E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Alzheimer's disease |
enfermedad de Alzheimer |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10001896 |
E.1.2 | Term | Alzheimer's disease |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
- To demonstrate the effect of CNP520 vs placebo on time to diagnosis of MCI due to AD or dementia due to AD, whichever occurs first during the course of the study. - To demonstrate the effect of CNP520 vs placebo on cognition using APCC. |
-Demostrar el efecto de CNP520 frente a placebo en el tiempo hasta el diagnóstico de DCL causado por EA o demencia causada por EA, aquello que ocurra primero durante el curso del estudio. -Demostrar el efecto de CNP520 frente a placebo en la cognición utilizando la puntuación de la serie de pruebas de API Preclinical Composite Cognitive (APCC). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key secondary objective: - To demonstrate the effects of CNP520 vs placebo on global clinical status. Secondary objectives: - To demonstrate the safety and tolerability of CNP520 vs placebo. - To demonstrate the effects of CNP520 vs placebo on cognition using Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status (RBANS). - To demonstrate the effects of CNP520 vs placebo on function. - To demonstrate the effects of CNP520 vs placebo on Magnetic Resonance Imaging (MRI) measures suggestive of cerebral amyloid angiopathy (CAA). - To demonstrate the effects of CNP520 vs placebo on brain atrophy. - To demonstrate the effects of CNP520 vs placebo on AD-related biomarkers. |
Objetivo secundario clave -Demostrar los efectos de CNP520 frente a placebo en el estado clínico global. Objetivos secundarios -Demostrar la seguridad y tolerabilidad de CNP520 frente a placebo. -Demostrar los efectos de CNP520 frente a placebo en la cognición mediante la serie repetible para la evaluación del estado neuropsicológico (RBANS). -Demostrar los efectos de CNP520 frente a placebo en la función. -Demostrar los efectos de CNP520 frente a placebo en las medidas de resonancia magnética (RM) que parezcan indicar que existe angiopatía cerebral amiloide (ACA). -Demostrar los efectos de CNP520 frente a placebo en la atrofia cerebral. -Demostrar los efectos de CNP520 frente a placebo en los biomarcadores relacionados con la EA. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Screening part I: Participants eligible for inclusion must fulfill all of the following criteria prior to scheduling the genetic disclosure. 1. Written informed consent must be obtained before any assessment is performed as part of the study, including consent to receive disclosure of their risk estimates to develop clinical symptoms of AD based on their APOE genotype and, if HTs, with evidence of elevated brain amyloid. 2. Male or female, age 60-75 years inclusive, at the time of signing the informed consent. To ensure that no more than 20% of participants in the age group 60-64 years are randomized across the whole recruitment period, a site level process will be implemented. 3. Females must be considered post-menopausal and not of child bearing potential i.e. they have had 12 months of natural (spontaneous) amenorrhea with an appropriate clinical profile (e.g. history of vasomotor symptoms), or have had surgical bilateral oophorectomy (with or without hysterectomy), total hysterectomy, or tubal ligation. 4. Intellectually, visually and auditorily capable, fluent in, and able to read, the language in which study assessments are administered (e.g. completion of at least 6 years of regular schooling or sustained employment or equivalent local level of knowledge). 5. Mini-Mental State Examination total score ≥24. 6. Willing to have a study partner throughout the study. N.B. Buccal swab and genetic disclosure do not need to be repeated if already performed within the API015A2201J study. Screening part II: Participants eligible for inclusion must fulfill all of the following criteria prior to randomization based on the results from the screening test procedures. 7. Carrier of at least one ε4 allele of the APOE gene: HMs with elevated or not elevated brain amyloid OR HTs with elevated brain amyloid (as measured by CSF Aβ or amyloid PET imaging). Evidence of elevated brain amyloid can be waived if images are available from a previous amyloid PET scan and can be sent for visual (qualitative) assessment by the central reader. Note: In cases where both CSF Aβ and amyloid PET imaging tests are performed, at least one should be indicative of elevated brain amyloid. 8. Cognitively unimpaired at screening visit as defined by: Score of 85 or greater on the RBANS delayed memory index score AND CDR global score of 0 with two special exceptions: a) If the RBANS delayed memory index score is between 70 and 84 (inclusive) AND the global CDR = 0, the participant may be allowed to continue ONLY if the investigator judges that cognition is unimpaired following review of the MCI/dementia criteria; b) If the global CDR score = 0.5 AND the RBANS delayed memory index score is 85 or greater, the participant may be allowed to continue ONLY if the investigator judges that cognition is unimpaired following review of the MCI/dementia criteria. 9. Having a study partner who agrees to participate in the study and who is intellectually, visually, and auditorily capable, and fluent in, and able to read, the language in which study assessments are administered. Additionally, the study partner must be capable of and willing to: a) Accompany the participant to visits that requires the input of the study partner; b) Meet the definition of a “study partner” as described in protocol Appendix 2. |
Parte I de la selección: los participantes elegibles para ser incluidos en este estudio deben cumplir todos estos criterios antes de programar la comunicación de los resultados genéticos. 1. Debe obtenerse el consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier evaluación del estudio, incluido el consentimiento para recibir información sobre las estimaciones de riesgo de desarrollar síntomas clínicos de EA basándose en el genotipo de ApoE y, en caso de HT, con evidencia de amiloide cerebral elevado. 2. Hombres o mujeres entre 60 y 75 años inclusive en el momento de la firma del consentimiento informado. Para garantizar que no se aleatorizen más del 20 % de participantes en el grupo de edad de 60-64 años en todo el periodo de reclutamiento, se implementará un proceso por niveles de centros. 3. Las mujeres deben ser postmenopáusicas y no estar en edad fértil, es decir que hayan pasado 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. ej., antecedentes de síntomas vasomotores) o que se hayan sometido a ooforectomía bilateral (con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas. 4. Ser intelectual, visual y auditivamente capaces de hablar con fluidez y leer el idioma en el que se redactan las evaluaciones del estudio (por ejemplo, al menos seis años de escolarización o empleo estable o nivel de conocimiento local equivalente). 5. Puntuación total del miniexamen cognoscitivo Minimental (MMSE) > o =24. 6. Desear tener un acompañante de estudio durante el estudio. Nota: no es necesario repetir la recogida de muestra de saliva ni comunicar los resultados genéticos si ya se ha realizado en el studio API015A2201J. Parte II de la selección Los participantes elegibles para ser incluidos en el estudio deben cumplir todos los criterios siguientes antes de la aleatorización basándose en los resultados de las pruebas de selección. 7. Portador de al menos un alelo ε4 del gen ApoE: HM con amiloide cerebral elevado o no elevado o HT con amiloide cerebral elevado (medido mediante la determinación de Aβ en el LCR o PET de amiloide). La evidencia de amiloide cerebral elevado puede obviarse si existen imágenes de una PET de amiloide previa y si estas pueden enviarse para su evaluación visual (cualitativa) al lector central. Nota: en los casos en que se realicen tanto la determinación de Aβ en el LCR como una PET de amiloide, al menos una debe ser indicative de amiloide cerebral elevado. 8. El estado sin deterioro cognitivo en la visita de selección se define como: una puntuación igual o superior a 85 en el índice de memoria diferida RBANS y una puntuación en la CDR global de 0 con dos excepciones especiales: - si la puntuación en el índice de memoria diferida RBANS oscila entre 70 y 84 (inclusive) Y la CDR global es = 0, el participante podrá continuar SOLO si el investigador considera que la cognición no presenta deterioro tras la revisión de los criterios de DCL/demencia; - si la puntuación en la CDR global es = 0,5 Y la puntuación en el índice de memoria diferida RBANS es igual o superior a 85, el participante podrá continuar SOLO si el investigador considera que la cognición no presenta deterioro tras la revisión de los criterios de DCL/demencia. 9. Tener un acompañante de estudio que acepte participar en el estudio, que sea intelectual, visual y auditivamente capaz de hablar con fluidez y leer el idioma en el que se redactan las evaluaciones del estudio. Asimismo, el acompañante de estudio debe ser capaz y estar dispuesto a: -acompañar al participante a las visitas que requieran su colaboración. -Cumplir la definición de «acompañante de estudio» que se incluye en el Anexo 2. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Screening part I: Participants will be excluded if they fulfill any of the following criteria prior to scheduling the genetic disclosure. 1. Current medical or neurological condition that might impact cognition or performance on cognitive assessments e.g. MCI, dementia, Huntington’s or Parkinson’s disease etc. 2. Advanced, severe progressive or unstable disease that may interfere with the safety, tolerability and study assessments, or put the participant at special risk e.g. active hepatitis, HIV infection, severe renal impairment, severe hepatic impairment etc. 3. History of malignancy of any organ system, treated or untreated, within the past 60 months, regardless of whether there is evidence of local recurrence or metastases. However, localized nonmalignant tumors not requiring systemic chemo- or radio-therapy, localized basal or squamous cell carcinoma of the skin, or in-situ cervical cancer are permitted. 4. Current treatment with Cholinesterase Inhibitors and/or another AD treatment. 5. Clinically relevant depigmenting or hypopigmenting conditions or active/history of chronic urticaria in the past year. 6. Score “yes” on item 4 or 5 of the Suicidal Ideation section of the C-SSRS, if this ideation occurred in the past 6 months, or “yes” on any item of the Suicidal Behavior section, except for the “Non-Suicidal Self-Injurious Behavior”, if this behavior occurred in the past 2 years prior to screening. 7. Lacking psychological readiness to receive APOE genotype/amyloid status results, as assessed based on investigator’s judgement supported by the pre-disclosure rating scales: Geriatric Depression Scale total score >6; Six Item Subset Inventory of the modified State Trait Anxiety Inventory total score >17. 8. Use of other investigational drugs prior to screening until: Small molecules: after 5 half-lives, or within 30 days until the expected pharmacodynamic effect has returned to baseline, whichever is longer; Biologicals: blood concentration has returned to baseline (or below serological responder threshold) for antibodies induced by active immunotherapy; or 5 half-lives for monoclonal antibodies or other biologicals. 9. Treatment in the 4 weeks prior to randomization with any drug or treatment known for the potential to cause major organ system toxicity i.e. drugs that may require periodic safety monitoring of a specific organ or body fluid. Examples include but are not limited to clozapine, cancer medical treatment like tamoxifen, immunosuppressive drugs like methotrexate or interferon, or other biological medicines for rheumatic diseases or multiple sclerosis or associated with Torsades de pointes. 10. Current chronic treatment (>3 months) with: Strong CYP3A4 inducers or inhibitors; Drugs with a narrow therapeutic index known to be primarily metabolized by CYP2C or CYP3A isoenzymes and sensitive P-gp substrates. 11. Violations of concomitant medication restrictions. 12. Donation or loss of 400 mL or more of blood within 8 weeks prior to randomization. 13. Contraindication or intolerance to MRI investigations. Screening part II: Participants fulfilling any of the following criteria based on results from the screening test procedures will be excluded. 14. A positive drug screen, if, in the investigator’s opinion, this is due to drug abuse. Participants with a positive drug screen not believed to be related to drug abuse can be re-screened. 15. Previous participation in a CNP520 study with >3-month exposure to active treatment. 16. Significantly abnormal laboratory results at screening, meeting the exclusionary alert values specified in the Laboratory Manual. If, in the opinion of the investigator, an abnormal finding is the result of a temporary condition, the laboratory test can be repeated. 17. Clinically significant ECG findings from central reader (e.g. sustained ventricular tachycardia, significant second or third degree atrioventricular block without a pacemaker, prolonged QT syndrome). 18. Brain MRI results from the central reading showing findings unrelated to AD that, in the opinion of the investigator might be a leading cause of future cognitive decline, might pose a risk to the participant, or might confound MRI assessment for safety monitoring (e.g. extensive white matter lesions, stroke, cerebrovascular disease as evidenced by multiple lacunar infarcts ≤20 mm or single infarct >20 mm, evidence of cerebral contusion etc.). 19. If PET scans are scheduled for this participant: Total dosimetry above the acceptable exposure in the country when combining the previous or planned Nuclear Medicine Radiology exposure and the scheduled study PET scan(s). 20. If CSF sampling is scheduled for this participant: Contraindication to lumbar puncture e.g. low platelet count, abnormal prothrombin time international normalized ratio, history of back surgery (except microdiscectomy or laminectomy over one level), signs or symptoms of intracranial pressure etc. |
Parte I de la selección: los participantes serán excluidos si cumplen alguno de los siguientes criterios antes de programar la comunicación de los resultados genéticos. 1. Enfermedades médicas o neurológicas actuales que puedan afectar a la cognición o a los resultados de las evaluaciones cognitivas p. ej., DCL, demencia, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Lyme, sífilis, esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión, epilepsia activa, abuso o dependencia activas de alcohol/drogas o dependencia durante los dos últimos años, o lesions previas en la cabeza con pérdida de conciencia. 2. Enfermedad avanzada, grave progresiva o inestable que pueda interferir en las evaluaciones de seguridad y tolerabilidad del studio o que ponga al participante en una situación especial de riesgo, p. ej., hepatitis activa, infección por VIH, deterioro renal grave, deterioro hepático grave. enfermedad cardíaca no controlada o significativa, incluidos casos recientes (durante los últimos seis meses) de infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva (clase funcional III-IV de la New York Heart Association [NYHA]) o angina inestable. 3. Antecedentes de cáncer de cualquier sistema orgánico, tratado o no tratado, durante los últimos 60 meses, independientemente de que existan o no pruebas de recurrencia local o metástasis. Sin embargo, se permiten los casos de tumores no malignos localizados que no requieran terapia sistémica, quimioterapia ni radioterapia, carcinoma de piel de células basales o escamosas localizado o carcinoma de cérvix in situ. 4. Tratamiento actual con inhibidores de la colinesterasa u otro tratamiento para la EA (p. ej., memantina). 5. Despigmentación o hipopigmentación clínicamente relevantes (p. ej., albinismo, vitíligo) o antecedentes o presencia activa de urticarial crónica durante el último año. 6. Una respuesta «sí» en las preguntas 4 o 5 del apartado de Ideación suicida de la C-SSRS, si estas ideas se produjeron en los últimos 6 meses, o con una respuesta «sí» en cualquier pregunta del apartado de comportamiento suicida, excepto «comportamiento autodestructivo sin intento de suicidio» (pregunta incluida también en el apartado de comportamiento suicida), si este comportamiento se produjo en los últimos 2 años antes de la selección. 7. Falta de preparación psicológica para recibir los resultados del estado del genotipo de ApoE/amiloide, evaluados basándose en la opinion del investigador según las escalas de evaluación previas a la comunicación de los resultados: -Puntuación total de la escala de depresión en geriatría (GDS abreviada) > 6. -Cuestionario de subgrupos de seis preguntas del Cuestionario de ansiedad estado-rasgo (STAI-AD) con una puntuación total >17. 8. Uso de otros fármacos en investigación antes de la selección hasta: -Moléculas pequeñas: después de 5 vidas medias o en un periodo de 30 días hasta que el efecto farmacodinámico previsto vuelva a los valores basales, aquel periodo que sea más largo. -Productos biológicos: la concentración de la sangre ha vuelto al valor basal (o por debajo del umbral del respondedor serológico) en anticuerpos inducidos por la inmunoterapia activa; o cinco vidas medias en anticuerpos monoclonales u otros productos biológicos. 9. Tratamiento en las cuatro semanas anteriores a la aleatorización con cualquier fármaco o tratamiento conocido por su potencial de causar toxicidad en los sistemas orgánicos principales, es decir, fármacos que requieran monitorización periódica de la seguridad de un determinado órgano o fluido corporal. Entre otros ejemplos se incluye clozapina, tratamiento médico para el cáncer como tamoxifeno, fármacos inmunosupresores como metotrexato o interferón u otros medicamentos biológicos para enfermedades reumáticas o sclerosis múltiple o asociados a Torsade de Pointe. 10. Tratamiento crónico actual (> tres meses) con: -Inductores potentes de CYP3A4 o inhibidores potentes de CYP3A4. -Fármacos con un índice terapéutico estrecho metabolizado principalmente por las isoenzimas CYP2C o CYP3A y sustratos sensibles de P-gP (véase la Tabla 5-1). 11. Violaciones de las restricciones de medicación concomitante tal como se describe en el apartado 5.5.8. 12. Donación o pérdida de al menos 400 ml de sangre durante las 8 semanas anteriores a la aleatorización. 13. Contraindicación o intolerancia a las pruebas con RM. Parte II de la selección: los participantes que cumplan algunos de los siguientes criterios basándose en los resultados de las pruebas de selección quedarán excluidos.
Para más información consulte el resumen del protocolo |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
- Time to the first event with event defined as the first confirmed diagnosis of MCI due to AD or dementia due to AD. - Change from baseline to month 60 in APCC score. |
-Tiempo hasta el primer acontecimiento definido como el primer diagnóstico confirmado de DCL causado por EA o demencia causada por EA -Cambio desde la basal hasta el mes 60 en la puntuación de la APCC |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Baseline to month 60. - Baseline to month 60. |
-desde la basal hasta el mes 60 -desde la basal hasta el mes 60 |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Change from baseline to month 60 in Clinical Dementia Rating Scale - Sum of Boxes (CDRSOB) score. - Frequencies, changes from baseline, Kaplan-Meyer estimates when applicable of: Adverse events; Skin events based on a centralized dermatological monitoring; Safety findings from brain structural MRI central reader; Laboratory tests; Vital signs; ECG findings; Prospective suicidality assessment (ideation and behavior) from eC-SSRS. - Change from baseline to month 60 in total RBANS score and individual neurocognitive domain index scores. - Change from baseline to month 60 in total score of the Everyday Cognitive (ECog) scale: ECogsubject and ECog-informant. -Number, intensity and location of microhemorrhages and white matter hyperintensities using the Wahlund scale, both as assessed by central MRI reader. -Change from baseline to month 60 on volume of brain regions as measured by volumetric MRI. -Change from baseline to 24 and 60 months on: amyloid deposition as measured by standardized uptake ratio (SUVR) of radiotracer positron emission tomography (PET) scan; CSF levels of Aβ40, Aβ42; neurodegeneration as measured by CSF levels of total tau and phosphorylated tau. Collected only in participants who consented to additional voluntary procedures |
-Cambio desde la basal hasta el mes 60 en la puntuación de la Escala de clasificación clínica de la demencia - Suma de casillas (CDR-SOB) -Frecuencias, cambios respecto a la basal, estimaciones de Kaplan-Meyer, si procede, de: Acontecimientos adversos, Acontecimientos cutáneos basados en una monitorización dermatológica centralizada, Resultados relacionados con la seguridad del lector central de RM cerebrales estructurales, Pruebas analíticas; Constantes vitals, Resultados del ECG, Evaluación de tendencias suicidas prospectivas (ideación y conducta) del eC-SSRS -Cambio desde la basal hasta el mes 60 en la puntuación total de RBANS y las puntuaciones individuales del índice de dominios neurocognitivos -Cambio desde la basal hasta el mes 60 en la puntuación total de la escala para medir la cognición en la vida diaria (ECog): ECog-sujeto y ECog-informante. -Número, intensidad y ubicación de microhemorragias e hiperintensidades de sustancia blanca mediante la escala de Wahlund, ambas evaluadas por el lector central de RM -Cambio desde la basal hasta el mes 60 en el volumen de regiones cerebrales medido mediante RM volumétrica -Cambio desde la basal hasta los meses 24 y 60 en: Deposición de amiloide medida mediante la relación del valor de captación estandarizado (SUVR) de la tomografía por emisión de positrons (PET) de radiotrazadores; Niveles de Aβ40, Aβ42 en el LCR; Neurodegeneración medida mediante niveles de tau total y tau fosforilada en el LCR. Recogido solo en participantes que hayan dado su consentimiento para las pruebas voluntarias adicionales |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Baseline to month 60. - Baseline to month 60. - Baseline to month 60. - Baseline to month 60. |
-desde la basal hasta el mes 60 -desde la basal hasta el mes 60 -desde la basal hasta el mes 60 -desde la basal hasta el mes 60 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Austria |
Belgium |
Canada |
Chile |
China |
Finland |
France |
Germany |
Hong Kong |
Iceland |
Israel |
Italy |
Japan |
Korea, Republic of |
Mexico |
Netherlands |
Portugal |
Singapore |
South Africa |
Spain |
Taiwan |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Ultima visita del ultimo paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 8 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |