Clinical Trial Results:
A Multicenter, Randomized, Double-blind, Parallel-group, Clinical Study of S-649266 Compared with Meropenem for the Treatment of Hospital-acquired Bacterial Pneumonia, Ventilator-associated Bacterial Pneumonia, or Healthcare-associated Bacterial Pneumonia Caused by Gram-negative Pathogens
Summary
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EudraCT number |
2016-003020-23 |
Trial protocol |
CZ GB LV HU ES BE |
Global end of trial date |
01 Apr 2019
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
16 Apr 2020
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First version publication date |
16 Apr 2020
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
1615R2132
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03032380 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Shionogi B.V.
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Sponsor organisation address |
Kingsfordweg 151, 1043 GR Amsterdam, Netherlands,
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Public contact |
Corporate Communications Department, Shionogi & Co., Ltd , +81 66209 7885, shionogiclintrials-admin@shionogi.co.jp
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Scientific contact |
Corporate Communications Department, Shionogi & Co., Ltd , +81 66209 7885, shionogiclintrials-admin@shionogi.co.jp
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
01 Apr 2019
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
01 Apr 2019
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
01 Apr 2019
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To compare all-cause mortality at Day 14 of subjects who receive S-649266 with that of subjects who receive the comparator, meropenem, in adults with hospital-acquired bacterial pneumonia (HABP),ventilator-associated bacterial pneumonia (VABP), or healthcare-associated bacterial pneumonia (HCABP) caused by Gram-negative pathogens
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Protection of trial subjects |
An independent DSMB was established for this study. Interim analyses were performed to review unblinded safety and efficacy data after approximately 50 and 150 subjects were randomized and had completed treatment and follow-up. After the unblinded review of the first 50 subjects by the DSMB, a request was made to have an additional unblinded review of safety and efficacy data after 100 subjects were randomized into the study. Because most of the subjects were already enrolled at the time of the DSMB meeting for 100 subjects, the DSMB also reviewed up-to-date unblinded mortality data for 232 subjects.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
Meropenem was chosen as the comparator based on the American Thoracic Society/Infectious Disease Society guidelines of 2004 as an option for initial combination empiric therapy at a dosage of 1 g IV q8h in subjects with late-onset disease or risk factors for multidrug-resistant (MDR) pathogens . The dosage of meropenem administered and the duration of treatment took into account the type and severity of infection to be treated and the clinical response to treatment. The SmPC indicates that a dose of up to 2 g given 3 times daily in adults and adolescents may be particularly appropriate when treating some types of infections, such as infections due to less susceptible bacterial species (eg, Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, and Acinetobacter spp.) or very severe infections. The dosage of meropenem was 2 g q8h infused IV over 3 hours to ensure the highest probability of bactericidal target attainment (40% fT>MIC), which is important especially in less susceptible bacterial species. | ||
Actual start date of recruitment |
24 Oct 2017
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 23
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
Estonia: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Latvia: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Georgia: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 51
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Country: Number of subjects enrolled |
Serbia: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 31
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Philippines: 73
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 12
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Worldwide total number of subjects |
300
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EEA total number of subjects |
96
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
123
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From 65 to 84 years |
160
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85 years and over |
17
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Recruitment
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Recruitment details |
A total of 123 sites were opened for enrollment. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Male or female subjects 18 years of age or older who had a documented nosocomial pneumonia (HABP/VABP/HCABP) caused by an aerobic Gram-negative pathogen only and all must have Gram-negative infection involving the lower respiratory tract. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment period milestones
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Number of subjects started |
300 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects completed |
300 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
Cefiderocol was prepared and administered within the same time frame after preparation as meropenem. The infusion bag containing a reconstituted study or comparator drug was identified with the study number and subject’s identification number but did not identify the specific drug product. For comparability of cefiderocol and the comparator drug meropenem, the dosing solutions were normal saline and were both dosed 2 g, administered IV over 3 hours, q8h (for patients with normal renal function).
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Cefiderocol | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Cefiderocol (1 g/vial) was provided as a powder for solution for IV administration | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
cefiderocol
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
The proposed cefiderocol dosage regimen for the treatment of serious or life-threatening infections is 2 g q8h infused over 3 hours.
The initial dosage for each subject was adjusted based on eGFR calculated by MDRD equation and CrCl by Cockcroft-Gault equation.
Renal function for all subjects was assessed at early assessment (EA) to determine whether there were changes in renal function for which the dosage of the study treatment needed to be adjusted. The main purpose for this was to ensure that drug levels remained in a safe and therapeutic range. If renal function was changed at EA from Screening, dose adjustment was required.
For subjects with eGFR ≥ 90 mL/min/1.73 m2 and CrCl ≥ 120 mL/min by Cockcroft Gault equation at Screening or at EA, a CrCl measured by urinary excretion with urine collection of 2 hours to 8 hours duration was determined in order to determine whether an additional dose adjustment was required.
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Arm title
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meropenem | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
A powder for solution for injection or infusion, as commercially available, 500/1000 mg/vial) | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
meropenem
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for solution for injection/infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
The dosage for meropenem of 2 g q8h with infusion over 3 hours.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Cefiderocol
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Reporting group description |
Cefiderocol (1 g/vial) was provided as a powder for solution for IV administration | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
meropenem
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Reporting group description |
A powder for solution for injection or infusion, as commercially available, 500/1000 mg/vial) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
Modified Intent-to-Treat cefiderocol
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
• Modified Intent-to-Treat (mITT) population: All subjects in the ITT population who had evidence of a Gram-negative infection of the lower respiratory tract based on either a culture, Gram stain, or other diagnostic test OR who had evidence of a lower respiratory infection, but culture or other diagnostic tests did not provide a microbiological diagnosis
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Subject analysis set title |
Modified Intent-to-Treat meropenem
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
• Modified Intent-to-Treat (mITT) population: All subjects in the ITT population who had evidence of a Gram-negative infection of the lower respiratory tract based on either a culture, Gram stain, or other diagnostic test OR who had evidence of a lower respiratory infection, but culture or other diagnostic tests did not provide a microbiological diagnosis
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Subject analysis set title |
Safety population cefiderocol
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Subject analysis set type |
Safety analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
• Safety population: All randomized subjects who received at least 1 dose of the study treatment (identical to the ITT population)
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Subject analysis set title |
Safety population meropenem
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Subject analysis set type |
Safety analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
• Safety population: All randomized subjects who received at least 1 dose of the study treatment (identical to the ITT population)
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Cefiderocol
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Reporting group description |
Cefiderocol (1 g/vial) was provided as a powder for solution for IV administration | ||
Reporting group title |
meropenem
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Reporting group description |
A powder for solution for injection or infusion, as commercially available, 500/1000 mg/vial) | ||
Subject analysis set title |
Modified Intent-to-Treat cefiderocol
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
• Modified Intent-to-Treat (mITT) population: All subjects in the ITT population who had evidence of a Gram-negative infection of the lower respiratory tract based on either a culture, Gram stain, or other diagnostic test OR who had evidence of a lower respiratory infection, but culture or other diagnostic tests did not provide a microbiological diagnosis
|
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Subject analysis set title |
Modified Intent-to-Treat meropenem
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
• Modified Intent-to-Treat (mITT) population: All subjects in the ITT population who had evidence of a Gram-negative infection of the lower respiratory tract based on either a culture, Gram stain, or other diagnostic test OR who had evidence of a lower respiratory infection, but culture or other diagnostic tests did not provide a microbiological diagnosis
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Subject analysis set title |
Safety population cefiderocol
|
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
• Safety population: All randomized subjects who received at least 1 dose of the study treatment (identical to the ITT population)
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Subject analysis set title |
Safety population meropenem
|
||
Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
• Safety population: All randomized subjects who received at least 1 dose of the study treatment (identical to the ITT population)
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End point title |
Primary: All-Cause Mortality Rate at Day 14 (Modified Intent-to- Treat Population) | ||||||||||||
End point description |
The study hypothesis was that the all-cause mortality rate at Day 14 in subjects who
received cefiderocol would be noninferior to that in subjects who received high-dose
meropenem. The margin of noninferiority was 12.5%.
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End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
The primary efficacy endpoint was all-cause mortality at Day 14 since the first infusion
of study treatment. All-cause mortality rate at Day 14 were calculated as the proportion
of subjects in each treatment group who experienced mortality
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Statistical analysis title |
Cefiderocol vs meropenem | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Adjusted estimates of the difference in the all-cause mortality at Day 14 between
cefiderocol and meropenem groups were calculated along with 95% confidence intervals
(CIs) based on a stratified analysis using Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) weights,
which were calculated with APACHE II score (≤ 15 and ≥ 16) as the stratified factor. The
CIs were 2-sided. Noninferiority (NI) was concluded if the upper bound of 95% CI
for the difference in mortality at Day 14 was less than NI margin of 12.5%
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Comparison groups |
Modified Intent-to-Treat meropenem v Modified Intent-to-Treat cefiderocol
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Number of subjects included in analysis |
292
|
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
non-inferiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.002 [1] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-6.6 | ||||||||||||
upper limit |
8.2 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard deviation
|
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Notes [1] - p-value for noninferiority hypothesis. |
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End point title |
Secondary: All-Cause Mortality Rate at Day 14 Excluding Subjects Who Were Meropenem Resistant (Supplementary Analysis) (Modified Intent-to-Treat Population) | |||||||||||||||
End point description |
A supplementary analysis of the primary endpoint in which subjects who were resistant
to meropenem at baseline based on CLSI susceptibility results
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 14
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Statistical analysis title |
Cefiderocol vs meropenem | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
A supplementary analysis of the primary endpoint in which subjects who were resistant
to meropenem at baseline based on CLSI susceptibility
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Comparison groups |
Cefiderocol v meropenem
|
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Number of subjects included in analysis |
298
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
other [2] | |||||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Mean difference (final values) | |||||||||||||||
Point estimate |
-1.6
|
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-10.7 | |||||||||||||||
upper limit |
7.5 | |||||||||||||||
Variability estimate |
Standard deviation
|
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Notes [2] - Sensitivity analysis |
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End point title |
Secondary: Clinical Outcome at TOC | ||||||||||||||||||
End point description |
The clinical response rate at EA, EOT, and TOC (as defined in Section 9.5.1.1.2 was
calculated as the proportion of subjects in each treatment group who had a clinical
outcome of cure at TOC.
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
early assessment, end of trial, test-of-cure
|
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|
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Cefiderocol vs meropenem | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The clinical response rate at TOC was
calculated as the proportion of subjects in each treatment group who had a clinical
outcome of cure at TOC. The adjusted estimate of the difference in the cure rate between
the 2 treatment groups was tabulated along with the adjusted 95% CIs based on the CMH
weights (diagnosis and APACHE II score). In addition, the numberand proportion of subjects having a clinical outcome of failure and indeterminate were
summarized by treatment group
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Comparison groups |
Modified Intent-to-Treat meropenem v Modified Intent-to-Treat cefiderocol
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
292
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
-2
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
-12.5 | ||||||||||||||||||
upper limit |
8.5 | ||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard deviation
|
|
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End point title |
Microbiological outcome at TOC | |||||||||||||||||||||
End point description |
The microbiological response rate at EA, EOT, and TOC
was calculated as the proportion of subjects in each treatment group who experienced
eradication at each time point by treatment group.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
early assessment, end of trial and test-of-cure
|
|||||||||||||||||||||
|
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Statistical analysis title |
Cefiderocol vs meropenem | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted estimate of the difference
in the response rate between the 2 treatment groups was tabulated along with the 95% CIs
based on a stratified analysis using the CMH weights: infection diagnosis and APACHE score (≤ 15 and ≥ 16).
(HABP/VABP/HCABP) and APACHE II score (≤ 15 and ≥ 16). In addition, the number and proportion of subjects having microbiological outcome as persistence and indeterminate were summarized by treatment group.
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Modified Intent-to-Treat cefiderocol v Modified Intent-to-Treat meropenem
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
292
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||||||||
Method |
||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
-1.4
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
-13.5 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
10.7 | |||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard deviation
|
|
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
All AEs were collected from the time of having signed ICF through approximately 28 days after the last dose of study treatment for randomized subjects. If a subject withdrew early from the study, AEs collected for 28 days after last dose of treatment
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
cefiderocol
|
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
meropenem
|
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Reporting group description |
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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21 Dec 2016 |
added a repeat of PK blood sampling in the event that the study dosage was changed due to changes in renal function at EA; added the topline results of the thorough QT (TQT) study, which demonstrated that cefiderocol had no clinically significant effect of regulatory concern on the QTc interval and removed the requirement for ECG evaluations other than at Screening based on the results of the TQT study; updated the status of the then ongoing cUTI Study and the DSMB review process/results; added the requirement for a Day 14 and Day 28 survival assessment if these study days for an individual subject did not already have assigned study procedures; and provided editorial/administrative changes and clarifications. |
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24 Jul 2017 |
clarified that linezolid administration is mandated only for at least 5 days (ie, added criteria under which linezolid could be discontinued after 5 days); added valproic acid to the list of prohibited concomitant therapy; added an additional DSMB meeting after 150 subjects were enrolled to re-estimate the necessary sample size; provided the option to raise the minimum APACHE II score to ≥ 8 if the mortality rate was deemed insufficient after 50 subjects had completed the study; excluded subjects with lung abscess or clinical bronchiectasis; added rescreening criteria; clarified process for reporting SAEs; and provided editorial/administrative changes and clarifications |
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21 Dec 2018 |
revised the address for the location of the Shionogi office responsible for European study sites from London to Amsterdam to a European country-specific amendment |
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22 Feb 2019 |
revised the address for the Shionogi office responsible for European/Middle Eastern study sites from London to Amsterdam for the global protocol; added the Russia-specific change in absolute nucleophil count to the global protocol; added the statistical analysis of superiority for all-cause mortality at Day 14 to the list of key secondary endpoints and provided criteria for concluding superiority; clarified that analysis of the pharmacoeconomic endpoint (resource utilization) would be done outside the CSR; clarified the use of antibiotics for infections other than Gram negative pneumonia (anaerobic or C. difficile infections); added the requirement that carbapenem resistance status of isolated pathogens be recorded in the eCRF; clarified that analyses performed by the DSMB, which were blinded to the sponsor’s personnel and not shared with the sponsor, were considered interim analyses. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |