| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| ER-positive Breast Cancer |
| RE positivos Cáncer de mama |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Breast Cancer with growth promoted by estrogen - female hormone. |
| Cáncer de mama con sobre expression de estrógenos- hormona femenina |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10070575 |
| E.1.2 | Term | Estrogen receptor positive breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase I
To determine a recommended Phase 2 dose of GSK525762, when given in combination with fulvestrant, in women with advanced or metastatic estrogen receptor positive breast cancer (ER+BC).
Phase II
To evaluate the effect of treatment with GSK525762 and fulvestrant, when given in combination, on progression-free survival in women with advanced or metastatic ER+BC. |
Fase I:
Determinar una dosis recomendada de Fase 2 (DRF2) de GSK525762, cuando se suministre con fulvestrant, en mujeres con cáncer de mama de receptor de estrógeno positivo (CM+RE) en estado avanzado o metastásico.
Fase II
Evaluar la actividad clínica de GSK525762, cuando se suministre combinado con fulvestrant, en mujeres con CM+RE en estado avanzado o metastásico. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To determine the safety, tolerability, and maximum tolerated dose (MTD) of GSK525762, when given in combination with fulvestrant
- To evaluate the clinical activity of GSK525762 and fulvestrant, when given in combination
- To evaluate the effect of treatment with GSK525762 and fulvestrant, when given in combination on additional metrics of subject survival
- To characterize the exposure to GSK525762 and fulvestrant, when given in combination
- To characterize the exposure to GSK525762, when given in combination with fulvestrant
- To characterize the exposure to fulvestrant when given alone or with GSK525762
- To evaluate ESR1 mutational status as a potential indicator of sensitivity and/or response to GSK525762 and fulvestrant, when given in combination. |
- Determinar la seguridad, tolerabilidad y dosis máxima tolerada (DMT) de GSK525762, cuando se suministre combinado con fulvestrant .
- Evaluar la actividad clínica de GSK525762 suministrado con fulvestrant .
- Evaluar el efecto del tratamiento combinado de GSK525762 y fulvestrant en mujeres con CM+RE en estado avanzado o metastásico en mediciones adicionales de la supervivencia del sujeto.
- Describir la exposición a GSK525762 y a fulvestrant cuando se dan en combinación.
- Describir la exposición a GSK525762 suministrado con fulvestrant.
- Describir la exposición a fulvestrant suministrado con o sin GSK525762.
- Evaluar el estado mutacional de VSE1 como indicador potencial de sensibilidad y/o respuesta a GSK525762, cuando se suministre combinado con fulvestrant. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent provided
2. Females 18 years old and greater (at the time of written consent)
3. Histologically or cytologically confirmed diagnosis of advanced or metastatic adenocarcinoma of the breast.
4. Documentation of ER-positive and/or PR-positive tumor based on local testing of the most recent tumor biopsy
5. Documentation of HER2-negative tumor based on local testing of the most recent tumor biopsy
6. History of prior therapy that satisfies one of the following criteria:
a. AI failures: disease that progressed during treatment or within 12 months of completion of adjuvant therapy with tamoxifen and/or AI
b.CDK 4/6 inhibitor plus letrozole failures: disease that progressed during treatment or within 1 month after the end of treatment with prior tamoxifen, AI, or the combination of a CDK4/6 inhibitor plus letrozole, for advanced/metastatic disease
7. Any menopausal status
8. Measurable disease by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 criteria
9. All prior treatment- related toxicities must be NCI-CTCAE v4 < Grade 1 (except alopecia (permitted at any grade) and peripheral neuropathy (permitted at < Grade 2) at the time of treatment allocation
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status score of 0 to 1
11. Adequate organ function
12. Able to swallow and retain orally administered medication
13. A female subject is eligible to participate if she is of:
- non-childbearing potential
- child-bearing potential and agrees to use one of the contraception methods
- negative serum pregnancy test <7 days prior to first study drug dose - Female subjects who are lactating must discontinue nursing prior to the first dose of study treatment and must refrain from nursing throughout the treatment period and for at least 28 days following the last dose of study treatment. |
1. Consentimiento informado por escrito proporcionado
2. Mujeres de 18 años o más (en el momento del consentimiento informado)
3. Diagnóstico con confirmación citológica o histológica de adenocarcinoma de mama avanzado o metastásico
4. Documentación de tumor RE positivo o RP positivo basada en análisis locales de la biopsia del tumor más reciente
5. Documentación de tumor HER2 negativo basada en análisis locales de la biopsia del tumor más reciente
6. Historial de tratamiento anterior que cumple uno de los siguientes criterios:
a. Fallos de AA: la enfermedad ha avanzado durante el tratamiento o en un periodo de 12 meses tras finalizar el tratamiento adyuvante con tamoxifeno o AA
b. Fallos del inhibidor CDK4/6 y letrozol: la enfermedad ha avanzado durante el tratamiento o en un periodo de 1 mes tras la finalización del tratamiento con tamoxifeno previo, AA, o la combinación de un inhibidor CDK4/6 y letrozol, para un estado metastásico o avanzado de la enfermedad
7. Cualquier estado menopáusico
8. Enfermedad cuantificable por los criterios 1.1 de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST)
9. Cualquier toxicidad previa relacionada con el tratamiento debe ser NCI-CTCAE v4 < Grado 1 (excepto la alopecia [permitida en cualquier grado] y la neuropatía periférica [permitida en < Grado 2] en cualquier momento de la asignación al tratamiento
10. Puntuación de 0 a 1 en la escala de valoración del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG)
11. Funcionamiento adecuado del órgano
12. Capacidad de deglutir y retener la medicación administrada por vía oral
13. Una mujer es apta para participar si:
- no tiene posibilidad de quedarse embarazada.
- tiene posibilidad de quedarse embarazada y acepta utilizar uno de los métodos anticonceptivos.
- presenta una prueba de embarazo en suero negativa <7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
Las mujeres lactantes deben dejar la lactancia antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y deben evitarlo durante el periodo de tratamiento y como mínimo durante 28 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Prior therapy with more than one line of cytotoxic chemotherapy following diagnosis of advanced/metastatic disease.
2. Disease which has progressed despite prior fulvestrant therapy.
3. ≥3 lines of systemic anti-cancer therapy (including 1 line of chemotherapy).
4.Recent prior therapy, defined as:
· Any investigational or approved non-biologic anti-cancer drug within 14 days prior to the first dose of GSK525762 and fulvestrant.
· Any nitrosoureas or mitomycin C within 42 days prior to the first dose of GSK525762 and fulvestrant
· Any anti-cancer biologic agents within 28 days prior to the first dose of GSK525762 and fulvestrant
· Any radiotherapy within 30 days prior to the first dose of GSK525762 and fulvestrant. If the subject received radiotherapy <90 days prior to study treatment, the irradiated lesion cannot be the only lesion used for evaluating response.
· Any major surgery within 28 days prior to the first dose of GSK525762 and fulvestrant
5.Concomitant active malignancy other than ER+BC
6.Therapeutic-dose anticoagulation must be discontinued and coagulation parameters must be normalized prior to the first dose of GSK525762 and fulvestrant. Prophylactic anticoagulation is permitted.
7.Current use of a prohibited medication or planned use of any forbidden medications during treatment with GSK525762 and fulvestrant.
8.Evidence of severe or uncontrolled systemic diseases. Any serious and/or unstable pre-existing medical (aside from malignancy), psychiatric disorder, or other conditions that could interfere with subject's safety, obtaining informed consent or compliance to the study procedures, in the opinion of the Investigator.
9.Subjects with advanced/metastatic, symptomatic, visceral spread, that are at risk of life-threatening complications in the short term including subjects with massive uncontrolled effusions (pleural, pericardial, peritoneal), pulmonary lymphangitis, and over 50% of liver involvement in metastases.
10.Symptomatic or untreated leptomeningeal or brain metastases or spinal cord compression.
11. Cardiac abnormalities as evidenced by any of the following:
·Baseline QTcF interval ≥450 msec
·Clinically significant conduction abnormalities or arrhythmias
·Presence of cardiac pacemaker
·History or evidence of current ≥Class II congestive heart failure as defined by New York Heart Association (NYHA).
·History of acute coronary syndromes (including unstable angina and myocardial infarction), coronary angioplasty, or stenting within the past 3 months. Subjects with a history of stent placement requiring ongoing antithrombotic therapy (e.g., clopidogrel, prasugrel) will not be permitted to enroll.
·Clinically significant valvular disease, cardiomegaly, ventricular hypertrophy, or cardiomyopathy
12.Current active liver or biliary disease (with the exception of Gilbert's syndrome or asymptomatic gallstones, liver metastases or otherwise stable chronic liver disease per investigator assessment).
13.Presence of hepatitis B surface antigen (HBsAg) or positive hepatitis C antibody test result at screening.
14.History of known HIV infection.
15.Any serious known immediate or delayed hypersensitivity reaction(s) to GSK525762 or fulvestrant, or idiosyncrasy to drugs chemically related to the investigational drugs.
16.Hemoptysis >1 teaspoon in 24 hours within the last 28 days.
17.History of major gastrointestinal bleeding within the last 6 months.
18. Any clinically significant gastrointestinal (GI) abnormalities that may alter absorption. |
1. Tratamiento anterior con más de una línea de quimioterapia citotóxica tras el diagnóstico de estado avanzado/metastásico.
2. La enfermedad ha avanzado a pesar del tratamiento previo con fulvestrant.
3. ≥3 líneas de tratamiento contra el cáncer sistemático (incluida 1 línea de quimioterapia).
4. Tratamiento previo reciente, definido como:
- Cualquier fármaco en investigación o aprobado contra el cáncer no biológico en un plazo de 14 días antes de a primera dosis de GSK525762 y fulvestrant.
- Cualquier nitrosourea o mitomicina C en un plazo de 42 días antes de la primera dosis de GSK525762 y fulvestrant.
- Cualquier fármaco biológico contra el cáncer en un plazo de 28 días antes de la primera dosis de GSK525762 y fulvestrant.
- Cualquier radioterapia en un plazo de 30 días antes de la primera dosis de GSK525762 y fulvestrant. Si el paciente recibió radioterapia <90 días antes del tratamiento del estudio, la lesión irradiada no puede ser la única lesión utilizada para evaluar la respuesta.
- Cualquier cirugía mayor en un plazo de 28 días antes de la primera dosis de GSK525762 y fulvestrant.
5. Neoplasia maligna activa concomitante que no sea CM+RE.
6. Se deben interrumpir las dosis terapéuticas de anticoagulantes y los parámetros de coagulación se deben normalizar antes de la primera dosis de GSK525762 y fulvestrant. Se permite la anticoagulación profiláctica.
7. Uso actual de un medicamento prohibido o uso planificado de cualquier medicamento prohibido durante el tratamiento con GSK525762 y fulvestrant.
8. Signos de enfermedades sistémicas no controladas o graves. Cualquier trastorno psiquiátrico o médico grave o inestable preexistente (aparte de la neoplasia maligna) o cualquier alteración que pueda interferir en la seguridad del paciente, obteniendo el consentimiento informado o conforme a los procedimientos del estudio en opinión del investigador.
9. Los pacientes con propagación visceral, sintomática, avanzada/metastásica, que presenten riesgo de complicaciones potencialmente mortales a corto plazo incluidos los pacientes con derrames masivos no controlados (pleural, pericárdico, peritoneal), linfangitis pulmonar, y más del 50 % de afectación del hígado en metástasis.
10. Compresión de la médula espinal o metástasis cerebral o leptomeníngea no tratada o sintomática.
11. Alteraciones cardiacas demostradas por:
- Intervalo QTcF basal ≥450 ms
- Arritmias o trastornos en la conducción clínicamente significativos
- Presencia de marcapasos cardiaco
- Historial o signos de insuficiencia cardiaca congestiva actual de ≥Clase II tal y como define la Asociación de Cardiología de Nueva York (NYHA).
- Historial de síndromes coronarios agudos (incluidas anginas inestables e infarto de miocardio), angioplastia coronaria o colocación de endoprótesis en los últimos 3 meses. No se permitirá participar a pacientes a los que se les haya colocado una endoprótesis y que precisen de tratamiento antitrombótico continuo (p. ej., clopidogrel, prasugrel)
- Enfermedad vascular clínicamente significativa, cardiomegalia, hipertrofia ventricular o cardiomiopatía
12. Enfermedad hepática o biliar activa en la actualidad (con excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos, metástasis en hígado u otra enfermedad hepática crónica, según la valoración del investigador).
13. Presencia de antígenos de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o resultado positivo de la prueba de anticuerpos de la hepatitis C en la selección.
14. Historial de infección por VIH conocida.
15. Cualquier reacción de hipersensibilidad tardía o inmediata conocida grave a GSK525762 o fulvestrant o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con los fármacos en investigación.
16. Hemoptisis >1 cucharilla en 24 horas en los últimos 28 días.
17. Historial de sangrado gastrointestinal mayor en los últimos 6 meses.
18. Cualquier alteración gastrointestinal (GI) clínicamente significativa que pueda alterar la absorción. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase I
- Safety profile (e.g. adverse events [AEs], serious adverse events [SAEs], dose-limiting toxicities (DLTs], dose reductions or delays), Overall Response Rate [ORR], defined as complete response [CR] rate plus partial response [PR] rate, pharmacokinetic [PK] data.
Phase II
- Progression free survival [PFS], defined as the median time from the first dose of study treatment until objective tumor progression or death from any cause, whichever comes first. |
Fase I:
Perfil de seguridad (por ejemplo, acontecimientos adversos [AA], acontecimientos adversos graves [AAG], toxicidades limitantes de dosis [TLD], reducciones o retrasos de dosis), tasa general de respuesta (TGR), que se define como la tasa de respuesta completa [RC] más la tasa de respuesta parcial [RP], datos farmacocinéticos [FC].
Fase II
Supervivencia libre de progresión (SLP), definida como el tiempo medio transcurrido desde la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta la progresión objetivo del tumor o fallecimiento por cualquier motivo, lo que ocurra primero. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
PHASE I
-Safety profile: AE/SAE review continuous from signing informed consent; ECG (screening, week 1 days 1 and 4, weeks 2-5 day 1, every 4 weeks after week 9 until week 52 and at final study visit), ECHO/MUGA (screening, week 5 day 1, week 9 day 1, every 8 weeks from week 9-52 and final study visit), liver chemistry (screening, days 1 and 4 of weeks 1-5, every 4 weeks from week 9-52 and final study visit)
-ORR: screening + every 8 weeks after week 9 and at the final study visit
PHASE II
-PFS: screening + every 8 weeks after week 9 and at the final study visit |
Fase I:
- Perfil de seguridad: AA, AAG revisados desde la firma del consentimiento informado, ECG (screening, semana 1 días 1 y 4, semana de la 2 a la 5 día 1, y cada 4 semanas después de la semana 9 hasta la semana 52 y en la visita de fin de estudio; ECHO /MUGA (screening, semana 5 día 1 , semana 9 día 1, y cada 8 semanas después de la semana 9 hasta la semana 52 y en la visita de fin de estudio; bioquímica (screening, días 1 y 4 de las semanas 1 a la 5; y cada 4 semanas después de la semana 9 hasta la semana 52 y en la visita de fin de estudio).
- TGR: Screening + cada 8 semanas después de la semana 9 y en la visita de fin de estudio
Fase II:
- SLP: screening y cada 8 semanas después de la semana 9 y en la visita de fin de estudio. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Phase I
- AEs, SAEs, dose reductions or delays, withdrawals due to toxicities and changes in safety assessments (e.g., laboratory parameters, vital signs, electrocardiogram (ECG), cardiotoxicity, gastrointestinal, etc.)
- Disease control rate ([DCR], defined as CR plus PR plus stable disease [SD] rate), duration of response, and progression-free survival [PFS], Time to progression [TTP].
- Concentrations of GSK525762, GSK525762 relevant metabolites and fulvestrant following administration in combination
- Targeted sequencing of tumor tissue to determine correlation between ESR1 mutations and clinical response
Phase II
- Overall survival [OS], time to progression [TTP]
- ORR, DCR
- GSK525762 and metabolites concentration following administration in
combination with fulvestrant
- Fulvestrant concentrations following administration alone or in
combination with GSK525762
- Targeted sequencing of tumor tissue to determine correlation between
ESR1 mutations and clinical response |
Fase I
- AA, AAG, reducciones o retrasos de dosis, retiradas por toxicidad y cambios en las evaluaciones de seguridad (por ejemplo, parámetros de laboratorio, constantes vitales, electrocardiograma (ECG), cardiotoxicidad, gastrointestinal, etc.)
- Tasa de control de la enfermedad (TCE, definida como RC más RP más la tasa de estabilización de la enfermedad [EE]), duración de la respuesta, y supervivencia libre de progresión (SLP), tiempo de progresión (TDP)
- Concentraciones de GSK525762, metabolitos relevantes de GSK525762 y fulvestrant tras la administración combinada
- Secuenciación dirigida de tejido tumoral para determinar la correlación entre las mutaciones de VSE1 y la respuesta clínica
Fase II:
- Supervivencia general (SG)
- TGR, TCE
- Concentración de metabolitos de GSK525761 seguido de administración en combinación con fulvestrant
- Concentración de fulvestrant seguido de administración sola o en combinación con GSK525762
Secuenciación dirigida de tejido tumoral para determinar la correlación entre las mutaciones de VSE1 y la respuesta clínica |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
PHASE I
- AE/SAE review continuous from signing ICF; ECG, ECHO/MUGA and liver chemistry - according to protocol
-DCR, PSF, TTP: screening + every 8 weeks after week 9 and at the final study visit
-PK: week 1 day 1, week 3 day 1, week 5 day 1, every 8 weeks after week 9 (till week 26th)
-ESR1: baseline after randomization
PHASE II
-Tumor assessment: screening + every 8 weeks after week 9 and at the final study visit
-PK: weeks 1 and 5 day 1, every 8 weeks after week 9 (till week 26th)
-ESR1: baseline after randomization |
Fase I.
- Revision de AA, AAG desde la firma del CI; ECG; ECHO/MUGA y bioquímica de acuerdo al protocolo.
- TCE, SLP, TDP: screening, + cada 8 semanas desde la semana 9 y en la visita fin de estudio
- PK: semana 1 día 1, semana 3 día 1, semana 5 día 1 cada 8 semanas después de la semana 9 (hasta la semana 26)
- VSE1: basal después de la randomizacion
Fase II:
- Evaluación del tumor: screening, + cada 8 semanas después de la semana 9 y en la visita de fin de estudio.
- PK: semana 1 y 5 día 1, cada 9 semanas después de la semana 9 (hasta la semana 26)
- VSE1: basal después de la randomizacion |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Dose escalation and expansion study |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Phase I - dose escalation, expansion; Phase II - randomized, double-blind, placebo-controlled cohort |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| France |
| Korea, Republic of |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will be considered completed for purposes of a final analysis when approximately 70% of subjects enrolled in Phase II have progressed or died. |
| El estudio se considerará completo para própositos de análisis final cuando el 70% de los sujetos incluídos en la Fase II progresen o mueran. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
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