| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Glucocorticoid-induced Osteoporosis |
| osteoporosi indotta da glucocorticoidi |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Osteoporosis caused by taking glucocorticoids |
| Osteoporosi indotta da glucocorticoidi |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10031287 |
| E.1.2 | Term | Osteoporosis steroid-induced |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004859 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the effect of denosumab on lumbar spine bone mineral density (BMD) Z-score as assessed by dual-energy X-ray absorptiometry (DXA) at 12 months in
children 5 to 17 years of age with glucocorticoid (GC)-induced osteoporosis (GiOP). |
Valutare l’effetto di denosumab sullo Z-score di BMD (densità minerale
ossea) a livello della colonna lombare, valutato in base all’assorbimetria a raggi X a doppia
energia (DXA), a 12 mesi, in bambini di età compresa tra i 5 e i 17 anni affetti da osteogenesi
indotta da glucocorticoidi (GiOP). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the effect of denosumab in children 5 to 17 years of age with GiOP with respect to:
• Change in lumbar spine BMD Z-score as assessed by DXA from baseline to 6, 18, 24, and 36 months
• Change in proximal femur BMD Z-score as assessed by DXA from baseline to 6, 12, 18, 24, and 36 months
• Incidence of X-ray confirmed long-bone fractures and new and worsening vertebral fractures from pretreatment to posttreatment at 12, 24, and 36 months
• Incidence of improving vertebral fractures from pretreatment to posttreatment at 12, 24, and 36 months (overall, among subjects with clinical fracture reduction, and among subjects with clinical fracture increase)
• Incidence of pretreatment compared with posttreatment vertebral and nonvertebral fractures at 12, 24, and 36 months
[For complete list of secondary objectives, please refer to the protocol]
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Valutare l’effetto di denosumab su bambini di età compresa tra i 5 e i17 anni con GiOP in termini di:
¿ Variazione rispetto al basale dello Z-score di BMD a livello della colonna lombare,
valutato in base alla DXA, a 6, 18, 24 e 36 mesi
¿ Variazione rispetto al basale dello Z-score di BMD a livello del femore prossimale,
valutato in base alla DXA, a 6, 18, 24 e 36 mesi
¿ Incidenza di fratture delle ossa lunghe confermate dall’esame radiografico e di
fratture vertebrali nuove o più gravi dal pre-trattamento al post-trattamento a 12, 24 e 36 mesi
¿ Incidenza di fratture vertebrali in fase di miglioramento dal pre-trattamento al posttrattamento
a 12,24e36 mesi (in generale, tra i soggetti con riduzione della frattura e i soggetti con aumento della frattura)
¿ Incidenza di fratture vertebrali e non vertebrali nel pre-trattamento rispetto al posttrattamento
a 12, 24 e 36 mesi
¿[Per a lista completa si rimanda al protocollo] |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: PK/bone turnover markers, same version as per current protocol
PK/bone turnover markers (BTM) substudy of approximately 100 subjects to
- determine serum concentration of denosumab at day 30 and month 3
- evaluate changes observed in bone turnover markers (bone-specific alkaline phosphatase [BSAP], serum type I collagen C-telopeptide [sCTX]) at day 30 and month 3
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Farmacocinetica dei marcatori del turnover osseo, stessa versione del protocollo aggiornato.
Sottostudio sulla farmacocinetica dei marcatori del turnover osseo (BTM) che comprende circa 100 soggetti al fine di determinare
- la concentrazione sierica di denosumab al 30esimo giorno del terzo mese
- valutare i cambiamenti osservati nei marcatori del turnover osseo (alcaline fosfatasi osso-specifiche (BSAP), collagene sierico c-polipeptide di tipo I, al 30esimo giorno del terzo mese
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Male or female subjects, age 5 to 17 years, inclusive, at the time of informed consent
• Clinical diagnosis of GiOP as defined by the following (and consistent with the International Society for Clinical Densitometry definition of osteoporosis in children and adolescents)
- A confirmed diagnosis of non-malignant condition(s) requiring treatment with systemic GC (including, but not limited to, chronic rheumatologic, gastrointestinal, neurologic, respiratory, and/or nephrological conditions)
o Subjects who are on systemic GC only as replacement therapy for adrenal insufficiency are not eligible for the study
- Treatment with systemic GC (intravenous or oral) of any duration for the underlying non-malignant condition(s) within the 12 months prior to screening, from children in the prepubertal age, during the study, you should attend a significant request of GC, according to the investigator opinion
- Evidence of at least 1 vertebral compression fracture of Genant Grade 1 or higher, as assessed by the central imaging vendor on lateral spine X-rays performed at screening or within 2 months prior to screening; OR, in the absence of vertebral compression fractures, presence of both clinically significant fracture history (ie, = 2 long-bone fractures by age 10 years or = 3 long-bone fractures at any age up to 17 years) and lumbar spine BMD Z-score = -2.0, as assessed by the central imaging vendor |
¿ Soggetti di sesso maschile o femminile, di età compresa tra i 5 e i 17 anni compiuti, al
momento del consenso informato.
¿ Diagnosi clinica di GiOP secondo quanto definito dai seguenti criteri (e coerentemente alla
definizione di osteoporosi in bambini e adolescenti dell’International Society for Clinical
Densitometry [Bishop et al, 2014])
¿ Diagnosi confermata di patologia/e non maligna/e con necessità di trattamento con
glucocorticoidi sistemici (comprese, ma non limitate,a titolo esemplificativo, patologie reumatologiche
croniche, gastrointestinali, neurologiche, respiratorie e/o nefrologiche)
o I soggetti che assumono soltanto glucocorticoidi sistemici come terapia sostitutiva
per l’insufficienza surrenalica non sono idonei a partecipare allo studio
¿ Trattamento con glucocorticoidi sistemici (per via endovenosa o orale) di qualsiasi durata per
patologia/e non maligna/e sottostante/i nei 12 mesi precedenti lo screening
¿ Evidenza di almeno 1 frattura vertebrale da compressione di grado Genant pari o superiore
a 1, valutata dal fornitore centrale di esami di imaging con radiografie laterali della colonna
vertebrale eseguite al momento dello screening o nei 2 mesi precedenti lo screening:
daibambini nell’etàprepuberale, durantelo studio,si dovrebbe attendere unasignificativarichiesta di GC, secondoil parere dello sperimentatore;
OPPURE, in assenza di fratture vertebrali da compressione, presenza sia di un’anamnesi di
fratture clinicamente significative (ossia, ¿ 2 fratture delle ossa lunghe entro i 10 anni di età
o ¿ 3 fratture delle ossa lunghe a qualsiasi età fino ai 17 anni) sia di un Z-score di BMD
a livello della colonna lombare di ¿ -2,0, valutato dal fornitore centrale di esami di imaging |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Current hyperthyroidism (except for subjects under control in stable antithyroid therapy)
Current clinical hypothyroidism (except for subjects under control in replacement therapy
stable thyroid)
Anamnesis of hyperparathyroidism
Current hypoparathyroidism
Any cause of primary or secondary osteoporosis (in addition to the use of GC), or previous exposure to non-GC drugs, which the investigator considers as the main factors contributing to the patient's fracture (e).
(Conclamate) Adrenal insufficiency is the only indication for a therapy with GC
Duchenne muscular dystrophy with symptomatic cardiac anomaly
Current malabsorption
Known calcium intolerance or supplements with vitamin D
Active infection or a history of infections defined as follows:
• Any active infection for which systemic anti-infectives have been used within 4 weeks prior to screening.
• Serious infections, defined as requiring hospitalization or intravenous anti-infective injections within 8 weeks prior to screening.
• Chronic or recurrent infections or other active infections, which in the opinion of the investigator, could compromise the safety of the subject.
• Surgery for bar placement in the 5 months prior to screening, or not yet resolved
Anticipation of the main skeletal operations in the 12 months following day 1
Programming of orthopedic interventions that, according to the opinion of the investigator, could require the eventual loss of the experimental drug dose in the year 1 or in the year 2 or more doses subsequently
Anamnesis of rare hereditary disorders of fructose intolerance
Anamnesis of the QT stretch-elongation syndrome
Stories of alcohol or drug abuse
Anamnesis or evidence of any other significant clinical disorder, condition or pathology that, according to
the opinion of Amgen's investigator or physician, if consulted, could pose a risk to the safety of the subject or interfere with the evaluation of the study, procedures or completion
Serum calcium concentration corrected for albumin <lower limit of normal (LLN) or> del
10% of the upper limit of the standard (ULN) at the time of screening
Serum vitamin D concentration <20 ng / mL at the time of screening
Serum phosphorus <of the LLN at the time of screening
Aspartate aminotransferase (AST) and / or alanine aminotransferase (ALT)> 1,5 × ULN (or>
5 x ULN in individuals with dystrophinopathies), the increase in AST or ALT> 5xULN can not be ruled out if it is associated with an increase in serum creatine phosphokinase (CPK)
IS
Serum total bilirubin, alkaline phosphatase, gammaglutamyltransferase and prothrombin time ratio / international normalized value are <ULN, and serum albumin is> LLN
Absence of symptoms or signs of hepatic inflammation
Total serum bilirubin (TBL)> 1.5 x ULN at the time of screening
Positive blood tests for human immunodeficiency virus (HIV) type 1 or 2 antibodies
Positive blood tests to the surface antigen of hepatitis B or to hepatitis C antibodies
Estimated glomerular filtration rate <60 mL / min / 1.73 m2 at the time of
screening (calculated with the Schwartz equation)
Less than 2 vertebrae that can be assessed by DXA in the region of interest L1-L4
Previous treatment for bone disease with one of the following drugs, taken in any
moment:
Denosumab, strontium, fluoride
Bisphosphonates (BP), according to the following guidelines
or zoledronic acid in the 6 months prior to screening
o Orally or intravenous BP other than zoledronic acid, if the first dose
of the experimental product is administered before administration
of the next scheduled dose of BP |
Ipertiroidismo corrente (ad eccezione dei soggetti sotto controllo in terapia antitiroidea stabile)
Ipotiroidismo clinico corrente (ad eccezione dei soggetti sotto controllo in terapia di sostituzione
tiroidea stabile)
Anamnesi di iperparatiroidismo
Ipoparatiroidismo corrente
Qualunque causa di osteoporosi primaria o secondaria (oltre quella dell’utilizzo di GC), oppure precedenti esposizioni a farmaci non-GC, che lo sperimentatore considera come principali fattori che hanno contribuito alle frattura(e) del paziente.
(Conclamata) Insufficienza surrenale è la sola indicazione per una terapia con GC
Distrofia muscolare di Duchenne con anomalia cardiaca sintomatica
Malassorbimento corrente
Conosciuta intolleranza al calcio o integratori con vitamina D
Infezione attiva o anamnesi di infezioni, definite come segue:
• Qualunque infezione attiva per la quale anti-infettivi sistemici sono stati usati nelle 4 settimane prima dello screening.
• Infezioni gravi, definite come richiedenti l’ospedalizzazione o iniezioni endovenose di anti-infettivi nelle 8 settimane prima dello screening.
• Infezioni croniche o ricorrenti o altre infezioni attive, che secondo l’opinione dello sperimentatore, potrebbero compromettere la sicurezza del soggetto.
• Intervento chirurgico per posizionamento di barre nei 5 mesi precedenti lo screening, o non ancora risolto
Anticipazione dei principali interventi chirurgici scheletrici nei 12 mesi successivi al giorno 1
Programmazione di interventi ortopedici che, secondo l’opinione dello sperimentatore, potrebbero richiedere l’eventuale perdita della dose di farmaco sperimentale nell’anno 1 oppure nell’anno 2 o di più dosi successivamente
Anamnesi di patologie ereditarie rare di intolleranza al fruttosio
Anamnesi della sindrome di allungamento del tratto QT
Storie di abuso di alcol o droghe
Anamnesi o evidenza di qualunque altro significativo disordine clinico, condizione o patologia che, secondo l’opinione dello sperimentatore o medico di Amgen, se consultato, potrebbe rappresentare un rischio per la sicurezza del soggetto o interferire con la valutazione dello studio, le procedure o il completamento
Concentrazione sierica di calcio corretto per albumina < del limite inferiore della norma (LLN) o > del
10% del limite superiore della norma (ULN) al momento dello screening
Concentrazione sierica di vitamina D < di20 ng/mL al momento dello screening
Fosforo sierico < del LLN al momento dello screening
Aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT) > 1,5 × ULN (o >
5 x ULN in soggetti con distrofinopatie), l’aumento di AST o ALT > 5xULN non può essere escluso se è associato ad un aumento della creatina fosfochinasi sierica (CPK)
Bilirubina totale sierica, fosfatasi alcalina, gammaglutamiltrasferasi e rapporto tra tempo protrombina/valore internazionale normalizzato sono < ULN, e albumina sierica è> LLN
Assenza di sintomi o segni di infiammazione epatica
Bilirubina sierica totale (TBL) > 1,5 x ULN al momento dello screening
Analisi del sangue positive agli anticorpi del virus dell’immunodeficienza umana (HIV) di tipo 1 o 2
Analisi del sangue positive all’antigene di superficie dell’epatite B o agli anticorpi dell’epatite C
Velocità di filtrazione glomerulare stimata< 60 mL/min/1,73 m2 al momento dello
screening (calcolata con l’equazione di Schwartz)
Meno di 2 vertebre valutabili in base alla DXA nella regione di interesse L1-L4
Trattamento precedente per la malattia ossea con uno dei seguenti farmaci, assunti in qualsiasi
momento:
Denosumab, stronzio, fluoruro
Bifosfonati (BP), secondo le seguenti linee guida
o Acido zoledronico nei 6 mesi precedenti lo screening
o BP per via orale o endovenosa diversi dall’acido zoledronico, se la prima dose
del prodotto sperimentale viene somministrata prima della somministrazione
della successiva dose programmata di BP |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Change from baseline in lumbar spine BMD Z-score as assessed by DXA at
12 months |
Cambiamento rispetto al basale nella colonna vertebrale lombare BMD Z-score come valutato da DXA a
12 mesi |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Change from baseline in lumbar spine BMD Z-score as assessed by DXA at 6, 18, 24,
and 36 months
• Change from baseline in proximal femur BMD Z-score as assessed by DXA at 6, 12, 18,
24, and 36 months
• Subject incidence of X-ray confirmed long-bone fractures and new and worsening
vertebral fractures at 12, 24, and 36 months compared to pre-treatment
• Subject incidence of improving vertebral fractures at 12, 24, and 36 months compared to
pretreatment (overall, among subjects with clinical fracture reduction, and among
subjects with clinical fracture increase)
• Subject incidence of vertebral and nonvertebral fractures at 12, 24, and 36 months
compared to pretreatment
• Change from baseline in CHQ-PF-50 Physical Summary Score at 12, 24, and 36 months
• Change from baseline in CHQ-PF-50 Psychological Summary Score at 12, 24, and
36 months
• Change from baseline in CHAQ Disability Index Score at 12, 24, and 36 months
• Change from baseline WBFPRS at 12, 24, and 36 months
• Change from baseline in growth velocity, determined by calculating age-adjusted
Z-scores for height, weight, and BMI, at 24 and 36 months
• Serum concentration of denosumab at 1, 10, and 30 days, and 3, 6, 12, and 18 months |
cambia dalla linea di base nella colonna lombare
Punteggio Z della BMD valutato da DXA a 6, 18, 24,
e 36 mesi
• Cambiamento rispetto al basale nel punteggio Z della BMD del femore prossimale come valutato dalla DXA a 6, 12, 18,
24 e 36 mesi
• Incidenza del soggetto con fratture ossee lunghe confermate ai raggi X e nuovo e in peggioramento
fratture vertebrali a 12, 24 e 36 mesi rispetto al pre-trattamento
• Incidenza soggetta di miglioramento delle fratture vertebrali a 12, 24 e 36 mesi rispetto a
pretrattamento (in generale, tra soggetti con riduzione della frattura clinica, e tra
soggetti con aumento della frattura clinica)
• Incidenza soggettiva di fratture vertebrali e non vertebrali a 12, 24 e 36 mesi
rispetto al pretrattamento
• Cambiamento rispetto al basale nel punteggio di sintesi fisica CHQ-PF-50 a 12, 24 e 36 mesi
• Cambiamento rispetto al basale nel punteggio di sintesi psicologica CHQ-PF-50 a 12, 24 e
36 mesi
• Variazione rispetto al basale del punteggio dell'indice di disabilità CHAQ a 12, 24 e 36 mesi
• Cambiamento dal baseline WBFPRS a 12, 24 e 36 mesi
• Variazione rispetto al basale della velocità di crescita, determinata calcolando il fattore di correzione per l'età
Z-score per altezza, peso e indice di massa corporea, a 24 e 36 mesi
• Concentrazione sierica di denosumab a 1, 10 e 30 giorni e 3, 6, 12 e 18 mesi |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| See list above E .5.2 |
| guarda la lista E.5.2 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 7 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Colombia |
| India |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| New Zealand |
| Peru |
| Russian Federation |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Estonia |
| France |
| Greece |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| Czechia |
| Argentina |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Primary completion date: date when the last subject has completed the assessment for month 12
End of study: last subject last visit date |
Prima data di conclusione della sperimentazione: data in cui l'ultimo soggetto ha completato la valutazione per 12 mesi
Fine dello studio: data dell'ultima visita dell'ultimo soggetto |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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