E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Venous thromboembolism in cancer patients |
Tromboembolismo venoso en pacientes con cancer |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Venous thromboembolism in cancer patients |
Tromboembolismo venoso en pacientes con cancer |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The aim of this study is to assess whether apixaban is non-inferior to the LMWH dalteparin for the treatment of newly diagnosed proximal deep vein thrombosis (DVT) and/or pulmonary embolism (PE) in patients with cancer. |
El objetivo de este estudio es evaluar si la administración por vía oral de apixabán no es inferior a la administración subcutánea de dalteparina de bajo peso molecular (HBPM) para el tratamiento de pacientes con cáncer y diagnóstico reciente de trombosis venosa profunda (TVP) proximal o embolia pulmonar (EP). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Consecutive patients with a newly diagnosed, objectively confirmed: • Symptomatic or unsuspected, proximal lower-limb DVT or • Symptomatic PE or • Unsuspected PE in a segmental or more proximal pulmonary artery.
2) Any type of cancer (other than basal-cell or squamous-cell carcinoma of the skin, primary brain tumor or known intracerebral metastases and acute leukemia) that meets at least one of the following: • Active cancer defined as diagnosis of cancer within six months before the study inclusion, or receiving treatment for cancer at the time of inclusion or any treatment for cancer during 6 months prior to randomization, or recurrent locally advanced or metastatic cancer. • Cancer diagnosed within 2 years before the study inclusion (history of cancer).
3) Signed and dated informed consent, available before the start of any specific trial procedure. |
1) Pacientes consecutivos con un diagnóstico reciente y confirmado objetivamente de lo siguiente: • TVP de las extremidades inferiores proximales sintomática o insospechada, • EP sintomática o • EP insospechada en una arteria pulmonar segmental o más proximal.
2) Cualquier tipo de cáncer (excepto de células basales o carcinoma de células escamosas de la piel, tumor cerebral primario o metástasis intracerebrales conocidas y leucemia aguda) que cumpla al menos una de las condiciones siguientes: • Cáncer activo definido como un diagnóstico de cáncer en los seis meses anteriores a la inclusión en el estudio para el que se esté recibiendo tratamiento en el momento de la inclusión o cualquier tratamiento para el cáncer en los seis meses anteriores a la aleatorización, o cáncer avanzado o metastásico localmente recurrente. • Cáncer diagnosticado en los dos años anteriores a la inclusión en el estudio (historial de cáncer).
3) Consentimiento informado firmado y fechado, disponible antes del inicio de cualquier procedimiento específico del ensayo. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Age <18 years 2) ECOG Performance Status III or IV; 3) Life expectancy of less than 6 months;
Related to anticoagulant treatment: 4) Administration of therapeutic doses of LMWH, fondaparinux, or unfractionated heparin (UFH) for more than 72 hours before randomization; 5) 3 or more doses of a vitamin K antagonist before randomization; 6) Thrombectomy, vena cava filter insertion, or thrombolysis used to manage the index episode; 7) Iindication for anticoagulant treatment for a disease other than the index VTE episode; 8) Concomitant use of strong inhibitors or inducers of both cytochrome P-450 3A4 and P-Glycoprotein (see Appendix 1);
Related to bleeding risk: 9) Concomitant thienopyridine therapy (clopidogrel, prasugrel, or ticagrelor) or aspirin over 165 mg daily or dual antiplatelet therapy; 10) Active bleeding or high risk of bleeding contraindicating anticoagulant treatment 11) Recent (in the last 1 month prior to randomization) brain, spinal or ophthalmic surgery 12) Hemoglobin level lower than 8 g/dL (5.0 mmol/L) or platelet count <75x109/L or history of heparin-induced thrombocytopenia; 13) Creatinine clearance < 30 ml /min based on the Cockcroft Gault equation; 14) Acute hepatitis, chronic active hepatitis, liver cirrhosis; or an alanine aminotransferase level 3 times or more and/or bilirubin level 2 times or more higher the upper limit of the normal range; 15) Uncontrolled hypertension (systolic BP> 180 mm Hg or diastolic BP > 100 mm Hg despite antihypertensive treatment);
Standard criteria: 16) Bacterial endocarditis; 17) Hypersensitivity to the study drugs or to any of their excipients; 18) Patients participation in other pharmaco therapeutic program with an experimental therapy that is known to effect the coagulation system. 19) Women of childbearing potential (WOCBP) who do not practice a medically accepted highly effective contraception during the trial and one month beyond. Highly effective contraception methods are: a. combined (estrogen and progestogen containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation b. progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation c. intrauterine device (IUD) d. intrauterine hormone-releasing system (IUS) e. bilateral tubal occlusion f. vasectomized partner g. sexual abstinence ; 20) Pregnancy, or breast feeding 21) Any condition that, as judged by the investigator, would place the subject at increased risk of harm if he/she participated in the study. |
1) Edad < 18 años. 2) Estado funcional ECOG III o IV. 3) Esperanza de vida inferior a seis meses.
En relación con el tratamiento anticoagulante: 4) Administración de dosis terapéuticas de HBPM, fondaparinux o heparina no fraccionada (HNF) durante más de 72 horas antes de la aleatorización. 5) Tres o más dosis de un antagonista de la vitamina K antes de la aleatorización. 6) Trombectomía, inserción de un filtro de vena cava o trombólisis para gestionar el episodio de referencia. 7) Indicación para un tratamiento anticoagulante para una enfermedad que no sea el episodio de TEV de referencia. 8) Uso concomitante de inhibidores o inductores potentes del citocromo P-450 3A4 y la P-glicoproteína (véase el Apéndice 1).
En relación con el riesgo de hemorragia: 9) Terapia concomitante con tienopiridina (clopidogrel, prasugrel o ticagrelor) o más de 165 mg de aspirina al día o terapia antiplaquetaria dual. 10) Hemorragia activa o riesgo elevado de hemorragia que contraindique el tratamiento anticoagulante. 11) Cirugía cerebral, medular u oftálmica reciente (en el último mes antes de la aleatorización). 12) Nivel de hemoglobina inferior a 8 g/dl (5,0 mmol/l) o recuento de plaquetas < 75x109/l o historial de trombocitopenia inducida por heparina. 13) Aclaramiento de creatinina < 30 ml/min según la ecuación de Cockcroft Gault. 14) Hepatitis aguda, hepatitis crónica activa, cirrosis hepática, un nivel de alanina aminotransferasa tres o más veces superior o nivel de bilirrubina dos o más veces superior al límite superior del rango normal. 15) Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica > 180 mmHg o diastólica > 100 mmHg a pesar del tratamiento antihipertensivo).
Criterios estándar:
16) Endocarditis bacteriana. 17) Hipersensibilidad a los fármacos del estudio o a cualquiera de sus excipientes. 18) Participación del paciente en otro programa farmacoterapéutico con una terapia experimental de la que se sepa que afecta al sistema de coagulación. 19) Embarazo o mujeres en edad fértil que no utilicen ningún anticonceptivo muy eficaz médicamente aceptado durante el estudio y un mes después. Los métodos anticonceptivos altamente eficaces son: a. Anticoncepción hormonal combinada (estrógeno y progestágeno) asociada a la inhibición de la ovulación. b. Anticoncepción hormonal de progestágeno asociada a la inhibición de la ovulación. c. Dispositivo intrauterino (DIU). d. Sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU). e. Oclusión tubárica bilateral. f. Pareja sometida a vasectomía. g. Abstinencia sexual. 20) Embarazo o lactancia materna 21) Cualquier condición que, en opinión del investigador, exponga al sujeto a un mayor riesgo de daños en caso de participar en el estudio. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary efficacy outcome: objectively confirmed recurrent VTE occurring during the study period, that means the composite of: • Proximal DVT of the lower limbs (symptomatic or unsuspected) • DVT of the upper limb (symptomatic) • PE (symptomatic or unsuspected
Primary safety outcome is major bleeding, defined (as per ISTH guidelines), as acute clinically overt bleeding. |
Variable principal de eficacia: TEV recurrente confirmado de forma objetiva durante el período de estudio, que incluye lo siguiente: • TVP proximal de las extremidades inferiores (sintomática o insospechada) • TVP del miembro superior (sintomática) • EP (sintomática o insospechada)
Las variables principales de seguridad es una hemorragia mayor, definida (según las directrices ISTH), como hemorragia aguda clínicamente manifiesta. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy outcomes: • The individual components of the primary efficacy outcome; • Symptomatic recurrence of VTE; • All cause death; • The composite of primary efficacy outcome plus major bleeding; • The composite of primary efficacy outcome plus major bleeding plus all cause death; • The composite of primary efficacy outcome plus all cause death; • Any major cardiovascular event, fatal or non-fatal (including acute myocardial infarction or ischemic stroke); • All venous thromboembolic events (including splanchnic vein thrombosis and cerebral vein thrombosis); • Quality of life (QoL) according to Anti-Clot Treatment Scale (ACTS) (see Appendix 2) |
Variables secundarias de eficacia: • Los componentes individuales de la variable principal de eficacia; • Recurrencia sintomática de TEV; • Todas las causas de muerte; • El compuesto de la variable principal de eficacia más hemorragia importante; • El compuesto de la variable principal de eficacia más hemorragia importante más todas las causas de muerte; • El compuesto de la variable principal de eficacia más todas las causas de muerte; • Cualquier acontecimiento cardiovascular importante, fatal o no fatal (incluido el infarto agudo de miocardio o los accidentes cerebrovasculares isquémicos); • Todos los acontecimientos tromboembólicos venosos (incluidas la trombosis venosa esplácnica y la trombosis venosa cerebral). • Calidad de vida (CdV) según la escala del tratamiento Anti-Clot (ACTS) (véase el Apéndice 2) |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 120 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 112 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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last visit of the last subject LVLS |
Ultima visita del ultimo sujeto |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |