| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Venous thromboembolism in cancer patients |
| Venöser thromboembolie bei patienten mit krebs |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Venous thromboembolism in cancer patients |
| Venöser thromboembolie bei patienten mit krebs |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The aim of this study is to assess whether apixaban is non-inferior to the
LMWH dalteparin for the treatment of newly diagnosed proximal deep
vein thrombosis (DVT) and/or pulmonary embolism (PE) in patients with
cancer. |
| Das Ziel der Studie ist es zu beurteilen, ob Apixaban nicht minderwertig gegenüber dem NMH Dalteparin zur Behandlung der neu diagnostizierten proximalen tiefen Venenthrombose (DVT) und / oder der pulmonalen Embolie (PE) bei Patienten mit Krebs ist. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary efficacy outcomes:
• The individual components of the primary efficacy outcome;
• Symptomatic recurrence of VTE;
• All cause death;
• The composite of primary efficacy outcome plus major bleeding;
• The composite of primary efficacy outcome plus major bleeding plus all
cause death;
• The composite of primary efficacy outcome plus all cause death;
• Any major cardiovascular event, fatal or non-fatal (including acute
myocardial infarction or ischemic stroke);
• All venous thromboembolic events (including splanchnic vein
thrombosis and cerebral vein thrombosis);
• Quality of life (QoL) according to Anti-Clot Treatment Scale (ACTS) |
Sekundäre Wirksamkeit Ergebnisse:
• Die einzelnen Bestandteile des primären Wirkungsergebnisses;
• Symptomatisches Wiederauftreten der VTE;
• Alle Todesursachen;
• Die Zusammensetzung der primären Wirksamkeit Ergebnisse plus schwere Blutungen;
• die Zusammensetzung der primären Wirksamkeit Ergebnisse plus schwere Blutungen und alle Todesursachen;
• Die Zusammensetzung der primären Wirksamkeit plus alle Todesursachen;
• Alle wichtigen kardiovaskulären Ereignisse, tödlich oder nicht tödlich (einschließlich
Akuter Myokardinfarkt oder ischämischer Schlaganfall);
• Alle venösen thromboembolischen Ereignisse (einschließlich Splanchnischen Venenthrombose und Hirnvenenthrombose);
• Lebensqualität (QoL) nach der Fragebogen zur Behandlung mit Gerinnungshemmern (ACTS) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Consecutive patients with a newly diagnosed, objectively confirmed:
• Symptomatic or unsuspected, proximal lower-limb DVT or
• Symptomatic PE or
• Unsuspected PE in a segmental or more proximal pulmonary artery.
2) Any type of cancer (other than basal-cell or squamous-cell carcinoma
of the skin, primary brain tumor or known intracerebral metastases and
acute leukemia) that meets at least one of the following:
• Active cancer defined as diagnosis of cancer within six months before
the study inclusion, or receiving treatment for cancer at the time of
inclusion or any treatment for cancer during 6 months prior to
randomization, or recurrent locally advanced or metastatic cancer.
• Cancer diagnosed within 2 years before the study inclusion (history of
cancer).
3) Signed and dated informed consent, available before the start of any
specific trial procedure. |
Konsekutive Patienten mit:
1. eine neu diagnostizierte, objektiv bestätigt:
• Symptomatische oder unerwartete, proximale Unterschenkel-DVT oder
• Symptomatisches PE oder
• Unerwartetes PE in einer segmentalen oder proximaleren Pulmonalarterie.
2. Jede Art von Krebs (außer Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, primärem Hirntumor oder intrazerebralen Metastasen und akuter Leukämie), die mindestens eines der folgenden Merkmale erfüllt:
Aktiver Krebs definiert als Diagnose von Krebs innerhalb von sechs Monaten vor der Studie Aufnahme, oder die Behandlung von Krebs zum Zeitpunkt der Aufnahme oder eine Behandlung für Krebs während 6 Monate vor der Randomisierung oder wiederkehrende lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Krebs.
Krebs diagnostiziert innerhalb von 2 Jahren vor der Studienintegration (Krebsgeschichte).
3. Unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung, die vor Beginn eines bestimmten Prüfungsverfahrens vorliegt. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Age <18 years
2) ECOG Performance Status III or IV;
3) Life expectancy of less than 6 months;
Related to anticoagulant treatment:
4) Administration of therapeutic doses of LMWH, fondaparinux, or
unfractionated heparin (UFH) for more than 72 hours before
randomization;
5) 3 or more doses of a vitamin K antagonist before randomization;
6) Thrombectomy, vena cava filter insertion, or thrombolysis used to
manage the index episode;
7) Iindication for anticoagulant treatment for a disease other than the
index VTE episode;
8) Concomitant use of strong inhibitors or inducers of both cytochrome
P-450 3A4 and P-Glycoprotein (see Appendix 1);
Related to bleeding risk:
9) Concomitant thienopyridine therapy (clopidogrel, prasugrel, or
ticagrelor) or aspirin over 165 mg daily or dual antiplatelet therapy;
10) Active bleeding or high risk of bleeding contraindicating
anticoagulant treatment
11) Recent (in the last 1 month prior to randomization) brain, spinal
or ophthalmic surgery
12) Hemoglobin level lower than 8 g/dL (5.0 mmol/L) or platelet count
<75x109/L or history of heparin-induced thrombocytopenia;
13) Creatinine clearance < 30 ml /min based on the Cockcroft Gault
equation;
14) Acute hepatitis, chronic active hepatitis, liver cirrhosis; or an alanine
aminotransferase level 3 times or more and/or bilirubin level 2 times or
more higher the upper limit of the normal range;
15) Uncontrolled hypertension (systolic BP> 180 mm Hg or diastolic BP
> 100 mm Hg despite antihypertensive treatment);
Standard criteria:
16) Bacterial endocarditis;
17) Hypersensitivity to the study drugs or to any of their excipients;
18) Patients participation in other pharmaco therapeutic program with
an experimental therapy that is known to effect the coagulation system.
19) Women of childbearing potential (WOCBP) who do not practice a
medically accepted highly effective contraception during the trial and
one month beyond. Highly effective contraception methods are:
a. combined (estrogen and progestogen containing) hormonal
contraception associated with inhibition of ovulation
b. progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition
of ovulation
c. intrauterine device (IUD)
d. intrauterine hormone-releasing system (IUS)
e. bilateral tubal occlusion
f. vasectomized partner
g. sexual abstinence ;
20) Pregnancy, or breast feeding
21) Any condition that, as judged by the investigator, would place the
subject at increased risk of harm if he/she participated in the study. |
Die Patienten sind nicht berechtigt, für die Studie im Falle von:
1) Alter <18 Jahre
2) ECOG Leistungsstatus III oder IV;
3) Lebenserwartung von weniger als 6 Monaten;
Im Zusammenhang mit Antikoagulanzien:
4) Verabreichung von therapeutischen Dosen von LMWH, Fondaparinux oder unfraktioniertem Heparin (UFH) für mehr als 72 Stunden vor der Randomisierung;
5) 3 oder mehr Dosen eines Vitamin-K-Antagonisten vor der Randomisierung;
6) Thrombektomie, Vena-Cava-Filter-Insertion oder Thrombolyse zur Verwaltung der Index-Episode;
7) Indikation für eine Antikoagulansbehandlung bei einer anderen Krankheit als dem Index VTE;
8) gleichzeitige Anwendung starker Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P-450 3A4 und P-Glycoprotein (siehe Anhang 1); Im Zusammenhang mit Blutungen Risiko:
9) begleitende Thienopyridin-Therapie (Clopidogrel, Prasugrel oder Ticagrelor) oder Aspirin über 165 mg täglich oder doppelte Antithrombozyten-Therapie;
10) aktive Blutungen oder ein hohes Risiko der Blutung kontraindizieren Antikoagulanzien Behandlung;
11) jüngste (in den letzten 1 Monat vor der Randomisierung) Gehirn-, Wirbelsäulen-oder Augenchirurgie;
12) Hämoglobinspiegel unter 8 g / dl (5,0 mmol / l) oder Thrombozytenzahl <75 x 10 & sup9; / l oder Verlauf der durch Heparin induzierten Thrombozytopenie;
13) Kreatinin-Clearance <30 ml / min basierend auf der Cockcroft Gault-Gleichung;
14) akute Hepatitis, chronische aktive Hepatitis, Leberzirrhose; Oder ein Alanin-Aminotransferase-Niveau 3 mal oder mehr und / oder ein Bilirubin-Niveau 2-mal oder mehr höher als die obere Grenze des normalen Bereichs;
15) unkontrollierte Hypertonie (systolisches BP> 180 mm Hg oder diastolisches BP> 100 mm Hg trotz antihypertensiver Behandlung);
Standardkriterien:
16) bakterielle Endokarditis;
17) Überempfindlichkeit gegenüber den Studienarzneimitteln oder einem ihrer Hilfsstoffe;
18) die Beteiligung der Patienten an einem anderen pharmakotherapeutischen Programm mit einer experimentellen Therapie, von der bekannt ist, dass sie das Koagulationssystem beeinflusst.
19) Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), die während des Prozesses und eines Monats keine medizinisch akzeptierte hochwirksame Empfängnisverhütung praktizieren. Hochwirksame Empfängnisverhütungsmethoden sind:
ein. Kombiniert (Östrogen und Gestagen enthalten) hormonelle Kontrazeption mit der Hemmung der Ovulation verbunden
B. Progestogen-nur hormonelle Empfängnisverhütung mit der Hemmung des Eisprungs verbunden
C. Intrauterine Vorrichtung (IUD)
D. Intrauterines Hormon freisetzendes System (IUS)
D.h. Beidseitige tubale Okklusion
F. Vasektomierter Partner
G. Sexuelle Abstinenz;
20) Schwangerschaft oder Stillzeit;
21) jegliche Bedingung, die nach Ansicht des Ermittlers dem Betroffenen ein erhöhtes Verletzungsrisiko einräumt, wenn er / sie an der Studie teilgenommen hat. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary efficacy outcome: objectively confirmed recurrent VTE occurring
during the study period, that means the composite of:
• Proximal DVT of the lower limbs (symptomatic or unsuspected)
• DVT of the upper limb (symptomatic)
• PE (symptomatic or unsuspected
Primary safety outcome is major bleeding, defined (as per ISTH
guidelines), as acute clinically overt bleeding. |
Primäres Wirksamkeits-Ergebnis: Objektiv bestätigtes auftreten von ein rezidivierende VTE, während des Untersuchungszeitraums, dh der Zusammensetzung aus:
• Proximaler DVT der unteren Extremitäten (symptomatisch oder unerwartet)
• DVT der oberen Extremität (symptomatisch)
• PE (symptomatisch oder unerwartet)
Primäres Sicherheitsergebnis ist schwere Blutungen, definiert (nach ISTH
Leitlinien), als akute klinisch offene Blutungen. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy outcomes:
• The individual components of the primary efficacy outcome;
• Symptomatic recurrence of VTE;
• All cause death;
• The composite of primary efficacy outcome plus major bleeding;
• The composite of primary efficacy outcome plus major bleeding plus all
cause death;
• The composite of primary efficacy outcome plus all cause death;
• Any major cardiovascular event, fatal or non-fatal (including acute
myocardial infarction or ischemic stroke);
• All venous thromboembolic events (including splanchnic vein
thrombosis and cerebral vein thrombosis);
• Quality of life (QoL) according to Anti-Clot Treatment Scale (ACTS) |
Sekundäre Wirksamkeit Ergebnisse:
• die einzelnen Komponenten des primären Wirksamkeitsergebnisses;
• Symptomatisches Wiederauftreten der VTE;
• Alle Todesursachen;
• Die Zusammensetzung der primären Wirksamkeit Ergebnis plus schweren Blutungen;
• Die Zusammensetzung der primären Wirksamkeit Ergebnis plus schwere Blutungen plus alle Todesursachen;
• Die Zusammensetzung der primären Wirksamkeit Ergebnis plus alle Todesursachen;
• Alle wichtigen kardiovaskulären Ereignisse, tödlich oder nicht tödlich (einschließlich akuter Myokardinfarkt oder ischämischer Schlaganfall);
• Alle venösen thromboembolischen Ereignisse (einschließlich der splanchnischen Vene
Thrombose und zerebrale Venenthrombose);
• Lebensqualität (QoL) nach Anti-Clot-Behandlungsskala (ACTS) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 112 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last Visit of the Last Subject (LVLS) |
| Letzter Besuch des letzten Patientes (LVLP) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
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