| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Systemic Lupus Erythematosus (SLE) or Lupus |
| lupus eritematoso sistémico (LES) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10042945 |
| E.1.2 | Term | Systemic lupus erythematosus |
| E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of belimumab and a single cycle of rituximab administered in a combination regimen to adult participants with SLE. |
| Evaluar la eficacia de belimumab y un solo ciclo de rituximab administrados en una pauta de combinación en adultos con LES. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess the safety and tolerability of belimumab and a single cycle of rituximab administered in a combination regimen to adult participants with SLE.
- To assess the impact of belimumab and a single cycle of rituximab administered in a combination regimen to adult participants with SLE on PROs. |
- Evaluar la seguridad y tolerabilidad de belimumab y un solo ciclo de rituximab administrados en una pauta de combinación en adultos con LES.
- Evaluar el efecto en los RCP de belimumab y un solo ciclo de rituximab administrados en una pauta de combinación a adultos con LES. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Participant must be ≥ 18 years of age at the time of signing the informed consent.
2. Have a clinical diagnosis of SLE according to the American College of Rheumatology (ACR) criteria.
3. Have a screening SLEDAI-2K score ≥6 (serological activity, i.e., anti-double stranded deoxyribonucleic acid [dsDNA]) positivity and/or hypocomplementemia, is scored in the SLEDAI-2K).
4. Have unequivocally positive autoantibody test results defined as an anti-nuclear (ANA) titer ≥ 1:80 and/or a positive anti-dsDNA ( ≥30 IU/mL) serum antibody test from 2 independent time points as follows:
Positive test results from 2 independent time points within the study screening period. Screening results must be based on the study's central laboratory results
OR
One positive historical test result and 1 positive test result during the screening period.
NOTE: Historical documentation of a positive test of ANA (e.g., ANA by HEp-2 titer) and anti-dsDNA (e.g., anti-dsDNA by Farr assay) that must include the
date and type of the test, the name of the testing laboratory, numerical reference range, and a key that explains values provided as positive vs. negative. Only unequivocally positive values as defined in the laboratory's reference range are acceptable; borderline values will not be accepted.
5. Are on a stable SLE treatment regimen consisting of any of the following medications (alone or in combination) for a period of at least 30 days prior to Day 1 (i.e., day of first dose of study treatment) with the exception that switching one agent for another of the same class for tolerability or availability reasons, which will be allowed within 30 days of Day 1.
∙Corticosteroids (prednisone or prednisone equivalent)
∙For those subjects on alternating daily doses of steroids, use the average of 2 daily doses to calculate the average daily steroid dose.
∙Any immunosuppressant or immunomodulatory agents including methotrexate, azathioprine, leflunomide, mycophenolate (including mycophenolate mofetil, mycophenolate mofetil hydrochloride, and mycophenolate sodium), calcineurin inhibitors (e.g. tacrolimus, cyclosporine), sirolimus, oral cyclophosphamide, 6- mercaptopurine, mizoribine, or thalidomide.
∙Anti-malarials (e.g., hydroxychloroquine, chloroquine, quinacrine).
∙Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs).
NOTES: Corticosteroids may be added as a new medication or their doses adjusted up to 30 days prior to Day 1.
New SLE therapy other than corticosteroids must not be added within 60 days prior to Day 1.
6. Male and/or female
A female participant is eligible to participate if she is not pregnant (see Appendix 3 of the study protocol), not breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
(i) Not a woman of childbearing potential (WOCBP) as defined in Appendix 3 (of the study protocol)
OR
(ii) A WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance in Appendix 3 (of the study protocol) during the treatment period and for at least 16 weeks after the last dose of belimumab, or at least 12 months after the last dose of rituximab or rituximab placebo, whichever is later.
7. Capable of giving signed informed consent as described in Appendix 4 (of the study protocol) which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the informed consent form (ICF) and in this protocol. |
1. El paciente deberá tener de 18 o más años de edad en el momento de firmar el consentimiento informado.
2. Tengan un diagnóstico clínico de LES según los criterios del American College of Rheumatology (ACR).
3. Tengan una puntuación ≥ 6 en SLEDAI 2K (la actividad serológica, es decir, positividad de anti-ácido desoxirribonucleico bicatenario [ADNbc] o hipocomplementemia, se puntúa en SLEDAI 2K).
4. Tengan resultados inequívocamente positivos en el análisis de autoanticuerpos, definidos como un título de anticuerpos antinucleares (ANA) ≥ 1:80 o un análisis positivo de anticuerpos anti-ADNbc (≥ 30 UI/ml) en suero en dos puntos temporales independientes, tal como sigue:
- Resultados positivos en el análisis en dos puntos temporales independientes en el periodo de selección del estudio. Los resultados de la selección deben basarse en los resultados del laboratorio central del estudio
O
- Un resultado histórico positivo en los análisis y un resultado positivo en los análisis durante el periodo de selección.
NOTA: La documentación histórica de un análisis positivo de ANA (p. ej., ANA según el título de HEp-2) y anti-ADNbc (p. ej., anti-ADNbc mediante el análisis de Farr) debe incluir la fecha y el tipo del análisis, el nombre del laboratorio que realice el análisis, el intervalo de referencia y una clave que explique los valores positivos y negativos. Solo son aceptables valores inequívocamente positivos tal como se definan en el intervalo de referencia del laboratorio; no se aceptarán valores en el límite.
5. Pacientes que reciban una pauta de tratamiento estable para el LES, consistente en cualquiera de los medicamentos siguientes (solos o en combinación) durante al menos 30 días antes del día 1 (es decir, el día de la primera dosis del tratamiento del estudio), con la excepción de la sustitución de un fármaco por otro de la misma clase por motivos de tolerabilidad o disponibilidad, lo que se permitirá en los 30 días antes del día 1.
- Corticosteroides (prednisona o equivalente de prednisona)
- En los pacientes que reciban dosis diarias alternativas de esteroides hay que usar el promedio de dos dosis diarias para calcular la dosis diaria media de esteroides.
- Cualquier inmunodepresor o inmunomodulador, como metotrexato, azatioprina, leflunomida, micofenolato (incluidos micofenolato mofetilo, clorhidrato de micofenolato mofetilo y micofenolato sódico), inhibidores de la calcineurina (p. ej., tacrolimús, ciclosporina), sirolimús, ciclofosfamida oral, 6-mercaptopurina, mizoribina o talidomida.
- Antipalúdicos (p. ej., hidroxicloroquina, cloroquina, quinacrina).
- Antiinflamatorios no esteroideos (AINE).
NOTAS: Se pueden añadir corticosteroides como nuevo medicamento o se pueden ajustar sus dosis hasta 30 días antes del día 1.
No se debe añadir ningún tratamiento nuevo para el LES distinto de los corticosteroides en los 60 días previos al día 1.
6. Varones y mujeres
Las mujeres podrán participar si no están embarazadas (véase el Apéndice 3 del Protocolo) o en periodo de lactancia y se aplica al menos una de las condiciones siguientes:
(i) No son mujeres en edad fértil (MEF) como se define en el Apéndice 3 del Protocolo.
O
(ii) Es una MEF que se compromete a adoptar las medidas anticonceptivas del Apéndice 3 durante el período de tratamiento y durante al menos 16 semanas después de la última dosis de belimumab o al menos 12 meses después de la última dosis de rituximab o rituximab-placebo, lo que suceda más tarde.
7. Capacidad de otorgar el consentimiento informado firmado, tal como se describe en el Apéndice 4, lo que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones mencionados en el DCI y en el protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Symptomatic herpes zoster within 3 months prior to screening.
2. Evidence of active or latent tuberculosis (TB) as documented by medical history and examination, chest X-rays (posterior, anterior, and lateral), and TB testing
3. Significant allergies to humanized monoclonal antibodies.
4. Clinically significant multiple or severe drug allergies and/or history of hypersensitivity to belimumab and/or rituximab or known to have titers of human anti-mouse antibody or history of hypersensitivity reactions when treated with other diagnostic or therapeutic monoclonal antibodies.
5. Lymphoma, leukemia, or any malignancy within the past 5 years except for basal cell or squamous epithelial carcinomas of the skin that have been resected with no evidence of metastatic disease for 3 years.
6. Alanine transferase (ALT) >2x upper limit of normal (ULN).
7. Bilirubin >1.5xULN (isolated bilirubin >1.5xULN is acceptable if bilirubin is fractionated and direct bilirubin <35%).
8. IgA deficiency (IgA level < 10 mg/dL).
9. IgG < 250 mg/dL.
10. Neutrophils < 1.5 x 10 to the power of 9
11. Current unstable liver or biliary disease per investigator assessment defined by the presence of ascites, encephalopathy, coagulopathy, hypoalbuminemia, esophageal or gastric varices, persistent jaundice, or cirrhosis.
12. Severe heart failure (New York Heart Association Class IV) or other severe, uncontrolled cardiac disease.
13. QTc >450 msec or QTc >480 msec in participants with bundle branch block.
14. Have a history of a major organ transplant or hematopoietic stem cell/marrow transplant.
15. Have clinical evidence of significant unstable or uncontrolled acute or chronic diseases not due to SLE which, in the opinion of the principal investigator, could confound the results of the study or put the subject at undue risk.
16. Have an acute or chronic infection requiring management as follows:
Currently on any suppressive therapy for a chronic infection
∙Hospitalization for treatment of infection within 60 days of Day 1.
∙Have had infection requiring treatment with parenteral (IV or IM) antibiotics within 60 days of Day 1. Prophylactic anti-infective treatment is allowed.
17. Have severe lupus kidney disease (defined by proteinuria >6 g/24 hour or equivalent using spot urine protein to creatinine ratio, or serum creatinine >2.5 mg/dL), or have severe active nephritis requiring induction therapy not permitted by protocol, or have required hemodialysis or high dose prednisone or equivalent (>100 mg/day) within 90 days of Day 1.
18. Have severe active central nervous system (CNS) lupus (including seizures, psychosis, organic brain syndrome, cerebrovascular accident (CVA), cerebritis, or CNS vasculitis) requiring therapeutic intervention within 60 days of Day 1.
19. Have a planned surgical procedure, laboratory abnormality, or condition that, in the opinion of the principal investigator, makes the subject unsuitable for the study.
20. Have evidence of serious suicide risk, including any history of suicidal behavior in the last 6 months and/or any suicidal ideation of type 4 or 5 on the C-SSRS in the last 2 months or who, in the investigator's opinion, pose a significant suicide risk.
21. Have a history of an anaphylaxis reaction to parenteral administration of contrast agents, human or murine proteins, or monoclonal antibodies.
22. Live vaccine(s) within 1 month prior to screening, or plans to receive such vaccines during the screening period or during the study.
23. Have received any of the following within 364 days of Day 1:
∙Belimumab.
∙Rituximab.
∙Abatacept.
∙Any B cell targeted therapy anti-Interferon alpha agents or anti-BLyS other than belimumab).
∙A biologic investigational agent other than B cell targeted therapy
24. Have required 3 or more courses of systemic corticosteroids within 364 days of Day 1. (Topical or inhaled steroids are permitted.)
25. Have received any of the following within 90 days of Day 1:
∙ Anti-TNF therapy
∙ Interleukin-1 receptor antagonist
∙ Intravenous immunoglobulin
∙ High dose prednisone or equivalent
∙ Plasmapheresis
26. Have received any of the following within 60 days of Day 1:
∙A non-biologic investigational agent
∙Intravenous (IV) cyclophosphamide
∙Any steroid injection
27. Positive immunodeficiency virus (HIV) antibody test.
28. Positive serology for Hepatitis B, defined as (i) HB surface antigen positive (HBsAg+) OR (ii) HB core antibody positive (HBcAb+).
29. Positive Hepatitis C (HCV) antibody test.
30. Have current drug or alcohol dependence, or a history of drug or alcohol abuse or dependence within 364 days prior to Day 1.
31. Sensitivity to any of the study treatments, or components thereof, or drug or other allergy that, in the opinion of the investigator, contraindicates participation in the study.
32. Unable to administer study treatment (belimumab) by SC injection and has no other reliable resource to administer the injection. |
1. Herpes zóster sintomático en los 3 meses previos a la selección.
2. Signos de TB activa o latente, documentados mediante la historia clínica y la exploración física, las radiografías de tórax (posterior, anterior y lateral) y el análisis de la TB.
3. Alergias significativas a anticuerpos monoclonales humanizados.
4. Alergias múltiples clínicamente significativas o intensas a la medicación o antecedentes de hipersensibilidad a belimumab o rituximab o títulos de anticuerpos antirratón humanos o antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a otros anticuerpos monoclonales diagnósticos o terapéuticos.
5. Linfoma, leucemia o cualquier neoplasia maligna en los últimos 5 años, salvo carcinomas basocelulares o espinocelulares de la piel que se hayan resecado sin signos de enfermedad metastásica durante 3 años.
6. Alanina aminotransferasa (ALT) >2 x límite superior de la normalidad (LSN).
7. Bilirrubina >1,5 x LSN (un valor aislado de bilirrubina > 1,5 x LSN es aceptable si la bilirrubina está fraccionada y la bilirrubina directa es <35%).
8. Deficiencia de IgA (concentración de IgA <10 mg/dl).
9. IgG <250 mg/dl.
10. Neutrófilos <1,5x109.
11. Enfermedad hepática o biliar inestable actual conforme a la evaluación del investigador, definida por la presencia de ascitis, encefalopatía, coagulopatía, hipoalbuminemia, varices esofágicas o gástricas, ictericia persistente o cirrosis.
12. Insuficiencia cardíaca grave (clase IV de la NYHA) u otra cardiopatía no controlada grave.
13. QTc >450 ms o QTc >480 ms en los pacientes con bloqueo de rama.
14. Antecedentes de trasplante de órgano importante o trasplante de médula/células progenitoras hematopoyéticas.
15. Signos clínicos de enfermedades agudas o crónicas importantes inestables o no controladas no debidas al LES que, en opinión del investigador principal, puedan confundir los resultados del estudio o suponer un riesgo indebido para el paciente.
16. Infección aguda o crónica con necesidad de tratamiento, tal como sigue:
- Tratamiento supresor en la actualidad para una infección crónica.
- Hospitalización para tratamiento de una infección en los 60 días previos al día 1.
- Infección con necesidad de tratamiento con antibióticos por vía parenteral (IV o IM) en los 60 días previos al día 1. Se permitirá el tratamiento antiinfeccioso profiláctico.
17. Nefropatía lúpica grave (definida por proteinuria > 6 g/24 horas o equivalente empleando el cociente proteínas/creatinina en una muestra puntual de orina, o creatinina sérica >2,5 mg/dl) o nefritis activa grave con necesidad de un tratamiento de inducción no permitido por el protocolo o necesidad de hemodiálisis o de prednisona en dosis altas o equivalente (> 100 mg/día) en los 90 días previos al día 1.
18. Lupus activo grave en el sistema nervioso central (SNC) (con crisis convulsivas, psicosis, síndrome cerebral orgánico, accidente cerebrovascular (ACV), cerebritis o vasculitis en el SNC) con necesidad de intervención terapéutica en los 60 días previos al día 1.
19. Procedimiento quirúrgico programado, alteración analítica o situación que, en opinión del investigador principal, impidan que el paciente sea adecuado para el estudio.
20. Indicios de riesgo de suicidio grave, con antecedentes de comportamiento suicida en los 6 últimos seis meses o cualquier ideación suicida de tipo 4 o 5 de la C-SSRS en los últimos 2 meses o que, en opinión del investigador, suponga un riesgo importante de suicidio.
21. Presentar antecedentes de una reacción anafiláctica a la administración parenteral de agentes de contraste, proteínas humanas o murinas o anticuerpos monoclonales.
22. Vacunación con vacunas vivas en el mes previo a la selección o plan para recibir tales vacunas durante el periodo de selección o durante el estudio.
23. Tratamiento con cualquiera de lo siguiente en los 364 días previos al día 1: Belimumab; Rituximab; Abatacept; Cualquier tratamiento dirigido contra los linfocitos B y fármacos anti-interferón alfa u otros anti-BLyS diferentes de belimumab; Medicamento experimental biológico que no sea un tratamiento dirigido contra los linfocitos B.
24. Necesidad de 3 o más ciclos de corticosteroides sistémicos en los 364 días previos al día 1. (Están permitidos los esteroides tópicos o inhalados.)
25. Tratamiento con cualquiera de lo siguiente en los 90 días previos al día 1:
-Tratamiento anti-TNF
-Antagonista de los receptores de la interleucina 1
-Inmunoglobulina intravenosa
-Prednisona en dosis altas o equivalente
-Plasmaféresis.
26. Tratamiento con cualquiera de lo siguiente en los 60 días previos al día 1:
-Medicamento experimental no biológico
-Ciclofosfamida intravenosa
-Cualquier inyección de esteroides
27.Positividad del análisis de los anticuerpos contra el VIH.
Ver Sección 6.2 del Protocolo para una lista completa de los Criterios de Exclusión. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Proportion of participants with a state of disease control defined as a SLEDAI- 2K score ≤2, achieved without immunosuppressants and with corticosteroids at a prednisone equivalent dose of ≤5mg/day at Week 52. (Serological activity, i.e., anti-dsDNA positivity and/or hypocomplementemia, is scored in the SLEDAI-2K endpoint.) |
| Porcentaje de pacientes con un estado de control de la enfermedad definido como una puntuación ≤ 2 en el Índice de actividad del lupus eritematoso sistémico (SLEDAI)-2K, conseguido sin inmunodepresores y con corticosteroides en una dosis equivalente de prednisona de ≤5 mg/día en la semana 52. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Proportion of participants with a state of clinical remission defined as a Clinical
SLEDAI-2K score =0, achieved without immuno-suppressants and with
corticosteroids at a prednisone equivalent dose of 0 mg/day at Week 64. (Serological activity score, i.e., anti-dsDNA positivity and/or hypocomplementemia, is excluded from the Clinical SLEDAI-2K endpoint.)
Proportion of participants with a state of disease control defined as a SLEDAI-2K
score ≤2, achieved without immunosuppressants and withcorticosteroids at a prednisone equivalent dose of ≤5 mg/day at Week 104. |
- Porcentaje de pacientes con un estado de remisión clínica definido como una puntuación = 0 en SLEDAI 2K clínico, conseguido sin inmunodepresores y con corticosteroides en una dosis equivalente de prednisona de 0 mg/día en la semana 64. (La puntuación de actividad serológica, es decir, positividad de anti-ADNbc o hipocomplementemia, está excluida del criterio de valoración de SLEDAI 2K clínico.)
- Porcentaje de pacientes con un estado de control de la enfermedad definido como una puntuación ≤ 2 en SLEDAI 2K, conseguido sin inmunodepresores y con corticosteroides en una dosis equivalente de prednisona de ≤5 mg/día en la semana 104. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Brazil |
| Canada |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Russian Federation |
| South Africa |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS |
| Última visita del último paciente. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 3 |
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