E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Venous thromboembolism in cancer patients |
Tromboembolismo venoso in pazienti affetti da cancro |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Venous thromboembolism in cancer patients |
Tromboembolismo venoso in pazienti affetti da cancro |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The aim of this study is to assess whether apixaban is non-inferior to the LMWH dalteparin for the treatment of newly diagnosed proximal deep vein thrombosis (DVT) and/or pulmonary embolism (PE) in patients with cancer. |
Lo scopo di questo studio è quello di dimostrare la non inferioritàdi apixaban orale rispetto alla epraina a basso peso molecolare (EBPM), dalteparina, per via sottocutanea per il trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) prossimale e/o embolia polmonare (EP) in pazienti affetti da cancro |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Not applicable |
Non Applicabile |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Consecutive patients with a newly diagnosed, objectively confirmed: • Symptomatic or unsuspected, proximal lower-limb DVT or • Symptomatic PE or • Unsuspected PE in a segmental or more proximal pulmonary artery.
2) Any type of cancer (other than basal-cell or squamous-cell carcinoma of the skin, primary brain tumor or known intracerebral metastases and acute leukemia) that meets at least one of the following: • Active cancer defined as diagnosis of cancer within six months before the study inclusion, or receiving treatment for cancer at the time of inclusion or any treatment for cancer during 6 months prior to randomization, or recurrent locally advanced or metastatic cancer. • Cancer diagnosed within 2 years before the study inclusion (history of cancer).
3) Signed and dated informed consent, available before the start of any specific trial procedure.
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1) Pazienti consecutivi con una nuova diagnosi, oggettivamente confermata di : • TVP sintomatica o insospettata, prossimale degli arti inferiori oppure • EP sintomatica o • EP insospettata in un'arteria polmonare segmentale o più prossimale.
2) Qualsiasi tipo di tumore (che non sia un carcinoma della pelle a cellule basali o a cellule squamose, un tumore primario al cervello o metastasi intracerebrali conosciute e leucemia acuta) che soddisfi almeno uno dei seguenti punti: • Cancro attivo definito come diagnosi di cancro entro sei mesi dall'inclusione nello studio, oppure in trattamento per tumore al momento dell’inclusione o che ha ricevuto un qualsiasi trattamento per il cancro nei 6 mesi prima della randomizzazione, oppure cancro ricorrente localmente avanzato o metastatico. • Cancro diagnosticato entro 2 anni prima dell'inclusione nello studio (storia di cancro).
3) Consenso informato firmato e datato, disponibile prima dell'inizio di qualsiasi specifica procedura di sperimentazione.
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Age <18 years 2) ECOG Performance Status III or IV; 3) Life expectancy of less than 6 months;
Related to anticoagulant treatment: 4) Administration of therapeutic doses of LMWH, fondaparinux, or unfractionated heparin (UFH) for more than 72 hours before randomization; 5) 3 or more doses of a vitamin K antagonist before randomization; 6) Thrombectomy, vena cava filter insertion, or thrombolysis used to manage the index episode; 7) Iindication for anticoagulant treatment for a disease other than the index VTE episode; 8) Concomitant use of strong inhibitors or inducers of both cytochrome P-450 3A4 and P-Glycoprotein (see Appendix 1);
Related to bleeding risk: 9) Concomitant thienopyridine therapy (clopidogrel, prasugrel, or ticagrelor) or aspirin over 165 mg daily or dual antiplatelet therapy; 10) Active bleeding or high risk of bleeding contraindicating anticoagulant treatment 11) Recent (in the last 1 month prior to randomization) brain, spinal or ophthalmic surgery 12) Hemoglobin level lower than 8 g/dL (5.0 mmol/L) or platelet count <75x109/L or history of heparin-induced thrombocytopenia; 13) Creatinine clearance < 30 ml /min based on the Cockcroft Gault equation; 14) Acute hepatitis, chronic active hepatitis, liver cirrhosis; or an alanine aminotransferase level 3 times or more and/or bilirubin level 2 times or more higher the upper limit of the normal range; 15) Uncontrolled hypertension (systolic BP> 180 mm Hg or diastolic BP > 100 mm Hg despite antihypertensive treatment);
Standard criteria: 16) Bacterial endocarditis; 17) Hypersensitivity to the study drugs or to any of their excipients; 18) Patients participation in other pharmaco therapeutic program with an experimental therapy that is known to effect the coagulation system. 19) Women of childbearing potential (WOCBP) who do not practice a medically accepted highly effective contraception during the trial and one month beyond. Highly effective contraception methods are: a. combined (estrogen and progestogen containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation b. progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation c. intrauterine device (IUD) d. intrauterine hormone-releasing system (IUS) e. bilateral tubal occlusion f. vasectomized partner g. sexual abstinence ; 20) Pregnancy, or breast feeding 21) Any condition that, as judged by the investigator, would place the subject at increased risk of harm if he/she participated in the study.
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1) Età <18 anni 2) Performance status ECOG III o IV; 3) Aspettativa di vita inferiore a 6 mesi;
Relativamente al trattamento anticoagulante: 4) Somministrazione di dosi terapeutiche di EBPM, fondaparinux o eparina non frazionata (UFH) per più di 72 ore prima della randomizzazione; 5) 3 o più dosi di un antagonista della vitamina K prima della randomizzazione; 6) Trombectomia, inserimento filtro cavale o trombolisi per la gestione dell'episodio tromboemebolico in questione; 7) Indicazione per il trattamento anticoagulante per una malattia diversa dall'episodio in corso di TEV; 8) Uso concomitante di potenti inibitori o induttori di citocromo P450 3A4 e glicoproteina P;
Relativamente al rischio emorragico: 9) Terapia concomitante con tienopiridina (clopidogrel, prasugrel o ticagrelor) o aspirina oltre 165 mg al giorno o doppia terapia antiaggregante; 10) Emorragia attiva o terapia anticoagulante ad alto rischio emorragico 11) Chirurgia cerebrale, del midollo o oftalmica recente (nell'ultimo mese prima della randomizzazione) 12) Livello di emoglobina inferiore a 8 g/dL (5,0 mmol/L) o conta piastrinica <75x109/L o storia di trombocitopenia indotta da eparina; 13) Clearance della creatinina <30 ml/min in base all'equazione di Cockcroft Gault; 14) epatite acuta, epatite cronica attiva, cirrosi epatica, oppure un livello di alanina aminotransferasi superiore di 3 volte o più al livello di normalità e/o un livello di bilirubina 2 o più volte superiore al limite superiore del livello di normalità; 15) Ipertensione non controllata (pressione sistolica > 180 mmHg o pressione diastolica > 100 mmHg nonostante il trattamento antiipertensivo);
Criteri standard: 16) Edocardite batterica; 17) Ipersensibilità al farmaco in studio o ad uno degli eccipienti; 18) Partecipazione ad un altro programma terapeutico con medicinale sperimentale entro 30 giorni prima dello screening; 19) Donne in età fertile che non pratichino metodi contraccettivi altamente efficaci e clinicamente accettati per tutta la durata della sperimentazione e fino ad un mese dopo il termine. Metodi di conraccezione altamente efficaci sono: a) contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata a inibitori dell’ovulazione b) contraccezione ormonale contenente solamente progestinici associata a inibitori dell’ovulazione c) dispositivi intrauterini (IUD) d) sistemi intrauterini a rilascio di di ormoni (IUS) e) chiusura bilaterale delle tube f) partner vasectomizzato g) astinenza sessuale 20) Donne in gravidanza, o in allattamento al seno
21) qualsiasi condizione che a giudizio dello sperimentatore esporrebbe il soggetto ad un rischio di danni superiore se partecipasse allo studio.
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary efficacy outcome: objectively confirmed recurrent VTE occurring during the study period, that means the composite of: • Proximal DVT of the lower limbs (symptomatic or unsuspected) • DVT of the upper limb (symptomatic) • PE (symptomatic or unsuspected
Primary safety outcome is major bleeding, defined (as per ISTH guidelines), as acute clinically overt bleeding. |
Esiti di efficacia primari: conferma obiettiva di TEV ricorrente che si verifica durante il periodo di studio, inteso come evento composito: • TVP prossimale degli arti inferiori (sintomatica o insospettata) • TVP dell'arto superiore (sintomatica) • EP (sintomatica o insospettata)
L'esito di sicurezza primario è l'emorragia maggiore, definita (come da linee guida ISTH) come emorragia acuta clinicamente evidente |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy outcomes: • The individual components of the primary efficacy outcome; • Symptomatic recurrence of VTE; • All cause death; • The composite of primary efficacy outcome plus major bleeding; • The composite of primary efficacy outcome plus major bleeding plus all cause death; • The composite of primary efficacy outcome plus all cause death; • Any major cardiovascular event, fatal or non-fatal (including acute myocardial infarction or ischemic stroke); • All venous thromboembolic events (including splanchnic vein thrombosis and cerebral vein thrombosis); • Quality of life (QoL) according to Anti-Clot Treatment Scale (ACTS) (see Appendix 2)
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Esiti di efficacia secondari: • I singoli componenti dell'esito di efficacia primario; • Recidiva sintomatica di TEV; • Tutte le cause di morte; • L'insieme composito dell'esito di efficacia primario più emorragia grave • L'insieme composito dell'esito di efficacia primario più emorragia grave, più tutte le cause di morte; • L'insieme composito dell'esito di efficacia primario più tutte le cause di morte; • Qualsiasi evento cardiovascolare grave, fatale o non-fatale (compreso infarto miocardico acuto o ictus ischemico); • Tutti gli eventi tromboembolici venosi (compresi trombosi venosa splancnica e trombosi venosa cerebrale); • Qualità della vita (QoL) secondo la Anti-Clot Treatment Scale (ACTS) (vedasi Appendice 2)
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 120 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 112 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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last visit of the last subject LVLS |
Ultima Visita dell'Ultimo Soggetto |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |