E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Venous thromboembolism in cancer patients |
tromboembolismo venoso em doentes com cancro |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Venous thromboembolism in cancer patients |
tromboembolismo venoso em doentes com cancro |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The aim of this study is to assess whether apixaban is non-inferior to the LMWH dalteparin for the treatment of newly diagnosed proximal deep vein thrombosis (DVT) and/or pulmonary embolism (PE) in patients with cancer. |
O objetivo do estudo é avaliar se o apixabano por via oral é não-inferior à dalteparina de baixo peso molecular subcutânea, no tratamento da trombose venose profunda (TVP) e/ou embolia pulmonar (EP) recentemente diagnosticada em doentes com cancro. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Consecutive patients with a newly diagnosed, objectively confirmed: • Symptomatic or unsuspected, proximal lower-limb DVT or • Symptomatic PE or • Unsuspected PE in a segmental or more proximal pulmonary artery.
2) Any type of cancer (other than basal-cell or squamous-cell carcinoma of the skin, primary brain tumor or known intracerebral metastases and acute leukemia) that meets at least one of the following: • Active cancer defined as diagnosis of cancer within six months before the study inclusion, or receiving treatment for cancer at the time of inclusion or any treatment for cancer during 6 months prior to randomization, or recurrent locally advanced or metastatic cancer. • Cancer diagnosed within 2 years before the study inclusion (history of cancer).
3) Signed and dated informed consent, available before the start of any specific trial procedure.
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1) Doentes com diagnóstico recente, objetivamente confirmado, de: • TVP sintomática ou não-suspeita do membro inferior (região proximal) • EP sintomática; • EP não-suspeita, numa artéria pulmonar segmentar ou proximal. 2) Qualquer tipo de cancro (que não carcinoma de células basais ou de células pavimento-celulares da pele, tumor cerebral primário ou metástases intracerebrais conhecidas e leucemia aguda) que satisfaça pelo menos um dos seguintes critérios: • Doença oncológica que se define como: diagnóstico de cancro nos seis meses anteriores à inclusão no estudo, tratamento oncológico no momento da inclusão no estudo, qualquer tratamento oncológico durante 6 meses antes da aleatorização para o estudo, ou diagnóstico de cancro recorrente localmente avançado ou metastático. • Doença oncológica diagnosticada no período de 2 anos antes da inclusão no estudo (história de cancro). 3) formulário de consentimento informado assinado e datado, disponível antes do início de qualquer procedimento de teste específico.
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Age <18 years 2) ECOG Performance Status III or IV; 3) Life expectancy of less than 6 months;
Related to anticoagulant treatment: 4) Administration of therapeutic doses of LMWH, fondaparinux, or unfractionated heparin (UFH) for more than 72 hours before randomization; 5) 3 or more doses of a vitamin K antagonist before randomization; 6) Thrombectomy, vena cava filter insertion, or thrombolysis used to manage the index episode; 7) Iindication for anticoagulant treatment for a disease other than the index VTE episode; 8) Concomitant use of strong inhibitors or inducers of both cytochrome P-450 3A4 and P-Glycoprotein (see Appendix 1);
Related to bleeding risk: 9) Concomitant thienopyridine therapy (clopidogrel, prasugrel, or ticagrelor) or aspirin over 165 mg daily or dual antiplatelet therapy; 10) Active bleeding or high risk of bleeding contraindicating anticoagulant treatment 11) Recent (in the last 1 month prior to randomization) brain, spinal or ophthalmic surgery 12) Hemoglobin level lower than 8 g/dL (5.0 mmol/L) or platelet count <75x109/L or history of heparin-induced thrombocytopenia; 13) Creatinine clearance < 30 ml /min based on the Cockcroft Gault equation; 14) Acute hepatitis, chronic active hepatitis, liver cirrhosis; or an alanine aminotransferase level 3 times or more and/or bilirubin level 2 times or more higher the upper limit of the normal range; 15) Uncontrolled hypertension (systolic BP> 180 mm Hg or diastolic BP > 100 mm Hg despite antihypertensive treatment);
Standard criteria: 16) Bacterial endocarditis; 17) Hypersensitivity to the study drugs or to any of their excipients; 18) Patients participation in other pharmaco therapeutic program with an experimental therapy that is known to effect the coagulation system. 19) Women of childbearing potential (WOCBP) who do not practice a medically accepted highly effective contraception during the trial and one month beyond. Highly effective contraception methods are: a. combined (estrogen and progestogen containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation b. progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation c. intrauterine device (IUD) d. intrauterine hormone-releasing system (IUS) e. bilateral tubal occlusion f. vasectomized partner g. sexual abstinence ; 20) Pregnancy, or breast feeding 21) Any condition that, as judged by the investigator, would place the subject at increased risk of harm if he/she participated in the study.
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Não são elegíveis para o estudo doentes com: 1) idade <18 anos 2) Estado de desempenho ECOG III ou IV; 3) Esperança média de vida de, pelo menos, 6 meses;
Relacionados com tratamento anticoagulante: 4) administração de doses terapêuticas de LMWH, fondaparinux, ou heparina não fracionada (UFH) por mais de 72 horas antes da aleatorização 5) administração de 3 ou mais doses de um antagonista da vitamina K antes da aleatorização 6) trombectomia, inserção de filtro na veia cava, ou trombólise utilizadas para gerir o índice do episódio 7) indicação de tratamento anticoagulante para uma doença que não seja o episódio de índice TEV 8) uso concomitante de inibidores ou indutores fortes, tanto do citocromo P-450 3A4, como da P-glicoproteína (ver Apêndice 1).
Relacionado com o risco de hemorragia: 9) terapêutica concomitante com tienopiridina (clopidogrel, prasugrel ou ticagrelor) ou aspirina numa dose superior a 165 mg por dia ou terapêutica dupla com antiagregantes 10) hemorragia ativa, ou alto risco de hemorragia, que contra-indique o tratamento com anticoagulantes 11) cirurgia recente (no último mês antes da aleatorização) cerebral, espinhal ou oftálmica 12) nível de hemoglobina inferior a 8 g/dL (5,0 mmol/L), ou contagem de plaquetas <75x109/L, ou história de trombocitopénia induzida pela heparina 13) depuração da creatinina <30 ml/min com base na equação Cockcroft Gault 14) hepatite aguda, hepatite crónica ativa, cirrose hepática; ou um nível de alanina aminotransferase 3 vezes superior ao normal, e/ou nível de bilirrubina 2 vezes superior ao valor máximo do intervalo normal 15) hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica >180mmHg ou pressão arterial diastólica >100mmHg, apesar do tratamento anti-hipertensivo)
critérios padrão: 16) endocardite bacteriana 17) hipersensibilidade aos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos seus excipientes 18) participação dos doentes noutros estudos com medicamentos experimentais que possam afectar a coagulação do sangue 19) mulheres em idade fértil que não tenham contracepção medicamente aceite como eficaz durante o estudo, e um mês depois deste terminar. Os métodos de contracepção considerados altamente eficazes são: a. contraceptivo hormonal combinado (com estrogénio e progestogénio), associado à inibição da ovulação b. contraceção hormonal apenas com progestagénio, associada a inibição da ovulação – contraceção hormonal sem estrogénios c. dispositivo intra-uterino (DIU) d. sistema de libertação intra-uterina de hormona (SIU) e. laqueação das trompas bilateral f. parceiro vasectomizado g. abstinência sexual 20) gravidez ou amamentação 21) qualquer condição que, a julgar pelo investigador, coloque o indivíduo em maior risco de dano, do que se não participasse no estudo.
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary efficacy outcome: objectively confirmed recurrent VTE occurring during the study treatment period, that means the composite of: • Proximal DVT of the lower limbs (symptomatic or unsuspected) • DVT of the upper limb (symptomatic) • PE (symptomatic or unsuspected
Primary safety outcome is major bleeding, defined (as per ISTH guidelines), as acute clinically overt bleeding. |
Resultado de eficácia primária: TEV recorrente objetivamente confirmada que ocorra durante o período de tratamento do estudo, o que significa uma combinação de: • TVP proximal de membros inferiores (sintomática ou sem suspeita) • TVP do membro superior (sintomática) • EP (sintomática ou sem suspeita) O outcome primário de segurança é a hemorragia grave, definida (de acordo com as orientações ISTH), como hemorragia aguda clinicamente evidente.
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy outcomes: • The individual components of the primary efficacy outcome; • Symptomatic recurrence of VTE; • All cause death; • The composite of primary efficacy outcome plus major bleeding; • The composite of primary efficacy outcome plus major bleeding plus all cause death; • The composite of primary efficacy outcome plus all cause death; • Any major cardiovascular event, fatal or non-fatal (including acute myocardial infarction or ischemic stroke); • All venous thromboembolic events (including splanchnic vein thrombosis and cerebral vein thrombosis); • Quality of life (QoL) according to Anti-Clot Treatment Scale (ACTS) (see Appendix 2)
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Resultados de eficácia secundária: • os componentes individuais do resultado de eficácia primária • recorrência sintomática de TEV • morte por qualquer causa • a combinação de resultado de eficácia primária, mais uma hemorragia importante • a combinação de resultado de eficácia primária, mais uma hemorragia importante associada a qualquer causa de morte • a combinação do resultado de eficácia primária, mais todas as causas de morte • qualquer evento cardiovascular principal, fatal ou não fatal (incluindo enfarte agudo do miocárdio ou acidente vascular isquémico) • todos os eventos tromboembólicos venosos (incluindo trombose venosa esplâncnica e trombose venosa cerebral) • Qualidade de vida (QV) de acordo com Escala de Tratamento Anti-Coagulação (ACTS) (ver Apêndice 2)
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 112 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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last visit of the last subject LVLS |
Ultima Visita do ultimo doente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |