Clinical Trial Results:
A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Effect of Praluent on Neurocognitive Function in Patients with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia or with Non-Familial Hypercholesterolemia at High and Very High Cardiovascular Risk
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Summary
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EudraCT number |
2016-003189-16 |
Trial protocol |
EE BG SK |
Global end of trial date |
05 Mar 2020
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
02 Jul 2021
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First version publication date |
20 Mar 2021
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
R727-CL-1532
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03694197 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Regeneron Pharmaceuticals, Inc
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Sponsor organisation address |
777 Old Saw Mill River Rd., Tarrytown, NY, United States, 10591
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Public contact |
Clinical Trial Management, Regeneron Pharmaceuticals, Inc, 001 844-734-6643, clinicaltrials@regeneron.com
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Scientific contact |
Clinical Trial Management, Regeneron Pharmaceuticals, Inc, 001 844-734-6643, clinicaltrials@regeneron.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
05 Mar 2020
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
05 Mar 2020
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The main purpose of this study was to evaluate the effect on mental state (known as "neurocognitive function") with use of Praluent.
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Protection of trial subjects |
This clinical study was conducted in accordance with the ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki, and that are consistent with the ICH guidelines for GCP and applicable regulatory requirements.
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Background therapy |
Background treatment with lipid modifying therapies (LMT) was allowed for all subjects (those who are using concomitant statins and for those who are not). The background LMT dose remained stable throughout the entire study, from screening to the end of study visit. | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
02 Nov 2016
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 157
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Country: Number of subjects enrolled |
Chile: 67
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Country: Number of subjects enrolled |
Estonia: 42
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 35
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 157
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 284
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Country: Number of subjects enrolled |
South Africa: 386
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 358
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 690
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Worldwide total number of subjects |
2176
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EEA total number of subjects |
199
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
1229
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From 65 to 84 years |
945
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85 years and over |
2
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Recruitment
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Recruitment details |
A total of 2176 subjects were randomized across 169 sites in Bulgaria, Chile, Estonia, Japan, Mexico, Russian Federation, South Africa, Ukraine, and the United States. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Subjects who met the eligibility criteria were randomized in 1:1 ratio into 2 treatment groups: placebo and alirocumab. Randomization was stratified by age (less than [<] 65 or greater than or equal to [>=] 65) and by statin use (no statin, low lipophilicity of the concomitant statin, or high lipophilicity of the concomitant statin). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Carer, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received subcutaneous (SC) injections of placebo matched to alirocumab every 2 weeks (Q2W) up to 94 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection in pre-filled pen
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Placebo-matching alirocumab
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Arm title
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Alirocumab 75 Q2W/Up150 Q2W | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received SC injections of alirocumab at a dose of 75 milligrams (mg) Q2W and up-titrated to 150 mg Q2W at Week 12 in a blinded fashion (if LDL-C ≥ 50 mg/dL at Week 8) up to 94 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Alirocumab
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Investigational medicinal product code |
SUB74847
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Other name |
Praluent
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection in pre-filled pen
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
75mg Q2W up to 150mg Q2W
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Subjects received subcutaneous (SC) injections of placebo matched to alirocumab every 2 weeks (Q2W) up to 94 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Alirocumab 75 Q2W/Up150 Q2W
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Reporting group description |
Subjects received SC injections of alirocumab at a dose of 75 milligrams (mg) Q2W and up-titrated to 150 mg Q2W at Week 12 in a blinded fashion (if LDL-C ≥ 50 mg/dL at Week 8) up to 94 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Subjects received subcutaneous (SC) injections of placebo matched to alirocumab every 2 weeks (Q2W) up to 94 weeks. | ||
Reporting group title |
Alirocumab 75 Q2W/Up150 Q2W
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Reporting group description |
Subjects received SC injections of alirocumab at a dose of 75 milligrams (mg) Q2W and up-titrated to 150 mg Q2W at Week 12 in a blinded fashion (if LDL-C ≥ 50 mg/dL at Week 8) up to 94 weeks. | ||
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End point title |
Change From Baseline in Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) Cognitive Domain Spatial Working Memory (SWM) Strategy Z-Score at Week 96 | ||||||||||||
End point description |
CANTAB SWM task assessed cognitive domain of executive function. Colored boxes were shown on a computer screen. One at a time, a token was hidden in a box (never same box twice). Instructions were to touch boxes to search for token. Search continued until # of tokens found was = to # of boxes. SWM strategy index represents # of times a subject began a search with a different box. Z-score represents standardized measure of how far an individual deviated from study cohort average at baseline. A higher Z-score reflects better performance. Primary safety population (subjects from safety population who had an SWM strategy score at baseline & at least 1 score measured during treatment-emergent adverse event (TEAE) period (first double-blind treatment dose to last dose of double-blind treatment + 70 days). Subjects analyzed according to treatment actually received.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Week 96
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Statistical analysis title |
Alirocumab 75 Q2W/Up150 Q2W, Placebo | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Change at Week 96
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Comparison groups |
Alirocumab 75 Q2W/Up150 Q2W v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
2086
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
non-inferiority [1] | ||||||||||||
P-value |
= 0.6055 [2] | ||||||||||||
Method |
Mixed-effect Model Repeated Measures | ||||||||||||
Parameter type |
Least Square (LS) Mean Difference | ||||||||||||
Point estimate |
-0.02
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-0.094 | ||||||||||||
upper limit |
0.055 | ||||||||||||
| Notes [1] - Upper confidence interval (CI) limit was compared to the noninferiority margin, which was 0.2%, and noninferiority was declared if the upper CI limit was below the noninferiority margin. [2] - P-value was taken from mixed-effect model with repeated measures (MMRM) analysis. |
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End point title |
Change From Baseline in CANTAB Cognitive Domain SWM Strategy Raw Score at Week 96 | ||||||||||||
End point description |
CANTAB SWM task assessed cognitive domain of executive function. Colored boxes were shown on a screen. A token was hidden in one of the boxes (never same box twice). Instructions were to touch boxes to search for token until number of tokens found equaled number of boxes. SWM strategy index represents number of times a search began with a different box. Lower change from baseline raw scores reflect better SWM performance (i.e. less impairment). Primary safety population included subjects from the safety population who had an assessment of the SWM strategy score at baseline, and at least 1 score measured during the treatment-emergent adverse event (TEAE) period. The TEAE period is defined as the first double-blind treatment dose to last dose of double-blind treatment + 70 days (10 weeks). Subjects were analyzed according to the treatment actually received.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 96
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Percent Change From Baseline in Calculated Low-density Lipoprotein Cholesterol (LDL-C) at Week 12, 24, 48, 72, and 96 | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Percent change from baseline in calculated LDL-C at Week 12, 24, 48, 72, and 96 was reported. LDL-C was measured using conventional units milligram per deciliter (mg/dL). Intent-to-treat (ITT) population included all subjects with availability of at least 1 measurement value for calculated LDL-C before first dose of study drug (i.e. baseline) and within 1 of the analysis windows during the main efficacy period; the main efficacy period is defined as the time from the first double-blind study treatment injection up to the upper limit of the week 96 analysis window. ITT population analyzed according to treatment group allocated by randomization (as-randomized).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 12, 24, 48, 72, and 96
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Percent Change From Baseline in Apolipoprotein (Apo) B at Week 12, 24, 48, 72, and 96 | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Percent change from baseline in Apo B at Week 12, 24, 48, 72, and 96 was reported. Apo B was measured using conventional units mg/dL. ITT population included all subjects with availability of at least 1 measurement value for calculated LDL-C before first dose of study drug (i.e. baseline) and within 1 of the analysis windows during the main efficacy period; the main efficacy period is defined as the time from the first double-blind study treatment injection up to the upper limit of the week 96 analysis window. ITT population analyzed according to treatment group allocated by randomization (as-randomized).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 12, 24, 48, 72, and 96
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Percent Change From Baseline in Non-High-Density Lipoprotein Cholesterol (non-HDL-C) at Week 12, 24, 48, 72, and 96 | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Percent change from baseline in non-HDL-C at Week 12, 24, 48, 72, and 96 was reported. Non-HDL-C was measured using conventional units mg/dL. ITT population included all subjects with availability of at least 1 measurement value for calculated LDL-C before first dose of study drug (i.e. baseline) and within 1 of the analysis windows during the main efficacy period; the main efficacy period is defined as the time from the first double-blind study treatment injection up to the upper limit of the week 96 analysis window. ITT population analyzed according to treatment group allocated by randomization (as-randomized).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 12, 24, 48, 72, and 96
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Percent Change From Baseline in Total Cholesterol (Total-C) at Week 12, 24, 48, 72, and 96 | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Percent change from baseline in calculated Total-C at Week 12, 24, 48, 72, and 96 was reported. Total-C was measured using conventional units mg/dL. ITT population included all subjects with availability of at least 1 measurement value for calculated LDL-C before first dose of study drug (i.e. baseline) and within 1 of the analysis windows during the main efficacy period; the main efficacy period is defined as the time from the first double-blind study treatment injection up to the upper limit of the week 96 analysis window. ITT population analyzed according to treatment group allocated by randomization (as-randomized).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 12, 24, 48, 72, and 96
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Percent Change From Baseline in Lipoprotein a [Lp(a)] at Week 12, 24, 48, 72, and 96 | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Percent change from baseline in Lp(a) at Week 12, 24, 48, 72, and 96 was reported. Lp(a) was measured using conventional units mg/dL. ITT Population was used. The two-step multiple imputation procedure is used to address missing values in the randomized population. In the first step, the monotone missing pattern is induced in the multiply-imputed data. In the second step, the missing data at subsequent visits are imputed using the regression method for continuous variables.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 12, 24, 48, 72, and 96
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Percent Change From Baseline in High-Density Lipoprotein Cholesterol (HDL-C) at Week 12, 24, 48, 72, and 96 | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Percent change from baseline in HDL-C at Week 12, 24, 48, 72, and 96 was reported. HDL-C was measured using conventional units mg/dL. ITT population included all subjects with availability of at least 1 measurement value for calculated LDL-C before first dose of study drug (i.e. baseline) and within 1 of the analysis windows during the main efficacy period; the main efficacy period is defined as the time from the first double-blind study treatment injection up to the upper limit of the week 96 analysis window. ITT population analyzed according to treatment group allocated by randomization (as-randomized).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 12, 24, 48, 72, and 96
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Percent Change From Baseline in Triglycerides (TG) at Week 12, 24, 48, 72, and 96 | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Percent change from baseline in TG at Week 12, 24, 48, 72, and 96 was reported. TG was measured using conventional units mg/dL. ITT population was used. The two-step multiple imputation procedure is used to address missing values in the randomized population. In the first step, the monotone missing pattern is induced in the multiply-imputed data. In the second step, the missing data at subsequent visits are imputed using the regression method for continuous variables.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 12, 24, 48, 72, and 96
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Percent Change From Baseline in Apolipoprotein (Apo) A-1 at Week 12, 24, 48, 72, and 96 | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Percent change from baseline in Apo A-1 at Week 12, 24, 48, 72, and 96 was reported. Apo A-1 was measured using conventional units mg/dL. ITT population included all subjects with availability of at least 1 measurement value for calculated LDL-C before first dose of study drug (i.e. baseline) and within 1 of the analysis windows during the main efficacy period; the main efficacy period is defined as the time from the first double-blind study treatment injection up to the upper limit of the week 96 analysis window. ITT population analyzed according to treatment group allocated by randomization (as-randomized).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 12, 24, 48, 72, and 96
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of Subjects Who Reached Low-Density Lipoprotein Cholesterol (LDL-C) Level Less Than (<) 70 mg/dL (1.81 Millimoles per Liter [mmol/L]) at Week 12, 24, 48, 72, and 96 | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Percentage of subjects who reached LDL-C level < 70 mg/dL (1.81 mmol/L) at Week 12, 24, 48, 72, and 96 were reported. ITT population was used. The two-step multiple imputation procedure is used to address missing values in the randomized population. In the first step, the monotone missing pattern is induced in the multiply-imputed data. In the second step, the missing data at subsequent visits are imputed using the regression method for continuous variables.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 12, 24, 48, 72, and 96
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of Subjects Who Reached Low-Density Lipoprotein Cholesterol (LDL-C) Level Less Than (<) 50 mg/dL (1.29 mmol/L) at Week 12, 24, 48, 72, and 96 | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Percentage of subjects who reached LDL-C level < 50 mg/dL (1.29 mmol/L) at Week 12, 24, 48, 72, and 96 were reported. ITT population was used. The two-step multiple imputation procedure is used to address missing values in the randomized population. In the first step, the monotone missing pattern is induced in the multiply-imputed data. In the second step, the missing data at subsequent visits are imputed using the regression method for continuous variables.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 12, 24, 48, 72, and 96
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Number of Subjects With Treatment-Emergent Adverse Events (TEAEs) and Serious TEAEs | |||||||||||||||||||||
End point description |
An Adverse Event (AE) was any untoward medical occurrence in a subject administered a study drug which may or may not have a causal relationship with the study drug. TEAE was defined as AEs that developed or worsened/became serious during on-treatment period (time from the first double-blind study treatment injection up to 70 days after the last double-blind study treatment injection). A serious adverse event (SAE) was defined as any untoward medical occurrence that resulted in any of the following outcomes: death, life-threatening, required initial or prolonged in-subject hospitalization, persistent or significant disability/incapacity, congenital anomaly/birth defect, or considered as medically important event. Any TEAE included subjects with both serious and non-serious AEs. Safety analysis set (SAF) (included all subjects randomized and exposed to at least 1 dose of study drug, regardless of the amount of treatment administered)
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to Week 96
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
All Adverse Events (AEs) were collected from signature of the informed consent form up to the end of study (Week 96) regardless of seriousness or relationship to investigational product (IP).
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Adverse event reporting additional description |
Safety population included all subjects randomized and exposed to at least one dose of study drug, regardless of the amount of treatment administered. Subjects were analyzed according to the treatment received (placebo or Praluent 75 mg Q2W/up-titrate 150 mg Q2W).
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
22.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Subjects received subcutaneous (SC) injections of placebo matched to alirocumab every 2 weeks (Q2W) up to 94 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Alirocumab 75 Q2W/Up150 Q2W
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Reporting group description |
Subjects received SC injections of alirocumab at a dose of 75 milligrams (mg) Q2W and up-titrated to 150 mg Q2W at Week 12 in a blinded fashion (if LDL-C ≥ 50 mg/dL at Week 8) up to 94 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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13 Apr 2016 |
The purpose of this amendment was to incorporate changes made based on feedback received from the FDA and to address inconsistencies in the original version. |
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08 Aug 2016 |
The overall purpose of this amendment was to address inconsistencies, provide clarifications and correct errors as follows: To correct and replace EudraCT number - To clarify that the last study drug administration is week 94 and not week 96 - To revise the total number of site locations from up to 600 to up to 300 - To add study milestones - To add the proportion of patients reaching LDL-C <50 (1.29 mmol/L) mg/dL as a secondary efficacy endpoint because it is the criterion for dose adjustment - To clarify gonadal hormone levels for female and male patients - To add GDS-S and MoCA to the Schedule of Events table - To add that limited clinical data are available on the impact of very low circulating LDL on neurocognitive function - To allow study drug administration prior to performing study assessments at visit 4 - To allow unscheduled neurocognitive testing during visits when a neurocognitive AE is reported and the CANTAB test is not planned or in the case of early treatment discontinuation - To modify reasons for permanent discontinuation of study drug - Add new onset of diabetes as an AE of interest - To revise the list of AE causality evaluation factors for the “not related” category - To more precisely define Neurocognitive Events of Special Interest - To add electronic systems used to process and/or collect data - To clarify that the sponsor may not implement a change in the design or operation of the protocol/ICF without a heath authority and/or IRB/EC approved amendment |
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10 Jan 2017 |
The main purpose of this amendment was to incorporate the following changes requested during the regulatory review via the Voluntary Harmonization Procedure (VHP): Added a history of serious allergic reactions and severe hepatic impairment as
exclusion criteria - Provide the list of highly effective contraception methods in accordance with recommendations of the Clinical Trial Facilitation Group (CTFG) - Describe the procedure to be followed if emergency unblinding of a patient by the investigator is required during the study - Indicate that any patient with 2 consecutive LDL-C levels that are increased >25% compared to the randomization visit LDL-C level may receive rescue treatment if no reason for LDL-C levels above the threshold value can be determined - Add mild cognitive impairment and dementia as reasons for potential permanent
discontinuation of study drug - Define what constitutes the end of the study |
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17 May 2017 |
The following changes were made to the protocol: Added coronary calcium scan as a clarification of possible
diagnostic methods to document history of coronary heart disease - Revised exclusion criteria to enhance enrollment (#5), to provide a definition for “as needed” (pro re nata [PRN]) use (#6), to provide comprehensive list of exclusionary medications (#6), to clarify “hyperthyroidism/or hypothyroidism” (#8), and to remove history of serious allergic reactions (such as anaphylaxis) as this is not included in the approved drug labeling (#11)
- Clarified procedures to follow if emergency unblinding is
required
- Added collection of menstrual cycle data in the study to facilitate meaningful analysis of reproductive hormone data
- Clarified the visits (days on which blood samples are not
collected) when study drug may be administered prior to study assessments to provide more flexibility in drug administration
- Added collection of a laboratory sample for hepatitis B surface antigen and hepatitis C antibody at the end-of-study visit
- Removed the requirement that patients be identified by their
initials on case report forms (CRFs) and other documents
submitted to the sponsor to preserve patient confidentiality
- Removed gabapentin from the list of exclusionary medications since use of gabapentin won’t impact interpretation of study endpoints
- Provided a more comprehensive list of medications for
calculating the anticholinergic burden (ACB) |
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17 Jul 2018 |
The main purpose of this amendment was to correct that optional laboratory evaluations are mandatory. Other minor edits and corrections were also made: Corrected that certain laboratory evaluations should be performed at the end of study visit even in the absence of clinically relevant abnormal values in these parameters at previous visits - Clarified that medication history to be collected is limited to
medication history related to lipid-modifying therapy
- Clarified definition of non-high density lipoprotein - Specified that research samples should be serum and plasma - Specified that adverse events of special interest (AESI) should be reported |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
