| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Venous thromboembolism in cancer patients |
| thromboembolie veineuse chez des patients cancéreux |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Venous thromboembolism in cancer patients |
| thromboembolie veineuse chez des patients cancéreux |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The aim of this study is to assess whether apixaban is non-inferior to the LMWH dalteparin for the treatment of newly diagnosed proximal deep vein thrombosis (DVT) and/or pulmonary embolism (PE) in patients with cancer. |
| Le but de cette étude est d'évaluer si l'apixaban par voie orale n'est pas inférieure à la daltéparine de bas poids moléculaire (HBPM) pour le traitement de la thrombose proximale veineuse profonde (TVP) et/ou de l'embolie pulmonaire (EP) nouvellement diagnostiqué chez des patients atteints d'un cancer |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary efficacy outcomes:
• The individual components of the primary efficacy outcome;
• Symptomatic recurrence of VTE;
• All cause death;
• The composite of primary efficacy outcome plus major bleeding;
• The composite of primary efficacy outcome plus major bleeding plus all cause death;
• The composite of primary efficacy outcome plus all cause death;
• Any major cardiovascular event, fatal or non-fatal (including acute myocardial infarction or ischemic stroke);
• All venous thromboembolic events (including splanchnic vein thrombosis and cerebral vein thrombosis);
• Quality of life (QoL) according to Anti-Clot Treatment Scale (ACTS)
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les composants individuels du critère d’efficacité principal de l'étude;
• récidive symptomatique de la TEV ;
• toute cause de décès ;
• le composite du critère principal d'efficacité de l'étude plus saignement majeur ;
• le composite du critère principal d'efficacité de l'étude plus saignement majeur plus toute cause de décès ;
• le composite du critère principal d'efficacité ainsi que toute cause de décés ;
• tout événement cardiovasculaire majeur, fatal ou non (y compris un infarctus aigu du myocarde ou un accident vasculaire cérébral ischémique) ;
• tous les événements thrombo-emboliques veineux (y compris la thrombose veineuse splanchnique et la thrombose veineuse cérébrale) ;
• Qualité de vie (QV) selon l'Echelle de Traitement Anti-Caillot (ACTS)
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Consecutive patients with a newly diagnosed, objectively confirmed:
• Symptomatic or unsuspected, proximal lower-limb DVT or
• Symptomatic PE or
• Unsuspected PE in a segmental or more proximal pulmonary artery.
2) Any type of cancer (other than basal-cell or squamous-cell carcinoma of the skin, primary brain tumor or known intracerebral metastases and acute leukemia) that meets at least one of the following:
• Active cancer defined as diagnosis of cancer within six months before the study inclusion, or receiving treatment for cancer at the time of inclusion or any treatment for cancer during 6 months prior to randomization, or recurrent locally advanced or metastatic cancer.
• Cancer diagnosed within 2 years before the study inclusion (history of cancer).
3) Signed and dated informed consent, available before the start of any specific trial procedure. |
1) Patients consécutifs nouvellement diagnostiqués, objectivement confirmés :
• TVP proximale des membres inférieurs symptomatiques ou insoupçonnés, ou
• PE symptomatique ou
• PE insoupçonné dans une artère pulmonaire ou segmentaire plus proximale.
2) Patients ayant tout type de cancer (autre que basocellulaire ou carcinome à cellules squameuses de la peau, tumeur cérébrale primaire ou métastases intracérébrales connues et leucémie aiguë) ayant au moins l'une des caractéristiques suivantes :
• Cancer actif défini comme étant un cancer diagnostiqué dans les six mois précédant l'inclusion de l'étude, ou un cancer bénéficiant d'un traitement au moment de l'inclusion ou de tout traitement pour le cancer pendant 6 mois avant la randomisation, ou un cancer récidivant localement avancé ou métastasé.
• Cancer diagnostiqué dans les 2 ans avant l'inclusion dans l'étude (antécédents de cancer).
3) Consentement signé et daté, disponible avant le début de toute procédure spécifique à l'étude.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Age <18 years
2) ECOG Performance Status III or IV;
3) Life expectancy of less than 6 months;
Related to anticoagulant treatment:
4) Administration of therapeutic doses of LMWH, fondaparinux, or unfractionated heparin (UFH) for more than 72 hours before randomization;
5) 3 or more doses of a vitamin K antagonist before randomization;
6) Thrombectomy, vena cava filter insertion, or thrombolysis used to manage the index episode;
7) Iindication for anticoagulant treatment for a disease other than the index VTE episode;
8) Concomitant use of strong inhibitors or inducers of both cytochrome P-450 3A4 and P-Glycoprotein (see Appendix 1);
Related to bleeding risk:
9) Concomitant thienopyridine therapy (clopidogrel, prasugrel, or ticagrelor) or aspirin over 165 mg daily or dual antiplatelet therapy;
10) Active bleeding or high risk of bleeding contraindicating anticoagulant treatment
11) Recent (in the last 1 month prior to randomization) brain, spinal or ophthalmic surgery
12) Hemoglobin level lower than 8 g/dL (5.0 mmol/L) or platelet count <75x109/L or history of heparin-induced thrombocytopenia;
13) Creatinine clearance < 30 ml /min based on the Cockcroft Gault equation;
14) Acute hepatitis, chronic active hepatitis, liver cirrhosis; or an alanine aminotransferase level 3 times or more and/or bilirubin level 2 times or more higher the upper limit of the normal range;
15) Uncontrolled hypertension (systolic BP> 180 mm Hg or diastolic BP > 100 mm Hg despite antihypertensive treatment);
Standard criteria:
16) Bacterial endocarditis;
17) Hypersensitivity to the study drugs or to any of their excipients;
18) Patients participation in other pharmaco therapeutic program with an experimental therapy that is known to effect the coagulation system.
19) Women of childbearing potential (WOCBP) who do not practice a medically accepted highly effective contraception during the trial and one month beyond. Highly effective contraception methods are:
a. combined (estrogen and progestogen containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation
b. progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation
c. intrauterine device (IUD)
d. intrauterine hormone-releasing system (IUS)
e. bilateral tubal occlusion
f. vasectomized partner
g. sexual abstinence ;
20) Pregnancy, or breast feeding
21) Any condition that, as judged by the investigator, would place the subject at increased risk of harm if he/she participated in the study.
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Les patients ne sont pas éligibles à l'étude en cas de :
1) âge <18 ans
2) Indice fonctionnel ECOG III ou IV ;
3) espérance de vie inférieure à 6 mois ;
liés au traitement anticoagulant :
4) administration de doses thérapeutiques de HBPM, fondaparinux, ou héparine non fractionnée (HNF) pendant plus de 72 heures avant la randomisation ;
5) 3 doses ou plus d'un antagoniste de la vitamine K avant la randomisation ;
6) thrombectomie, insertion de filtre dans la veine cave, ou thrombolyse utilisée pour gérer un évènement index ;
7) indication pour le traitement anticoagulant d'une maladie autre que l'évènement index de TEV ;
8) utilisation concomitante d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants du cytochrome P-450 3A4 et de P-glycoprotéine (voir l'annexe 1) ;
en rapport avec le risque de saignement :
9) traitement concomitant de thiénopyridine (clopidogrel, prasugrel ou ticagrelor) ou à base d'aspirine de plus de 165 mg par jour ou bithérapie antiplaquettaire ;
10) saignement actif ou risque élevé de saignement contre-indiquant le traitement anticoagulant
11) intervention chirurgicale (au cours du mois prédédent la randomisation) cérébrale, rachidienne ou ophtalmique récente
12) taux d'hémoglobine inférieur à 8 g / dL (5,0 mmol / L) ou nombre de plaquettes <75x109/ L ou antécédents de thrombopénie induite par l'héparine ;
13) clairance de créatinine <30 ml / min sur la base de l'équation de Cockcroft Gault ;
14) hépatite aiguë, hépatite active chronique, cirrhose du foie ; ou un niveau d'alanine aminotransférase 3 fois supérieur ou plus et / ou taux de bilirubine au moins 2 fois supérieur à la limite supérieure de la valeur normale ;
15) hypertension non contrôlée (TA systolique> 180 mm Hg ou diastolique> 100 mm Hg malgré un traitement anti-hypertenseur) ;
critères standards :
16) endocardite bactérienne ;
17) hypersensibilité aux médicaments de l'étude ou à l'un de leurs excipients
18) participation des patients à un autre programme pharmaco-thérapeutique avec une thérapie expérimentale qui est connue pour avoir des effets sur le système de coagulation.
19) femmes en âge de procréer qui ne prennent pas une contraception hautement efficace médicalement acceptée au cours de l'essai et dans le mois qui suit. Les méthodes de contraception hautement efficaces sont les suivantes :
a. contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et progestatif) associée à l'inhibition de l'ovulation
b. contraception hormonale progestative seule associée à l'inhibition de l'ovulation
c. dispositif intra-utérin (DIU)
d. système intra-utérin (DIU) de libération d'hormone
e. occlusion tubaire bilatérale
f. partenaire vasectomisé
g. abstinence sexuelle ;
20) grossesse ou allaitement
21) toute condition qui, à en juger par l'investigateur, exposerait le sujet à un risque accru de préjudice s'il / elle participait à l'étude.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary efficacy outcome: objectively confirmed recurrent VTE occurring during the study period, that means the composite of:
• Proximal DVT of the lower limbs (symptomatic or unsuspected)
• DVT of the upper limb (symptomatic)
• PE (symptomatic or unsuspected
Primary safety outcome is major bleeding, defined (as per ISTH guidelines), as acute clinically overt bleeding. |
Critère d'efficacité principal: TEV récidivante objectivement confirmée survenant au cours de la période d'étude, étant le composite de :
• TVP proximale des membres inférieurs (symptomatique ou insoupçonnée)
• TVP du membre supérieur (symptomatique)
• PE (symptomatique ou insoupçonnée)
le Critère principal de sécurité de l’étude est une hémorragie majeure, définie (selon les lignes directrices de l'ISTH), comme un saignement significatif aiguë
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy outcomes:
• The individual components of the primary efficacy outcome;
• Symptomatic recurrence of VTE;
• All cause death;
• The composite of primary efficacy outcome plus major bleeding;
• The composite of primary efficacy outcome plus major bleeding plus all cause death;
• The composite of primary efficacy outcome plus all cause death;
• Any major cardiovascular event, fatal or non-fatal (including acute myocardial infarction or ischemic stroke);
• All venous thromboembolic events (including splanchnic vein thrombosis and cerebral vein thrombosis);
• Quality of life (QoL) according to Anti-Clot Treatment Scale (ACTS)
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Critère d'efficacité secondaires :
• les composants individuels du critère d’efficacité principal de l'étude;
• récidive symptomatique de la TEV ;
• toute cause de décès ;
• le composite du critère principal d'efficacité de l'étude plus saignement majeur ;
• le composite du critère principal d'efficacité de l'étude plus saignement majeur plus toute cause de décès ;
• le composite du critère principal d'efficacité ainsi que toute cause de décés ;
• tout événement cardiovasculaire majeur, fatal ou non (y compris un infarctus aigu du myocarde ou un accident vasculaire cérébral ischémique) ;
• tous les événements thrombo-emboliques veineux (y compris la thrombose veineuse splanchnique et la thrombose veineuse cérébrale) ;
• Qualité de vie (QV) selon l'Echelle de Traitement Anti-Caillot (ACTS)
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 112 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| last visit of the last subject LVLS |
| dernière visite du dernier patient |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
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