| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Haematological malignancy |
| Enfermedad hemato-oncológica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Blood cancer |
| Cáncer hematológico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10035226 |
| E.1.2 | Term | Plasma cell myeloma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate the benefit of isatuximab in combination with pomalidomide and low-dose dexamethasone in the prolongation of Progression Free Survival (PFS) as compared to pomalidomide and low-dose dexamethasone in patients with refractory or relapsed and refractory multiple myeloma (MM). |
| Demostrar el beneficio de isatuximab en combinación con pomalidomida y dosis bajas de dexametasona en la prolongación de la supervivencia libre de progresión (SLP) respecto de pomalidomida y dosis bajas de dexametasona en pacientes con mieloma múltiple (MM) refractario o recidivante y refractario. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To evaluate the Overall Response Rate (ORR) as per International Myeloma Working Group (IMWG) criteria in each arm.
-To compare the Overall Survival (OS) between the two arms.
-To evaluate the Time To Progression (TTP) in each arm.
-To evaluate the Progression Free Survival (PFS) in high risk cytogenetic population in each arm.
-To evaluate the Duration of Response (DOR) in each arm.
-To evaluate the safety in both treatment arms.
-To determine the Pharmacokinetic profile of isatuximab in combination with pomalidomide.
-To evaluate the immunogenicity of isatuximab.
-To assess disease-specific and generic health-related quality of life (HRQL), disease and treatment-related symptoms, health state utility, and health status. |
- Evaluar la Tasa De Respuesta Global (TRG) según los criterios del Grupo de Trabajo Internacional sobre Mieloma (IMWG) en cada brazo.
- Comparar la Supervivencia Global (SG) entre ambos grupos.
- Evaluar el Tiempo hasta la Progresión (THP) en cada grupo.
- Evaluar la SLP en la población con alto riesgo citogenético en cada grupo.
- Evaluar la Duración de la Respuesta (DR) en cada grupo.
- Evaluar la seguridad en los dos grupos de tratamiento.
- Determinar el perfil farmacocinético (FC) de isatuximab en combinación con pomalidomida.
- Evaluar la inmunogenicidad de isatuximab.
- Evaluar la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) específica para la enfermedad y general, los síntomas asociados a la enfermedad y al tratamiento, la utilidad del estado de salud y el estado de salud. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
-Age superior or equal to 18 years or country’s legal age of majority if the legal age is superior to 18 years old.
-Patients must have a documented diagnosis of multiple myeloma with evidence of measurable disease i.e. serum M protein superior or equal to 0.5 g per dL measured using serum protein immunoelectrophoresis and or urine M protein superior or equal to 200 mg per 24 hours measured sing urine protein immunoelectrophoresis.
-Patients must have received at least 2 prior lines of anti-myeloma therapy, which must include at east 2 consecutives cycles of lenalidomide and a proteasome inhibitor (bortezomib, carfilzomib or ixazomib) given alone or in combination.
-Patients must have failed treatment with lenalidomide and a proteasome inhibitor (bortezomib, carfilzomib, or ixazomib) alone or in combination.
-Patients must have progressed on or within 60 days after end of previous therapy before to study entry, i.e., refractory to the last line of treatment. |
I 01. Superior o igual a18 años de edad, o mayor de edad en los países en los que la mayoría de edad legal es superior a 18 años.
I 02. Diagnóstico documentado de mieloma múltiple con evidencia de enfermedad medible: proteína M en suero ≥0,5 g/dl medida mediante inmunoelectroforesis de proteínas séricas; o proteína M en orina ≥ 200 mg/24 horas medida mediante inmunoelectroforesis de proteínas en orina.
I 03. Los pacientes deben haber recibido al menos dos líneas previas de tratamiento antimieloma, que deben incluir al menos dos ciclos consecutivos de lenalidomida y un inhibidor del proteasoma (bortezomib, carfilzomib o ixazomib) administrados en monoterapia o en combinación.
I 04. Los pacientes deben haber tenido un fracaso del tratamiento con lenalidomida o un inhibidor del proteasoma (bortezomib, carfilzomib o ixazomib) en monoterapia o en combinación,
I 05. Los pacientes deben haber sufrido progresión mientras recibían el último tratamiento previo a la entrada en el estudio o en los 60 días siguientes al fin del mismo, es decir, pacientes refractarios a la última línea de tratamiento.
I 06. El paciente ha otorgado su consentimiento voluntario por escrito antes de la realización de ningún procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica habitual, y ha comprendido que puede retirar su consentimiento en cualquier momento sin que esto afecte a su atención médica. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
-Primary refractory multiple myeloma defined as patients who have never achieved at least a minimal response (MR) with any treatment during the disease course.
-Free Light Chain measurable disease only.
-Prior therapy with pomalidomide.
-Any anti-myeloma drug treatment within 14 days before randomization, including dexamethasone.
-Eastern Cooperative Oncology Group performance status superior to 2.
-Platelets inferior to 75 000 cells per µL if inferior to 50% of bone marrow (BM) nucleated cells are plasma cells, and inferior to 30 000 cells per µL if superior or equal to 50% of BM nucleated cells are plasma cells. Platelet transfusion is not allowed within three days before the screening visit.
-Absolute neutrophils count inferior to 1000 per μL (1 x 10E9/L). The use of G-CSF is not allowed to reach this level.
-Creatinine clearance inferior to 30 mL per min (MDRD Formula).
-Total bilirubin superior to 2 x ULN (Upper Limit of Normal).
-Corrected serum calcium superior to 14 mg per dL (superior to 3.5 mmol per L).
-Aspartate aminotransferase (AST) and/or Alanine Aminotransferase (ALT) superior to 3 x ULN.
-Hypersensitivity to IMiDs (thalidomide or lenalidomide) defined as any hypersensitivity reaction leading to stop IMiDs within the 2 first cycles or toxicity, which does meet intolerance definition.
-Hypersensitivity to dexamethasone, sucrose histidine (as base and hydrochloride salt), and polysorbate 80 or any of the components of study therapy that are not amenable to premedication with steroids, or H2 blockers that would prohibit further treatment with these agents.
-Significant cardiac dysfunction; myocardial infarction within 12 months; unstable, poorly controlled angina pectoris.
-Pregnant or breastfeeding woman or female who intends to become pregnant during the participation in the study.
-Male participants who disagree to practice true abstinence or disagree to use a condom during sexual contact with a pregnant female or a female of childbearing potential while participating in the study, during dose interruptions and at least 3 months following study treatment discontinuation, even if he has undergone a successful vasectomy.
-All patients who disagree to refrain from donating blood while on study treatment and for 4 weeks after discontinuation from this study treatment. |
Mieloma múltiple primario refractario, definido como: pacientes que nunca han presentado ni siquiera una respuesta mínima (RM) a ningún tratamiento durante el curso de la enfermedad.
Enfermedad medible únicamente por las cadenas ligeras libres.
Tratamiento previo con pomalidomida.
Cualquier tratamiento con un fármaco antimieloma en los 14 días anteriores a la aleatorización, incluida dexametasona.
Estado ECOG >2
Plaquetas <75 000 células/µl si <50 % de las células nucleadas de la médula ósea (MO) son células plasmáticas y <30 000 células/µl si ≥50 % de las células nucleadas de la MO son células plasmáticas. No está permitida la transfusión de plaquetas en los tres días anteriores al análisis hematológico de la selección.
RAN <1000 μ/l (1 x 109/l). No se permite el uso de G-CSF para alcanzar este nivel.
Aclaramiento de creatinina (AcCr) <30 ml/min (fórmula MDER, véase el Apéndice A).
Bilirrubina total >2 veces el LSN.i
Calcio sérico corregido >14 mg/dl (>3,5 mmol/l).
AST o ALT>3 veces el LSN.
Hipersensibilidad a los FIM (talidomida o lenalidomida), definida como cualquier reacción de hipersensibilidad que cause la interrupción del tratamiento con FIM durante los 2 primeros ciclos o toxicidad y que no cumpla con la definición de intolerancia (véase I04).
Hipersensibilidad a dexametasona, sacarosa, histidina (como base y sal de hidrocloruro) y polisorbato 80 o a cualquiera de los componentes del tratamiento del estudio no susceptibles de premedicación con esteroides o bloqueantes H2 que prohíba el tratamiento posterior con estos fármacos.
Disfunción cardiaca importante, infarto de miocardio en los 12 meses anteriores, angina de pecho inestable mal controlada.
Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, o mujeres que planean quedarse embarazadas durante el estudio
Participantes varones que no acepten practicar abstinencia sexual total o usar un preservativo durante el contacto sexual con una mujer con capacidad de concebir o una mujer en edad fértil mientras participen en el estudio, durante las interrupciones de la administración y durante al menos 3 meses tras la última administración del tratamiento del estudio, aunque se hayan sometido con éxito a una vasectomía.
Cualquier paciente que no acepte abstenerse de donar sangre mientras permanezca en el estudio y durante las 4 semanas siguientes a la última dosis del tratamiento del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression Free Survival (PFS) |
| Supervivencia libre de progresión (SLP) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Disease assessment at screening, then every 4 weeks until progression |
| Evaluación de la enfermedad en la selección, y cada 4 semanas hasta la progresión |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1/ Overall Response Rate (ORR)
2/ Overall Survival (OS)
3/ Time to Progression (TTP)
4/ Progression Free Survival in high risk cytogenetic population
5/ Duration of response
6/ Number of patients with adverse events according to the National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) version 4.03 grade scaling
7/ Patient-reported outcome measured with Quality of Life questionnaire EORTC-QLQ-C30
Patient-reported outcome measured with Quality of Life questionnaire MY20
Patient-reported outcome measured with Quality of Life questionnaire EQ-5D-5L
8/ Plasma concentrations of isatuximab (IPd Arm)
9/ Immune response (IPd Arm) : levels of human anti-drug antibodies (ADA) |
1 / Tasa de respuesta global (ORR)
2 / Supervivencia global (OS)
3 / Tiempo hasta la progresión (TTP)
4 / Supervivencia libre de progresión (SLP) en población citogenética de alto riesgo
5 / Duración de la respuesta
6 / Número de pacientes con acontecimientos adversos según el Instituto Nacional del Cáncer - Criterios comunes de toxicidad (NCI-CTC) versión 4.03 escala de grado
7 / Resultado informado por el paciente medido con el cuestionario de calidad de vida EORTC-QLQ-C30
Resultado del paciente medido con el cuestionario de calidad de vida MY20
Resultado del paciente medido con el cuestionario de Calidad de Vida EQ-5D-5L
8 / Las concentraciones plasmáticas de isatuximab (IPd Arm)
9 / Respuesta inmune (IPd Arm): niveles de anticuerpos anti-fármaco humanos (ADA) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-3-4/ Disease assessment at screening, then every 4 weeks until progression
2/ Up to date of survival event
5/ Disease assessment every 4 weeks until progression
6-8/ Up to 30 days after last study treatment administration
7/ At screening, then every 4 weeks during study treatment, then 30 and 60 days after last study treatment administration
9/ Up to 60 days after last study treatment administration, or until test is negative whichever comes last |
1-3-4 / Evaluación de la enfermedad en la selección, luego cada 4 semanas hasta la progresión
2 / Hasta la fecha del evento de supervivencia
5 / Evaluación de la enfermedad cada 4 semanas hasta la progresión
6-8 / Hasta 30 días después de la última administración del tratamiento del estudio
7 / En la selección, luego cada 4 semanas durante el tratamiento del estudio, luego 30 y 60 días después de la última administración del tratamiento del estudio
9 / Hasta 60 días después de la última administración del tratamiento, o hasta que la prueba sea negativa, cualquiera que sea la última |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 105 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Canada |
| Czech Republic |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| New Zealand |
| Norway |
| Poland |
| Portugal |
| Russian Federation |
| Slovakia |
| Spain |
| Sweden |
| Taiwan |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
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