| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Naïve metastatic Kidney cancer(mRCC) |
| Cancer du rein métastatique non traité |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Naïve metastatic Kidney cancer |
| Cancer du rein métastatique non traité |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the ORR according to molecular subgroups (ccRCC1 to 4) and assigned treatment (nivolumab monotherapy, nivolumab combined with ipilimumab, or TKI: sunitinib or pazopanib), based on Investigator assessments. |
| Évaluer le taux de réponse objective en fonction (ORR) des groupes moléculaires (ccRCC1 à 4) , et du traitement attribué (nivolumab avec ou sans ipilimumab ou TKI (sunitinib ou pazopanib). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To evaluate PFS
•To evaluate OS
•To evaluate ORR at 22 weeks
•To evaluate DOT and DOR
•To estimate the incidence of AEs associated with nivolumab combined with ipilimumab or nivolumab alone or TKI
•To evaluate the association between exploratory biomarkers and outcomes (ORR and PFS)
•Exploratory biomarkers include: gene and protein expression of immune populations and regulatory markers within the primary tumor, and metastases whenever possible, using frozen and FFPE tumor tissue
•To assess gene expression of immune population markers (T-cell chemotaxis, T-cell activation, inhibition, inflammation) in the primary tumor as well as in the metastases before beginning treatment, and at progression if safely achievable
•Gene expression levels obtained from FFPE tumor tissue (exploratory method) will be compared to those obtained with frozen tumor tissue (standard method)
•To assess the functional status of PBL by flow cytometry, at baseline,at cycle2 and at progression |
•Evaluer PFS
•Evaluer OS
•Evaluer le taux de réponse objective à 22 semaines
•Evaluer la durée du traitement et la durée de réponse
•Estimer l’incidence des EIs observée dans le bras nivolumab seul ou combiné à l’ipilimumab ou dans le bras TKI
•Evaluer l'association entre les biomarqueurs exploratoires et les critères (ORR et PFS)
•Les biomarqueurs explorés comprendront:expression des gènes et des protéines des populations immunitaires et ainsi que celle des marqueurs d’immunorégulation présents au sein de la tumeur primitive et dans la mesure du possible au sein des métastases avant traitement et à la progression,en utilisant du tissu tumoral congelé et inclus en FFPE
•Les groupes moléculaires seront obtenus sur tissu tumoral congelé (méthode de référence) mais également sur FFPE(méthode exploratoire)permettant la validation de cette dernière méthode
•Le phénotype des lymphocytes du sang périphérique sera évalué par cytométrie de flux,en baseline,au cycle 2 et à la progression |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
•Histological confirmation of RCC with a clear-cell component
•Metastatic (American Joint Committee on Cancer [AJCC] Stage IV) RCC
•No prior systemic therapy for mRCC (patients with relapse >1 year after adjuvant treatment discontinuation are eligible)
•Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) of ≤2
•Measurable disease as per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1
•Frozen tumor samples or fresh tumor samples immediately stored in “RNA later” medium (primary tumor and/or metastasis biopsies) must be available and received by the central laboratory (Cordelier Research Center) to determine molecular groups. (Note: fine needle aspiration [FNA] and bone metastases samples are not acceptable for submission).
•Molecular group has to be determined prior to randomization.
•Recent (<24 months) formalin-fixed, paraffin-embedded (FFPE) tumor tissue available for biomarker (gene expression and immunohistochemistry (IHC)) analysis.
•Patients with favorable-, intermediate- and poor-risk categories will be eligible for the study. Patients must be categorized according to International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) risk status at registration.
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•Confirmation histologique du RCC à cellules claires.
•RCC au stade métastatique (stade IV selon American Joint Committee on Cancer AJCC).
•Aucun traitement systémique préalable pour RCC au stade métastatique.
(les patients avec une récidive > 1 an après l’arrêt d’un traitement adjuvant seront éligibles)
•Indice de performance ECOG-PS ≤2 (0, 1 ou 2).
•Maladie évaluable selon les critères RECIST 1.1.
•Disponibilité d’échantillons tumoraux congelés pour analyse du groupe moléculaire. En cas d’absence d’échantillon congelé, une biopsie devra être faite et congelée ou conditionnée immédiatement dans une solution de « RNA later » et envoyée rapidement au laboratoire centralisé (Centre des Cordeliers, équipe 13, INSERM1138). Remarque: les échantillons prélevés à l’aiguille fine [FNA] et ou les échantillons issus de métastases osseuses ne sont pas acceptés.
•Le groupe moléculaire devra être déterminé pour permettre la randomisation
•Disponibilité d’échantillons de tissu tumoral inclus en paraffine (FFPE) disponible pour analyse des biomarqueurs exploratoires (expression des gènes et analyse immunohistochimie (IHC).
•Les patients présentant un pronostic favorable, intermédiaire et mauvais sont tous éligibles. Le pronostic de chaque patient devra être connu et indiqué au moment de l’inclusion selon les critères de l’IMDC pour le RCC.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
•Any untreated CNS metastases. Patients with CNS metastases will be eligible if they are: asymptomatic, without significant edema, not on corticosteroids, not eligible for radiation therapy/surgery or have already received radiation therapy.
•Prior systemic treatment with vascular endothelial growth factor (VEGF) or VEGF receptor-targeted therapy (including, but not limited to, sunitinib, pazopanib, axitinib, tivozanib, and bevacizumab) except in an adjuvant setting with a free interval of more than 1 year.
•Prior treatment with an anti-programmed cell death protein 1 (PD-1), anti-programmed death-ligand 1 (PD-L1), anti-PD-L2, anti-CD137, or anti-cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4) antibody, or any other antibody or drug specifically targeting T-cell co-stimulation or checkpoint pathways.
•Any active or recent history of a known or suspected autoimmune disease or recent history of a syndrome that required systemic corticosteroids (>10 mg daily prednisone equivalent) or immunosuppressive medications except for syndromes which would not be expected to recur in the absence of an external trigger. Subjects with vitiligo or type 1 diabetes mellitus or residual hypothyroidism due to autoimmune thyroiditis only requiring hormone replacement are permitted to enroll.
•Any condition requiring systemic treatment with corticosteroids (>10 mg daily prednisone equivalents) or other immunosuppressive medications within 14 days prior to first dose of study drug. Inhaled steroids and adrenal replacement steroid doses >10 mg daily prednisone equivalents are permitted in the absence of active autoimmune disease.
•Uncontrolled adrenal insufficiency.
•Ongoing symptomatic cardiac dysrhythmias, uncontrolled atrial fibrillation, or prolongation of the Fridericia corrected QT (QTcF) interval defined as >450 msec for males and >470 msec for females, where QTcF = QT / 3√RR.
•Poorly controlled hypertension (defined as systolic blood pressure (SBP) of >150 mmHg or diastolic blood pressure (DBP) of >90 mmHg), despite antihypertensive therapy.
•History of any of the following cardiovascular conditions within 12 months of enrollment: cardiac angioplasty or stenting, myocardial infarction, unstable angina, coronary artery by-pass graft surgery, symptomatic peripheral vascular disease, class III or IV congestive heart failure, as defined by the New York Heart Association.
•History of cerebrovascular accident including transient ischemic attack within the past 12 months.
•History of deep vein thrombosis (DVT) unless adequately treated with low molecular weight heparin.
•History of pulmonary embolism within the past 6 months unless stable, asymptomatic, and treated with low molecular weight heparin for at least 6 weeks.
•History of abdominal fistula, gastrointestinal perforation, or intra-abdominal abscess within the past 6 months.
•Serious, non-healing wound or ulcer.
•Evidence of active bleeding or bleeding susceptibility; or medically significant hemorrhage within prior 30 days.
•Any requirement for anti-coagulation, except for low molecular weight heparin.
•Prior malignancy active within the previous 3 years except for locally curable cancers that have been apparently cured, such as basal or squamous cell skin cancer, superficial bladder cancer, or carcinoma in situ of the prostate, cervix, or breast.
•Known history of testing positive for human immunodeficiency virus (HIV) or known acquired immunodeficiency syndrome (AIDS).
•Any positive test for hepatitis B or hepatitis C virus indicating acute or chronic infection.
•Known medical condition (e.g., a condition associated with diarrhea or acute diverticulitis) that, in the Investigator’s opinion, would increase the risk associated with study participation or study drug administration, or interfere with the interpretation of safety results.
•Major surgery (e.g., nephrectomy) less than 28 days prior to the first dose of study drug.
•Focal radiation therapy less than 14 days prior to the first dose of study drug.
•Receiving concomitant CYP3A4 inducers or strong CYP3A4 inhibitors (See Appendix 1).
•Impairment of gastrointestinal function or gastrointestinal disease that may significantly alter the absorption of (e.g., malabsorptive disorder, ulcerative disease, uncontrolled nausea, vomiting, diarrhea, or small bowel resection).
•Any of the following laboratory test findings:
a)WBC <2,000/mm3
b)Neutrophils <1,500/mm3
c)Platelets <100,000/mm3
d)AST or ALT >3 x ULN (>5 x ULN if liver metastases are present)
e)Total Bilirubin >1.5 x ULN (except subjects with Gilbert Syndrome, who can have total bilirubin <3.0 mg/dL)
f)Serum creatinine >1.5 x ULN or creatinine clearance <40 mL/min (measured or calculated by Cockroft-Gault formula)
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•Toute métastase du système nerveux central non traitée. Les patients avec métastase du système nerveux central seront éligibles si ils sont : asymptomatique, sans œdème péri-tumoral ou ne nécessitant pas de corticothérapie, non éligibles pour la radiothérapie et/ou chirurgie ou ayant déjà subi l’une d’entre elles.
•Traitement systémique antérieur avec une thérapie ciblée anti-VEGF ou anti-VEGFR (y compris, mais non limité à sunitinib, pazopanib, axitinib, tivozanib, et bevacizumab) sauf en cas traitement adjuvant avec un intervalle libre de plus de 1 an.
•Traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, ou anticorps CTLA-4, ou de tout autre médicament ou anticorps ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle
•Tout antécédent de maladie auto-immune, active ou récente, connue ou suspectée ou antécédent récent d’une pathologie nécessitant des corticostéroïdes systémiques (> 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou des immunosuppresseurs sauf pour des syndromes non censés se reproduire en l’absence de facteur déclenchant externe. Les patients atteints de vitiligo, diabète de type 1 ou hypothyroïdisme résiduel dû à une thyroïdite auto-immune requérant seulement une hormonothérapie de substitution sont éligibles
•Toute pathologie nécessitant un traitement systémique par des corticostéroïdes (> 10 mg de prednisone par jour équivalent) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours qui précèdent la première dose du traitement à l'étude. Les stéroïdes inhalés, ou administrés dans le cadre d’une hormonothérapie de substitution sont autorisés en l’absence de maladie auto-immune active
•Insuffisance surrénalienne non contrôlée
•Trouble du rythme cardiaque symptomatique continu, fibrillation auriculaire non contrôlée, ou prolongation de l'intervalle QT corrigé Fridericia (QTcF) > 450 ms pour les hommes et > 470 ms pour les femmes, avec QTcF = QT / 3√ RR
•Hypertension mal contrôlée (PAS ≥ 150 mmHg ou PAD ≥ 90 mmHg), malgré un traitement antihypertenseur
•Antécédent cardio-vasculaires dans les 12 derniers mois parmi les suivants: angioplastie cardiaque ou pose d’un stent, infarctus du myocarde, angine de poitrine instable, greffe d’un by-pass sur l'artère coronaire, maladie vasculaire périphérique symptomatique, insuffisance cardiaque congestive classe III ou IV, telle que définie par la « New York Heart Association»
•Antécédent d’accident vasculaire cérébral (AVC) dont l’accident ischémique transitoire, y compris dans les 12 derniers mois.
•Antécédent de thrombose veineuse profonde (TVP) sauf si traitée de manière adéquate par héparine de bas poids moléculaire.
•Antécédent d’embolie pulmonaire dans les 6 derniers mois, sauf si stable, asymptomatique, et traitée avec une héparine de bas poids moléculaire depuis au moins 6 semaines
•Antécédent de fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, ou abcès intra-abdominal dans les 6 derniers mois
•Présence d’une plaie grave qui ne guérit pas ou d’un ulcère.
•Signe de saignement actif ou de propension aux saignements, ou hémorragie médicalement importante dans les 30 jours précédents
•Nécessité de prise d’un d’anticoagulant, en dehors d’une héparine de bas poids moléculaire
•Pathologie maligne active dans les 3 ans avant l’inclusion dans l’étude (sauf : cancer local guéri tels que les cancers de la peau (autre que mélanome), tumeurs superficielles de la vessie, cancer in situ de la prostate, du col de l’utérus ou du sein).
•Infection par VIH connue
•Tout test positif pour l'hépatite B ou l'hépatite C indiquant une infection aiguë ou chronique
•Toute affection connue (par exemple condition associée à une diarrhée ou diverticulose sévère) qui selon l’investigateur peut impacter la capacité du patient à recevoir le traitement à l’étude ou qui peut rendre difficile l’interprétation des toxicités ou des évènements indésirables
•Chirurgie majeure (par exemple, la néphrectomie) dans les 28 jours qui précèdent la 1ère dose du traitement à l'étude.
• Radiothérapie focale/palliative dans les 14 jours avant la 1ère administration du traitement à l’étude
•Traitement concomitant par inducteurs du CYP3A4 ou par inhibiteurs puissants du CYP3A4
•Trouble de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant affecter l’absorption de TKI (sunitinib ou pazopanib) (par exemple : troubles de malabsorption, maladie ulcéreuse, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, ou résection de l'intestin)
L'un des résultats des tests de laboratoire suivants:
a)Leucocytes <2000/mm3
b)Neutrophiles <1500/mm3
c)Plaquettes <100 000/mm3
d)ASAT ou ALAT >3 x LNS (>5 x LNS si présence de métastases hépatiques)
e)Bilirubine totale >1,5 x LNS (bilirubine totale <3,0 mg /dl en cas de syndrome de Gilbert)
f)Créatinine sérique > 1,5 fois la limite de la normale supérieure (LNS) ou clairance de la créatinine <40 ml / min (mesurée ou calculée par la formule de Cockroft-Gault)
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Investigator-assessed ORR is defined as the proportion of randomized subjects who achieve a best overall response (BOR) of complete response (CR) or partial response (PR) using RECIST 1.1 criteria based on Investigator assessments. |
| Le Taux de réponse objective évalué par l’investigateur est défini comme étant la proportion de patients randomisés qui obtiennent une meilleure réponse globale (BOR), de réponse complète (CR) ou de réponse partielle (PR) selon le critère RECIST 1.1 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Subjects will be assessed for response by computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI) beginning at 10 weeks (±1 week) after randomization and continuing every 12 weeks (±1 week) until progression or treatment discontinuation, whichever occurs first. |
| Les patients seront évalués pour la réponse par CT-scan ou par imagerie par résonance magnétique (IRM) à 10 semaines (±1semaine) après la randomisation et toutes les 12 semaines (±1 semaine) jusqu'à progression ou à l'arrêt du traitement, selon la première éventualité. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Progression-free Survival
The primary definition of PFS is specified as the time between randomization to the first date of documented progression, based on Investigator radiological assessments (as per RECIST 1.1 criteria), or death due to any cause, whichever occurs first. Subjects who die without a reported progression will be considered to have progressed on the date of their death.
Overall Survival
OS is defined as the time from randomization to the date of death from any cause. For subjects that are alive, their survival time will be censored at the date of last contact (“last known alive date”).
Objective response rate at 22 weeks
ORR at 22 weeks as defined as percentage of patients with an objective response (decrease of SLD by at least 30%) at second CT or MRI after treatment initiation.
Duration of treatment
Duration of treatment (DOT) is defined as the time between treatment initiation and discontinuation for any reason or End of study.
Duration of response
Duration of response (DOR) is defined as the time between response to treatment and discontinuation for any reason or End of study.
AE Incidence Rate
The AE incident rate is defined as the proportion of subjects with any-grade AEs among subjects in each treatment arm. Events reported from the first dose, up to and including 100 days following the last dose of study treatment will be included in calculating this incidence rate.
Exploratory biomarkers will be correlated with outcome endpoints |
La survie sans progression (PFS)
La PFS est définie entre la randomisation et la première date de la progression documentée, sur la base des évaluations radiologiques par l’investigateur (selon le critère RECIST 1.1), ou de décès dus à une cause quelconque, selon la première éventualité. Les patients qui décèdent sans une progression déclarée seront considérés comme ayant progressé à la date de leur décès.
La survie globale (OS)
la survie globale OS est défini comme le temps entre la randomisation et la date du décès toutes causes confondues. Pour les patients qui sont en vie, leur survie sera censurée à la date du dernier contact (« dernière date connue du sujet en vie»).
Le taux de réponse objective à 22 semaines
le taux de réponse objective à 22 semaines est défini par le pourcentage de patients présentant une réponse objective (diminution de SLD d'au moins 30 %) au deuxième CT-scan ou IRM après le début du traitement.
Durée de traitement
La durée de traitement est définie entre le début du traitement et l’arrêt du traitement pour toute raison quelconque.
Durée de réponse
La durée de réponse est définie entre le début de la réponse et l’arrêt de la réponse pour toute raison quelconque.
Taux d’incidence EI
Le taux d'incidence des événements indésirables est défini comme étant la proportion des patients avec tout grade des événements indésirables chez les patients dans chaque bras de traitement. Les événements rapportés de la première dose jusqu'à 100 jours après la dernière dose de traitement de l'étude seront inclus dans le calcul de ce taux d’incidence.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Biomarkers will be assessed at pre-treatement, at cycle 2 and at progression
AEs assessement continuously |
les biomarqueurs seront collectés en pré-dose , cycle 2 et à la progression
les événements indésirables seront évalués tout au long de l'étude
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 17 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| the study will end adter the last patient included completed all the evaluations required |
| La fin de l'étude correspond à la dernière visite du dernier patient. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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