| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsing remitting multiple sclerosis (RRMS) |
| Sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| RRMS is a chronic neurological immune-mediated disease that occurs when the insulating membranes (myelin) around nerves cells in the central nervous system is damaged. |
| La SMRR è una malattia neurologica cronica immuno-mediata che si manifesta quando le membrane isolanti (mielina) attorno alle cellule nervose del sistema nervoso centrale sono danneggiate. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10048393 |
| E.1.2 | Term | Multiple sclerosis relapse |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10028245 |
| E.1.2 | Term | Multiple sclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10039720 |
| E.1.2 | Term | Sclerosis multiple |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10063399 |
| E.1.2 | Term | Relapsing-remitting multiple sclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the effectiveness of ocrelizumab in early stage of RRMS |
| Valutare l'efficacia di ocrelizumab nello stadio iniziale della SMRR |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate different clinical measures related to disease progression in early stage of RRMS disease
- To evaluate the safety and tolerability of ocrelizumab in early stage of RRMS |
- Diversi parametri di efficacia valutati per ocrelizumab nello stadio iniziale della SMRR
- Valutare la sicurezza e la tollerabilità di ocrelizumab nello stadio iniziale della SMRR |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Title: MONITORING NEUROPROTECTIVE EFFECTS OF TREATMENT WITH OCRELIZUMAB IN RELAPSING REMITTING MULTIPLE SCLEROSIS USING OPTICAL COHERENCE TOMOGRAPHY (OCT).
ASSOCIATED WITH MA30143 CORE STUDY: AN OPEN-LABEL, SINGLE-ARM STUDY TO EVALUATE THE EFFECTIVENESS AND SAFETY OF OCRELIZUMAB IN PATIENTS WITH EARLY STAGE RELAPSING REMITTING MULTIPLE SCLEROSIS"
Version 1.0 dated 27/07/2017
Objectives: The aim of this ancillary study is to explore the neuroretinal correlates of clinical activity, neuroradiological activity, and plasma NF-L levels in RRMS patients in the early stage of their disease, treated with Ocrelizumab, among those participating to MA30143. A secondary aim is to assess the percentage of patients with progressive neuroaxonal retinal loss during follow-up, to explore the potential usefulness of the definition of additional NEDA criteria that would also include no evidence of neuroaxonal retinal degeneration.
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Titolo: MONITORAGGIO DEGLI EFFETTI NEUROPROTETTIVI DEL TRATTAMENTO CON OCRELIZUMAB NELLA SCLEROSI MULTIPLA RECIDIVANTE-REMITTENTE UTILIZZANDO LA TOMOGRAFIA A COERENZA OTTICA (OCT).
ASSOCIATO ALLO STUDIO PRINCIPALE MA30143: STUDIO IN APERTO, A SINGOLO BRACCIO, PER VALUTARE L¿EFFICACIA E LA SICUREZZA DI OCRELIZUMAB IN PAZIENTI CON SCLEROSI MULTIPLA RECIDIVANTE-REMITTENTE IN STADIO INIZIALE"
Versione 1.0 datata 27/07/2017
Obiettivi: Analizzare le correlazioni di attività clinica della neuroretina, attività neuroradiologica, e livelli plasmatici delle catene leggere dei neurofilamenti (Neuro Filament Light chain, NF-L) in pazienti con sclerosi multipla recidivante remittente (SMRR) nello stadio iniziale della malattia in terapia con ocrelizumab.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Able to comply with the study protocol, in the investigator’s judgment
- Age 18 - 55 years, inclusive
- Have a definite diagnosis of RRMS, as per the revised McDonald 2010 criteria
- Have a length of disease duration, from first documented clinical attack consistent with multiple sclerosis (MS) disease of <= 3 years
- Within the last 12 months: one or more clinically reported relapse(s) or one or more signs of MRI activity
- Expanded Disability Status Scale (EDSS) of 0.0 to 3.5 inclusive, at screening
- For women of childbearing potential: agreement to use an acceptable birth control method during the treatment period and for at least 6 months or longer after the last dose of ocrelizumab, as applicable in ocrelizumab package leaflet. |
• Capacità di rispettare il protocollo dello studio, secondo il giudizio dello sperimentatore
• Età 18 - 55 anni, compresi;
• Diagnosi certa di SMRR secondo i criteri rivisti di McDonald del 2010 ( (Polman et al.2011);
• Durata della malattia, dal primo attacco clinico documentato compatibile con SM = 3 anni
• Negli ultimi 12 mesi:
Una o più recidive identificate clinicamente;
OPPURE
Uno o più segni di attività alla RM;
• EDSS tra 0,0 e 3,5 inclusi allo screening.
• Per le donne in età fertile: consenso a utilizzare un metodo contraccettivo accettabile durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi o più a lungo dopo l’ultima dose del farmaco in studio.di ocrelizumab come previsto nel foglietto illustrativo del farmaco. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Secondary progressive multiple sclerosis or history of primary progressive or progressive relapsing MS
- Inability to complete a MRI
- Known presence of other neurological disorders, including but not limited to, the following:
• History of ischemic cerebrovascular disorders or ischemia of the spinal cord
• History or known presence of central nervous system (CNS) or spinal cord tumor
• History or known presence of potential metabolic causes of myelopathy
• History or known presence of infectious causes of myelopathy
• History of genetically inherited progressive CNS degenerative disorder
• Neuromyelitis optica
• History or known presence of systemic autoimmune disorders potentially causing progressive neurologic disease
• History of severe, clinically significant brain or spinal cord trauma
Exclusions Related to General Health
- Pregnancy or lactation
- Patients intending to become pregnant during the study or within 6 months after the last dose of the study drug
- Any concomitant disease that may require chronic treatment with systemic corticosteroids or immunosuppressants during the course of the study
- History or currently active primary or secondary immunodeficiency
- Lack of peripheral venous access
- History of severe allergic or anaphylactic reactions to humanized or murine monoclonal antibodies
- Significant or uncontrolled somatic disease or any other significant disease that may preclude patient from participating in the study
- Congestive heart failure [NYHA] III or IV functional severity).
- Known active bacterial, viral, fungal, mycobacterial infection or other infection, or any major episode of infection requiring hospitalization or treatment with intravenous antibiotics within 4 weeks prior to screening or oral antibiotics 2 weeks prior to screening
- History of major opportunistic infections
- History or known presence of recurrent or chronic infection
- History of malignancy, including solid tumors and hematological malignancies
- History of alcohol or drug abuse within 24 weeks prior to baseline
- History or laboratory evidence of coagulation disorders
Exclusions Related to Medications
- Received any prior approved Disease modifying treatment (DMT) with
a label for MS, for example, interferons, glatiramer acetate, natalizumab,
alemtuzumab, daclizumab, fingolimod, teiflunomide and dimethylfumarate
- Received a live vaccine or attenuated live vaccine within 6 weeks prior to the baseline visit
- Treatment with any investigational agent within 24 weeks of screening or five half-lives of the investigational drug or treatment with any experimental procedures for MS
- Contraindications to or intolerance of oral or intravenous (IV)
corticosteroids, including methylprednisolone administered IV, according to the country label.
- Previous treatment with B-cell targeted therapies
- Systemic corticosteroid therapy within 4 weeks prior to screening.
- Any previous treatment with immunosuppressants/immunomodulators/ antineoplastic therapies
- Treatment with IV Immunoglobulin within 12 weeks prior to baseline
- Treatment with investigational DMT
- History of recurrent aspiration pneumonia requiring antibiotic therapy
- Treatment with fampridine/dalfamipridine unless on stable dose for = 30 days prior to screening. Wherever possible, patients should remain on stable doses throughout the 96-week treatment period
Exclusions Related to Laboratory Findings
- Positive serum ß human chorionic gonadotropin measured at screening
- Positive screening tests for hepatitis B
- Lymphocyte count below lower limit of normal
- CD4 count<250/µL
- Aspartate aminotransferase/ serum glutamic oxaloacetic transaminase or alanine aminotransferase/serum glutamic pyruvic transaminase >= 3.0 × Upper limit of normal
- Serum creatinine >1.4 mg/dL for women or > 1.6 mg/dL for men
- Hemoglobin < 8.5 g/dL, Platelet count <100,000/µL, Absolute
neutrophil count <1.0 × 10 3/µL |
•SMSP o anamnesi + per SM primariamente progressiva o progressiva-recidivante
•Impossibilità di sottoporsi alla RM
•Presenza di altre patologie neurologiche incluse:
-Anamnesi + per vasculopatia cerebrale ischemica o ischemica midollare
-Anamnesi + o presenza nota di tumore a carico del SNC o del midollo spinale
-Anamnesi + o presenza nota di potenziali cause metaboliche di mielopatia
-Anamnesi + o presenza nota di cause infettive di mielopatia
-Anamnesi + per malattia degenerativa del SNC a decorso progressivo ereditata geneticamente
-Neuromielite ottica
-Anamnesi + o presenza di malattie autoimmuni sistemiche che causano potenziali patologie neurologiche a decorso progressivo
-Anamnesi + per trauma cranico o spinale severo e clinicamente significativo
Esclusioni correlate allo stato di salute generale
•Gravidanza o allattamento
•Paz che intendono iniziare una gravidanza durante lo studio o entro 6 mesi dall’ultima dose del farmaco in studio
•Qualsiasi malattia concomitante con trattamento cronico di immunosoppressori o corticosteroidi sistemici
•Immunodeficienza primaria o secondaria nell’anamnesi
•Scarso accesso venoso periferico
•Anamnesi + per reazioni allergiche o anafilattiche severe agli anticorpi monoclonali murini o umanizzati
•Malattia somatica significativa,non controllata o malattia significativa che potrebbe precludere la partecipazione allo studio
•Insufficienza cardiaca congestizia([NYHA] III o IV)
•Infezione batterica,virale,micotica,micobatterica o di altra origine attiva o qualsiasi episodio maggiore di infezione che necessiti di ricovero ospedaliero o di trattamento con antibiotici per via endovenosa nelle 4 settimane precedenti lo screening o per via orale nelle 2 settimane precedenti lo screening
•Anamnesi + per infezioni opportunistiche maggiori
•Anamnesi + o presenza nota di infezione ricorrente o cronica
•Anamnesi + per neoplasia maligna,inclusi tumori solidi e neoplasie maligne ematologiche,ad eccezione del carcinoma basocellulare,del carcinoma cutaneo squamocellulare in situ e del carcinoma della cervice uterina
•Pregresso abuso di alcol o sostanze stupefacenti nelle 24 settimane precedenti al basale
•Anamnesi + o evidenze di laboratorio di disturbi della coagulazione
Esclusioni correlate a farmaci
•Somministrazione di qualsiasi DMT approvato in precedenza con indicazione per SM, per esempio interferoni, glatiramer acetato, natalizumab, alemtuzumab, daclizumab, fingolimod, teriflunomide e dimetilfumarato;
•Vaccinazione con vaccino vivo o vivo attenuato nelle 6 settimane precedenti alla visita basale
•Trattamento con un farmaco sperimentale nelle 24 settimane precedenti lo screening o entro le cinque emivite del farmaco sperimentale o trattamento con procedure sperimentali per la SM
•Controindicazioni o intolleranza a corticosteroidi orali o e.v.,compreso metilprednisolone somministrato per via e.v.,secondo le indicazioni locali,ivi incluse:
a) Psicosi non ancora controllata mediante trattamento;
b) Ipersensibilità a qualsiasi dei componenti;
•Precedente trattamento con terapie mirate alle cellule B
•Terapia sistemica con corticosteroidi nelle 4 settimane precedenti lo screening;
•Qualsiasi precedente trattamento con immunosoppressori/immunomodulatori/terapie antineoplastiche
•Trattamento con immunoglobuline (Ig) e.v. nelle 12 settimane precedenti al basale;
•Trattamento con un DMT sperimentale
•Anamnesi + per polmonite ab ingestis ricorrente che necessita di terapia antibiotica;
•Trattamento con fampridina/dalfamipridina (Fampyra®)/Ampyra®) a meno che utilizzati ad un regime di dosaggio stabile per = 30 giorni prima dello screening. Dove possibile, i pazienti dovranno rimanere allo stesso dosaggio stabile durante le 96 settimane del periodo di trattamento.
Esclusioni correlate a risultati di laboratorio
•Presenza della subunità ß della gonadotropina corionica umana nel siero allo screening
•Test allo screening + per l’epatite B
•Conta linfocitaria inferiore al limite inferiore della norma |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Disease progression |
| Valutare i parametri clinici correlati alla progressione della malattia nell’arco di 4 anni in pazienti in stadio iniziale della SMRR |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to 4 years |
| Fino a 4 anni |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Time to onset of confirmed disability progression (CDP) sustained for
at least 24 weeks and 48 weeks
2. Proportion of patients who have confirmed disability improvement
(CDI), CDP for at least 24 weeks and 48 weeks at Years 1, 2 and 4
3. Proportion of patients who have improved, stable or worsened
disability compared with baseline measured by EDSS annually
4. Mean change from baseline in EDSS score over the course of the study
5. Time to first protocol-defined event of disease activity
6. Time to first relapse
7. Annualized relapse rate
8. Proportion of patient relapse free by Weeks 48, 96, 144 and 192
9. Proportion of patients with no evidence of protocol-defined disease
activity (NEDA) over Week 96, Week 144 and Week 192
10. Proportion of patients with no evidence of progression sustained for
at least 24 weeks on all the following three components (CDP; 20%
increase in timed 25 Foot Walk Test [T25FWT]; 20% increase in timed 9
hole peg test [9HPT]) between baseline and Week 96/192
11. Proportion of patients with no active disease between Baseline and
Week 96/192
12. Change from baseline of multiple sclerosis functional composite
(MSFC) and its composites (T25FW, 9HP, and Paced Auditory Serial
Addition Test [PASAT]) over time
13. Change from baseline in cognitive performance as measured by Brief
International Cognitive Assessment for Multiple Sclerosis (BICAMS)
performed annually
14. Total number of T1 Gd-enhancing lesions; and new and/or enlarging
T2 lesion as detected by brain MRI over time
15. Change in T1 volume over time
16. Total number of fluid-attenuated inversion-recovery (FLAIR) lesion
counts as detected by brain MRI over time
17. Change in brain volume (including white and grey matter fractions)
XML File Identifier: qx6B2ceqXoxYY7rbCehqOu5DtvU=
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as detected by brain MRI over time
18. Time to treatment discontinuation/switch
19. Employment status score (Work Productivity and Activity
Impairment Questionnaire [WPAI])
20. SymptoMScreen score
21. Quality of life score (Multiple Sclerosis Impact Scale [MSIS]-29)
22. Rate and nature of adverse events
23. Changes in vital signs, physical and neurological examinations,
clinical laboratory results, locally reviewed MRI for safety and
concomitant medications |
1. Tempo di insorgenza di progressione confermata della disabilit¿ (CDP) per almeno 24 settimane e 48 settimane
2. Percentuale di pazienti che presentano un miglioramento confermato della disabilit¿ (CDI), CDP per almeno 24 settimane e 48 settimane all¿anno 1, 2 e 4
3. Percentuale di pazienti che presentano disabilit¿ migliorata, stabile o peggiorata rispetto al basale, misurata ogni anno in base alla scala di valutazione del grado di disabilit¿ (EDSS)
4. Variazione media del punteggio EDSS rispetto al basale nel periodo di svolgimento dello studio
5. Tempo di insorgenza del primo evento di attivit¿ di malattia, secondo quanto definito dal protocollo
6. Tempo di insorgenza della prima recidiva
7. Tasso annualizzato di recidive
8. Percentuale di pazienti senza recidiva alla Settimana 48, 96, 144 e 192
9. Percentuale di pazienti con assenza di evidenza di attivit¿ di malattia secondo gli eventi definiti dal protocollo, alla Settimana 96, 144 e 192
10. Percentuale di pazienti con assenza di evidenza di progressione (NEP) definita come assenza di progressione mantenuta per almeno 24 settimane per tutte e tre le seguenti componenti (CDP; aumento del 20% nel test della percorrenza a piedi di 7,6 metri misurata nel tempo [T25FWT]; aumento del 20% nel test di valutazione della destrezza digitale con 9 fori e pioli misurata nel tempo [9HPT]) tra il basale e la Settimana 96/192
11. Percentuale di pazienti senza malattia attiva tra il basale e la Settimana 96/192
12. Variazione dal basale del punteggio composito funzionale della sclerosi multipla (MSFC) e dei relativi compositi (T25FW, 9HP e test di valutazione dell¿attenzione uditiva [PASAT]) nel tempo
13. Variazione dal basale delle prestazioni cognitive misurate mediante lo strumento BICAMS ogni anno
14. Numero totale di lesioni T1 captanti Gd rilevate alla RM encefalica nel corso del tempo e numero totale di lesioni di nuova insorgenza e/o in allargamento captanti Gd in T2 rilevate alla RM encefalica nel corso del tempo
15. Variazione del volume in T1 nel corso del tempo
16. Numero totale di lesioni con recupero di inversione attenuato da liquido (FLAIR) rilevate alla RM encefalica nel corso del tempo
17. Variazione del volume encefalico (comprese materia bianca e grigia) rilevata alla RM encefalica nel corso del tempo
18. Tempo all¿interruzione/cambiamento del trattamento
19. Stato occupazionale (questionario sulla produttivit¿ lavorativa e la compromissione delle attivit¿ [WPAI])
20. SymptoMScreen
21. Qualit¿ della vita (scala per la valutazione dell¿impatto della sclerosi multipla [MSIS-29])
22. Frequenza e natura degli eventi avversi
23. Variazioni dei segni vitali, esami obiettivo e neurologico, risultati clinici di laboratorio, RM rivista a livello locale per la sicurezza e farmaci concomitanti |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1-23. Up to 4 years / 192 wks of the study duration, with interim assessments at week 48, 96, and 144 |
| 1-23. Fino a 4 anni / 192 settimane della durata dello studio, con valutazioni intermedie alle settimane 48, 96 e 144 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 24 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 161 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Brazil |
| Mexico |
| Turkey |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Croatia |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Slovakia |
| Slovenia |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as the last patient last visit in the B-cell monitoring of the Follow-up Period. |
| La fine dello studio ¿ rappresentata dall¿ultima visita dell¿ultimo paziente durante il monitoraggio delle cellule B del periodo di follow-up. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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