| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic castration-resistant prostate cancer |
| tumore alla prostata metastatico resistente alla castrazione |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| advanced prostate cancer |
| tumore alla prostata avanzato |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10036909 |
| E.1.2 | Term | Prostate cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10036909 |
| E.1.2 | Term | Prostate cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the efficacy of rucaparib based on the response rate in mCRPC patients with
HRD who progressed on AR-targeted therapy (abiraterone acetate, enzalutamide,apalutamide or
investigational AR-targeted agent) and taxane-based chemotherapy in the castrationresistant
setting |
| Valutare l'efficacia di rucaparib in base al tasso di risposta nei pazienti con mCRPC e HRD che sono progrediti durante la terapia di soppressione androgenica mirata (abiraterone acetato, enzalutamide apalutamide o agente sperimentale per la soppressione androgenica mirata) e la chemioterapia a base di taxani nel contesto castrazione-resistente. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess duration of response (DOR)
- To assess radiologic PFS (rPFS)
- To assess overall survival (OS)
- To assess clinical benefit rate (CBR)
- To assess PSA response = 50% (all patients)
- To assess PSA response = 90% (all patients)
- To assess time to PSA progression
-To characterize the steady-state pharmacokinetics (PK) of rucaparib in mCRPC
patients
- To assess safety and tolerability |
-Valutare la durata della risposta (DOR);
-Valutare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) radiologica;
-Valutare la sopravvivenza globale (OS);
-Valutare il tasso di beneficio clinico (CBR);
-Valutare la risposta del PSA =50% (tutti i pazienti);
-Valutare la risposta del PSA =90% (tutti i pazienti);
-Valutare il tempo alla progressione del PSA;
-Caratterizzare la farmacocinetica (PK) allo stato stazionario di rucaparib nei pazienti con mCRPC;
-Valutare la sicurezza e la tollerabilità. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Have signed an Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee
(IEC)-approved informed consent form prior to any study-specific evaluation
2. Male = 18 years of age at the time the informed consent form is signed
3. Have a histologically or cytologically confirmed adenocarcinoma or poorly
differentiated carcinoma of the prostate (pure small-cell histologies or pure highgrade
neuroendocrine histologies are excluded; neuroendocrine differentiation is
allowed)
4. Surgically or medically castrated, with serum testosterone levels of = 50 ng/dL
(1.73 nM). For patients currently being treated with luteinizing hormone–releasing
hormone (LHRH) agonists (ie, patients who have not undergone an orchiectomy),
therapy must be continued throughout the study
5. Evidence of disease progression after prior therapy for mCRPC:
a. Disease progression after treatment with at least 1 but no more than 2 prior
next-generation AR-targeted therapies (abiraterone acetate, enzalutamide,
or investigational AR-targeted agent) for castration-resistant disease
(treatment with the older anti-androgen therapies such as bicalutamide,
flutamide, and nilutamide are not counted toward this limit),
AND
b. Disease progression after treatment with 1 prior taxane-based chemotherapy
for castration-resistant disease. Prior taxane therapy administered for
hormone-sensitive disease is permitted and is not counted toward this limit.
Disease progression after initiation of most recent therapy is based on any of the
following criteria:
i. Rise in PSA: a minimum of 2 consecutive rising levels, with an
interval of = 1 week between each determination. The most recent
screening measurement must have been = 2 ng/mL
ii. Transaxial imaging: new or progressive soft tissue masses on CT or
MRI scans as defined by RECIST 1.1
iii. Radionuclide bone scan: at least 2 new metastatic lesions
6. Molecular evidence of mCRPC associated with HRD:
a. Cohort A and B: deleterious BRCA1/2 or ATM mutation
b. Cohort C: deleterious mutation in another HR gene associated with
sensitivity to PARPi (Appendix 1)
|
1. Devono aver firmato un modulo di consenso informato approvato dal Comitato etico indipendente (CEI) prima di qualsiasi valutazione specifica dello studio;
2. Devono essere soggetti di sesso maschile di =18 anni di età alla firma del modulo di consenso informato;
3. Devono aver ricevuto conferma istologica o citologica di adenocarcinoma o carcinoma scarsamente differenziato della prostata (sono escluse le istologie a piccole cellule pure o neuroendocrine di alto grado pure; è ammessa la differenziazione neuroendocrina);
4. Devono essere stati sottoposti a castrazione medica o chirurgica, con livelli di testosterone =50 ng/dl (<1,73 nM). Per i pazienti in corso di trattamento con agonisti dell’ormone di rilascio dell’ormone luteinizzante (LHRH) (ovvero pazienti non sottoposti a orchiectomia), la terapia dovrà essere proseguita per l’intera durata dello studio;
5. Devono presentare evidenza di progressione della malattia dopo precedente terapia per l’mCRPC:
a. Progressione della malattia in seguito al trattamento con almeno 1, ma non più di 2, precedenti terapie di soppressione androgenica mirata di nuova generazione (abiraterone acetato, enzalutamide o agente sperimentale di soppressione androgenica mirata) per malattia castrazione-resistente (il trattamento con terapie antiandrogeniche di vecchia generazione come bicalutamide, flutamide e nilutamide non conta ai fini di questo limite)
E
b. Progressione della malattia in seguito al trattamento con 1 precedente chemioterapia a base di taxani per malattia resistente alla castrazione. Precedenti terapie a base di taxani somministrate per malattie ormono-sensibili sono consentite e non contano ai fini di questo limite.
La progressione della malattia dopo l’avvio dell’ultima terapia si basa su uno qualsiasi dei seguenti criteri:
i. Aumento del PSA: almeno 2 aumenti consecutivi, con un intervallo di =1 settimana tra le singole misurazioni. L’ultima misurazione di screening deve essere stata =2 ng/ml;
ii. Immagini transassiali: masse di tessuto molle nuove o in progressione alla TAC o RMI, secondo la definizione di RECIST 1.1;
iii. Scintigrafia ossea con radionuclidi: almeno 2 nuove lesioni metastatiche;
6. Devono presentare evidenza molecolare di mCRPC associata ad HRD:
a. Coorti A e B: mutazione deleteria in BRCA1/2 o ATM;
b. Coorte C: mutazione deleteria in un altro gene HR associata a sensibilità a PARPi (Appendice 1);
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Active malignancy, with the exception of curatively treated non-melanoma skin
cancer, carcinoma in situ, or superficial bladder cancer
- Patients with a history of malignancy that has been completely treated, and
currently with no evidence of that cancer, are permitted to enroll in the trial
provided all therapy was completed > 6 months prior and/or bone marrow
transplant (BMT) > 2 years prior to first dose of rucaparib
2. Prior treatment with any PARP inhibitor, mitoxantrone, cyclophosphamide or any
platinum-based chemotherapy
3. Symptomatic and/or untreated central nervous system (CNS) metastases. Patients
with asymptomatic, previously treated CNS metastases are eligible provided they
have been clinically stable (not requiring steroids for at least 4 weeks prior to first
dose of rucaparib) and have had appropriate scans at screening assessment
4. Symptomatic or impending spinal cord compression unless appropriately treated,
clinically stable, and asymptomatic
|
1. Sono affetti da una neoplasia maligna attiva, ad eccezione del carcinoma cutaneo non-melanoma trattato con intento curativo, del carcinoma in situ o del carcinoma superficiale della vescica;
- È consentito l’arruolamento di pazienti con anamnesi di neoplasia maligna completamente trattata e attualmente senza evidenza di tale tumore, a condizione che tutta la terapia sia stata completata >6 mesi prima e/o il trapianto di midollo osseo (BMT) >2 anni prima della prima dose di rucaparib;
2. Hanno ricevuto un precedente trattamento con qualsiasi inibitore di PARP e con chemioterapia a base di mitoxantrone, ciclofosfamide o platino;
3. Presentano metastasi sintomatiche e/o non trattate al sistema nervoso centrale (SNC). I pazienti con metastasi al SNC asintomatiche precedentemente trattate sono idonei purché clinicamente stabili (non richiedenti steroidi da almeno 4 settimane prima della prima dose di rucaparib) e a condizione che si siano sottoposti ad adeguati studi di imaging alla valutazione di screening;
4. Hanno una compressione del midollo spinale sintomatica o imminente se non adeguatamente trattata, clinicamente stabile e asintomatica;
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|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Cohort A: The primary endpoint is ORR as assessed by central IRR and analyzed both overall
and separately for patients with deleterious BRCA1/2 and ATM mutations. ORR for Cohort A is defined
as the proportion of patients with a confirmed response of CR or PR using modified RECIST
Version 1.1 (ie, CR or PR by IRR assessment and no progression in bone per PCWG3 by IRR
assessment).
Cohort B: The primary endpoint is PSA response (= 50% decrease) as assessed by a local
laboratory and analyzed both overall and separately for patients with deleterious BRCA1/2 and ATM
mutations. The proportion of patients with = 50% PSA decrease from baseline will be
reported.
Cohort C: The primary endpoint is ORR defined as the proportion of patients with a confirmed
response of CR or PR using either modified RECIST Version 1.1 (if measurable visceral
and/or nodal disease is present) or = 50% PSA decrease from baseline (if visceral and/or nodal
disease is absent). For patients with measurable disease, response will be assessed by central IRR |
Coorte A: l’endpoint primario è l’ORR, valutato per l’IRR centrale e analizzato sia globalmente sia separatamente per i pazienti con deleteria mutazioni in BRCA1/2 e ATM. L’ORR per la Coorte A è definito come la percentuale di pazienti con risposta CR o PR confermata in base alla Versione 1.1. dei criteri RECIST modificati (ossia CR o PR secondo la valutazione IRR e nessuna progressione ossea in base ai criteri PCWG3 secondo la valutazione IRR).
Coorte B: l’endpoint primario è la risposta del PSA (riduzione del =50%), valutata dal laboratorio locale e analizzata sia globalmente sia separatamente per i pazienti con deletaria mutazioni in BRCA1/2 e ATM. Verrà riportata la percentuale di pazienti con una riduzione del PSA del =50% rispetto al basale
Coorte C: l’endpoint primario è l’ORR, definito come la percentuale di pazienti con risposta CR o PR confermata in base alla Versione 1.1 dei criteri RECIST modificati (in presenza di malattia viscerale e/o nodale misurabile) o riduzione del =50% del PSA rispetto al basale (in assenza di malattia viscerale e/o nodale). Per i pazienti con malattia misurabile, la risposta sarà valutata mediante IRR centrale. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Tumor assessments by
CT/MRI and bone scans will be performed during screening, at the end of every 8 calendar
weeks (±7 days) from Study Day 1 (Week 1) up to 24 weeks and every 12 calendar weeks (±7
days) thereafter, and at the Treatment Discontinuation Visit, if applicable. |
| Valutazioni del tumore mediante TAC/RMI e scintigrafie ossee verranno condotte durante lo screening, al termine di ogni 8 settimane di calendario (±7 giorni) dal Giorno 1 (Settimana 1) dello studio fino a 24 settimane e in seguito ogni 12 settimane di calendario (±7 giorni), nonché alla Visita di interruzione del trattamento, se pertinente. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Duration of response is defined as the time from the date that a response (modified RECIST
Version 1.1 or PSA = 50%) is first reported to the time that progression (using modified
RECIST Version 1.1/PCWG3 criteria or PSA-progression criteria, respectively) is
documented.
Radiologic PFS (rPFS) is defined as the time from first dose of rucaparib to the date of first
objective evidence of radiographic progression (soft tissue or bone lesion) or death due to any
cause, whichever occurs first. Radiologic disease progression includes confirmed bone disease
progression and soft tissue disease progression adjudicated by independent central radiological
review using the PCWG3 guidelines for bone disease and modified RECIST Version 1.1 for
soft tissue disease.
OS is defined as the date from first dose of rucaparib to the date of death due to any cause.
CBR is defined as the combination of CR, PR, and SD as defined by modified RECIST
Version 1.1 with no progression in bone per PCWG3 criteria. Per RECIST, to be
assigned a best overall response of CR or PR, changes in tumor measurements must be
confirmed by repeat assessments that should be performed no less than 4 weeks after
the criteria for response are first met.
Confirmed PSA response is defined as = 50% reduction in PSA from baseline to lowest postbaseline
PSA result, with a consecutive assessment conducted at least 3 weeks later. PSA
response will be calculated for all patients with PSA values at baseline and at least 1 postbaseline
assessment. PSA will be assessed by a local laboratory.
Time to PSA progression is defined as the time from first dose of rucaparib to the date that a
= 25% increase and absolute increase of = 2 ng/mL above the nadir (or baseline value for
patients who did not have a decline in PSA) in PSA was measured. The increase must be
confirmed by a second consecutive assessment conducted at least 3 weeks later.
Safety Analyses
Adverse events (AEs), clinical laboratory results, vital signs, ECOG performance status, body
weight, and concomitant medications/ procedures will be tabulated and summarized. |
La durata della risposta ¿ definita come il tempo dalla data in cui viene rilevata la prima risposta (Versione 1.1 dei criteri RECIST modificati o PSA =50%) al momento in cui viene documentata la progressione (rispettivamente in base alla Versione 1.1 dei criteri RECIST modificati/criteri PCWG3 e ai criteri di progressione del PSA).
La PFS radiologica (rPFS) ¿ definita come il tempo dalla prima dose di rucaparib alla data della prima evidenza oggettiva di progressione radiografica (lesioni ai tessuti molli o alle ossa) o al decesso per tutte le cause, a seconda dell¿evento che si verifica per primo. La progressione radiologica della malattia comprende la progressione confermata di malattia ossea e la progressione della malattia nei tessuti molli giudicati mediante revisione radiologica centrale indipendente in base alle linee guida PCWG3 per la malattia ossea e alla Versione 1.1 dei criteri RECIST modificati per la malattia nei tessuti molli.Per RECIST, essere
assegnato una migliore risposta globale di CR o PR, i cambiamenti nelle misurazioni del tumore devono essere
confermato da valutazioni ripetute che dovrebbero essere eseguite non meno di 4 settimane dopo i criteri per la risposta vengono prima soddisfatti.
La OS ¿ definita come l¿intervallo tra la data della prima dose di rucaparib alla data del decesso per tutte le cause.
Il CBR ¿ definito come la combinazione di CR, PR e malattia stabile (SD), secondo la definizione riportata nella Versione 1.1. dei criteri RECIST modificati, in assenza di progressione ossea secondo i criteri PCWG3.
La risposta confermata del PSA ¿ definita come una riduzione del =50% del PSA dal basale al valore pi¿ basso del PSA post-basale, con una successiva valutazione condotta almeno 3 settimane pi¿ tardi. La risposta del PSA sar¿ calcolata per tutti i pazienti con valori del PSA al basale e almeno 1 valutazione post-basale. Il PSA verr¿ valutato da un laboratorio locale.
Il tempo alla progressione del PSA ¿ definito come il tempo dalla prima dose di rucaparib alla data in cui vengono rilevati un aumento del =25% e un aumento assoluto di =2 ng/ml sopra il nadir (o sopra il valore basale per i pazienti che non presentavano un calo del PSA) del PSA. L¿aumento deve essere confermato da una seconda valutazione consecutiva condotta almeno 3 settimane pi¿ tardi.
Analisi di sicurezza
Saranno riportati in tabelle e riepilogati gli eventi avversi (EA), i risultati clinici di laboratorio, i segni vitali, lo stato di validit¿ secondo ECOG, il peso corporeo e i farmaci/le procedure concomitanti |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Tumor assessments by
CT/MRI and bone scans will be performed during screening, at the end of every 8 calendar
weeks (¿7 days) from Study Day 1 (Week 1) up to 24 weeks and every 12 calendar weeks (¿7
days) thereafter, and at the Treatment Discontinuation Visit, if applicable. |
| Valutazioni del tumore mediante TAC/RMI e scintigrafie ossee verranno condotte durante lo screening, al termine di ogni 8 settimane di calendario (¿7 giorni) dal Giorno 1 (Settimana 1) dello studio fino a 24 settimane e in seguito ogni 12 settimane di calendario (¿7 giorni), nonch¿ alla Visita di interruzione del trattamento, se pertinente |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 77 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Israel |
| United States |
| Belgium |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Italy |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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