart failure.
Please refer to the protocol for a complete description of exclusion criteria. |
I soggetti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri saranno esclusi dall’accesso allo studio:
1. Diagnosi di recidiva del SNC isolata (è consentita la malattia CNS2/3 se trattata con chemioterapia IT aggiuntiva).
2. Diagnosi di leucemia acuta promielocitica (LAP), leucemia mielomonocitica giovanile (JMML), classificazione francese-americano-britannica (FAB) di sottotipo M3 o classificazione di LAP secondo l’OMS con traslocazione, t(15;17)(q22;q12), oppure proliferazioni mieloidi correlate alla sindrome di Down.
3. Malattia cardiovascolare non controllata o significativa, comprese:
a. Sindrome congenita del QT lungo diagnosticata o sospetta.
b. Anamnesi di aritmie ventricolari clinicamente significative (quali tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsade de pointes [TdP]); un’eventuale anamnesi di aritmia sarà discussa con il responsabile del monitoraggio medico prima che il soggetto acceda allo studio.
c. Intervallo QT corretto >450 msec:
¿ intervallo QTc corretto con la formula di Bazzett (QTcB) per i soggetti di età <6 anni al momento dell’arruolamento;
¿ intervallo QTc corretto con la formula di Fridericia (QTcF) per i soggetti di età =6 anni al momento dell’arruolamento.
d. Anamnesi di angina pectoris non controllata o infarto miocardico negli ultimi 6 mesi.
e. Anamnesi di blocco cardiaco di secondo (Mobitz II) o terzo grado (i soggetti con pacemaker sono idonei se non presentano alcuna anamnesi di svenimento o aritmie clinicamente rilevanti durante l’uso del pacemaker).
f. Frequenza cardiaca <50/minuti all’elettrocardiogramma (ECG) eseguito prima dell’ingresso.
g. Ipertensione non controllata (ovvero, pressione arteriosa sistolica e/o diastolica che, alla misurazione ripetuta, risulti =95° percentile per sesso, età e altezza).
h. Anamnesi di blocco di branca sinistra completo.
i. Anamnesi di insufficienza cardiaca di classe 3 o 4 secondo la New York Heart Association.
Fare riferimento al Protocollo per una completa descrizione dei criteri di esclusione. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Safety:
- The safety profile of quizartinib administered in combination with
reinduction chemotherapy for up to 2 cycles, with optional consolidation
therapy, and as a single-agent maintenance therapy over =12 cycles.
- Phase 1 only: Number of DLTs in dose cohorts in Re-Induction Cycle 1.
Efficacy (i.e., the primary outcome measure):
- CRc rate after completion of up to 2 Re-Induction Cycles.
Pharmacokinetic:
- Estimates of AUC, CL, and Vd for quizartinib and AC886 by the use of
PopPK modeling or other applicable methods. |
Sicurezza:
Profilo di sicurezza di quizartinib somministrato in combinazione con la chemioterapia di reinduzione per un massimo di 2 cicli, con terapia di consolidamento facoltativa e come terapia di mantenimento ad agente singolo nell’arco di =12 cicli.
Solo Fase 1: numero di DLT nelle coorti di dose nel Ciclo 1 di reinduzione.
Efficacia (ovvero, la misura di esito primaria):
Tasso di CRc dopo il completamento di un massimo di 2 cicli di reinduzione.
Farmacocinetica:
Stime di area sotto la curva (AUC), clearance (CL) e volume di distribuzione (Vd) per quizartinib e AC886 mediante l’uso di modelli PopPK o altri metodi applicabili. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• Safety: From the time the Informed Consent/Assent Form signature
and up to the 30-Day Safety Follow-up Visit
• Efficacy: after completion of up to 2 Re-Induction Cycles.
• PK: Re-Induction Cycles 1 and 2; Maintenance Cycle 1 |
• Sicurezza: dal momento della firma del consenso informato / modulo di assenso
e fino alla visita di follow-up sulla sicurezza di 30 giorni
• Efficacia: dopo aver completato fino a 2 cicli di reinduzione.
• PK: cicli di reinduzione 1 e 2; Ciclo di mantenimento 1 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy (i.e., the secondary outcome measures):
- CR rate, which is defined as the percent of subjects achieving a CR after completion of up to 2 Re-Induction cycles.
- CRi rate, which is defined as the percent of subjects achieving CRi after completion of up to 2 Re-Induction cycles
- Duration of CR defined as the time from the first documented CR until documented relapse.
- Duration of CRi, defined as the time from the first documented CRi until documented relapse.
- Duration of CRc, defined as the time from the first documented CR or CRi until documented relapse.
- CR rate after completion of Re-Induction Cycle 1 which is defined as the percent of subjects achieving CR after completion of Re-Induction
Cycle 1.
- CRi rate after completion of Re-Induction Cycle 1, which is defined as the percent of subjects achieving a CRi after completion of Re-Induction Cycle 1
- CRc rate after completion of Re-Induction Cycle 1, which is defined as the percent of subjects achieving CR+ CRi after completion of Re-
Induction Cycle 1.
- Time to relapse, defined as the time from the first documented response (CR, CRi) until documented relapse.
- rate of relapse after 1, 2 and 3 years
- cumulative incidence of relapse at the end of the study is defined as the percentage of subjects who achieved CRc at the end of Re-Induction and relapse at these defined time points
- Overall survival, defined as the time from the start of Re-Induction therapy until death from any cause.
- Number of subjects proceeding to high-dose conditioning therapy/HSCT (including transplant-related mortality).
- Event-free survival defined as the time from the start of Re-Induction therapy until the earliest date of the following:
- Refractory disease at the end of Re-Induction.
- Relapse after CR or CRi.
- Death from any cause at any time during the study.
Pharmacodynamic:
- Inhibition of FLT3-ITD autophosphorylation activity in an ex-vivo PIA during Re-Induction, Maintenance, and at the
time of relapse.
- FLT-ITD to FLT3-wild-type allelic ratio at Screening, during Re-
Induction, and at the time of relapse.
- Mutations present in blasts (e.g., in the kinase and juxtamembrane
domains of FLT3 and other mutations known to be associated with
AML) at Screening and at the time of refractory disease or relapse.
Biomarker:
- Rate of CRc (CR, CRi) without MRD using next generation sequencing.
Others:
- Acceptability including palatability of quizartinib formulations. |
Efficacia (ovvero, la misura di esito secondaria):
• Durata della CR.
• Durata della CRc (ovvero, dalla prima CRc documentata fino a recidiva
documentata).
• Tasso di CR dopo il completamento del Ciclo 1 di reinduzione.
• Tasso di CR dopo il completamento di un massimo di 2 cicli di reinduzione.
• Tasso di CRc dopo il completamento del Ciclo 1 di reinduzione.
• Tempo alla recidiva, tasso di recidiva dopo 1, 2 e 3 anni e incidenza cumulativa di recidiva alla fine dello studio.
• Sopravvivenza complessiva, definita come l’intervallo di tempo compreso tra l’inizio della terapia di reinduzione e il decesso per qualsiasi causa.
• Sopravvivenza libera da eventi, definita come l’intervallo di tempo compreso tra l’inizio della terapia di reinduzione e la prima data di uno dei seguenti eventi:
¿ malattia refrattaria alla fine della reinduzione;
¿ recidiva dopo CR o CRi;
¿ decesso per qualsiasi causa in qualunque momento durante lo studio.
• Numero di soggetti che procedono verso la terapia di condizionamento ad alto dosaggio/HSCT (compresa la mortalità correlata al trapianto).
Farmacodinamici:
• Inibizione dell’attività di auotofosforilazione di FLT3-ITD e FLT3-wild-type in un PIA ex-vivo durante la reinduzione, il mantenimento e al momento della recidiva.
• Rapporto allelico FLT-ITD/FLT3-wild-type allo screening, durante la reinduzione e al momento della recidiva.
• Mutazioni presenti nei blasti (es. nei domini chinasici e giusta-membrana di FLT3-ITD e altre mutazioni note per essere associate alla LMA) allo screening e al momento di malattia refrattaria o recidiva.
Biomarcatori:
• MRD per i soggetti che presentano una CR o CRi allo screening, alla fine del Ciclo 1 di reinduzione, alla fine del Ciclo 2 di reinduzione e al momento della recidiva mediante sequenziamento di nuova generazione.
Altri:
• Accettabilità, compresa la palatabilità, delle formulazioni di quizartinib.
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• Efficacy
o CR rate after completion of up to 2 re-induction cycles, and completion
of C1 and 2
o Time to relapse, the rate of relapse after 1, 2 and 3 years, and
cumulative incidence of relapse at the EoT
o OS, defined as the time from the start of Re-Induction therapy until
death from any cause
o Event-free survival from the start of Re-Induction therapy until the
earliest date of: Refractory disease at the end of Re-Induction, Relapse
after CR or Cri or death
• PD: during Re-Induction, Maintenance, and at time of relapse
• Biomarker: MRD measured after Re-Induction. Bone marrow aspirate
samples collected at Screening, end of Re-Induction C1, end of Re-
Induction C2, and at the time of relapse will be analyzed for MRD
• Other: Palatability during Re-Induction C1 and Maintenance C1 |
• Efficacia
o Tasso CR dopo il completamento di un massimo di 2 cicli di reinduzione e completamento di C1 e 2
Tempo di recidiva, il tasso di recidiva dopo 1, 2 e 3 anni, e
incidenza cumulativa di recidiva alla EoT
o OS, definito come il tempo dall'inizio della terapia di re-induzione fino alla morte per qualsiasi causa.
o Sopravvivenza senza eventi dall'inizio della terapia di re-induzione fino alla più vicina data di: malattia refrattaria alla fine della re-induzione, recidiva
dopo CR o Cri o morte
PD: durante la re-induzione, il mantenimento e al momento della ricaduta
Biomarker: MRD misurato dopo la reinduzione. Midollo osseo aspirato
campioni raccolti allo Screening, fine della Re-Induzione C1, fine della Re-Induzione C2 e al momento della ricaduta saranno analizzati per MRD.
Altro... |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Israel |
| United States |
| Belgium |
| Denmark |
| France |
| Ireland |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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