| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Follicular lymphoma |
| Linfoma Folicular |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10029473 |
| E.1.2 | Term | Nodular (follicular) lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Analysis Study 1
To evaluate whether the addition of ibrutinib to rituximab will result in prolongation of progression-free survival (PFS) when compared with rituximab alone in treatment naïve subjects with follicular lymphoma
Discontinuation Analysis Study
For subjects who are re-randomized for Part 2, to evaluate whether continuous treatment with ibrutinib will result in prolongation of PFS when compared with finite treatment with ibrutinib |
Estudio de análisis 1
Para evaluar si la adición de ibrutinib a rituximab resultará en la prolongación de la supervivencia libre de progresión (SLP) en comparación con rituximab solo en sujetos sin tratamiento previo con linfoma folicular
Estudio de análisis de discontinuación
Para los sujetos que se vuelvan a asignar al azar en la Parte 2, para evaluar si el tratamiento continuo con ibrutinib resultará en la prolongación de la supervivencia libre de progresión (SLP) en comparación con el tratamiento finito con ibrutinib |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Analysis Study 1
* During Part 1, to evaluate whether the addition of ibrutinib to rituximab will result in improvement in investigator-assessed CR rate and ORR when compared with rituximab alone in treatment naïve subjects with follicular lymphoma
* To evaluate whether the addition of ibrutinib to rituximab will result in prolongation of OS (Arm A vs. Arm B) through Part 2
* To evaluate the safety and tolerability of ibrutinib combined with rituximab compared to rituximab alone in treatment naïve subjects with follicular lymphoma
Discontinuation Analysis Study
* To evaluate the long-term safety and tolerability of ibrutinib after completing the rituximab maintenance in treatment naïve subjects with follicular lymphoma |
Estudio de Análisis 1
-Durante la Parte 1, para evaluar si la adición de ibrutinib a rituximab resultaría en a una mejora en la tasa de RC evaluada por el investigador y la TRG en comparación con rituximab solo en el tratamiento los sujetos con linfoma folicular sin tratamiento previo
-Evaluar si la adición de rituximab a ibrutinib dará lugar al aumento de la SG (Grupo A frente a Grupo B) a través de la Parte 2
-Evaluar la seguridad y tolerabilidad de ibrutinib combinado con rituximab en comparación con rituximab solo en el tratamiento de sujetos con linfoma folicular sin tratamiento previo
Estudio de Análisis de Discontinuación
-Evaluar la seguridad a largo plazo y la tolerabilidad de ibrutinib después de completar el tratamiento de mantenimiento con rituximab en sujetos con linfoma folicular sin tratamiento previo |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Disease Related
1. Subjects with histologically documented follicular lymphoma CD20+ (Grade 1, 2 or 3a) according to World Health Organization (WHO) criteria; Ann Arbor Stage II, III or IV disease.
* Prior to randomization, diagnosis must be confirmed by local pathology report stating a diagnosis of follicular lymphoma. If the report from the local laboratory is not available or insufficient, the diagnosis must be confirmed by the central pathology laboratory.
2. At least one two-dimensionally measurable lesion ≥2.0 cm in longest diameter (LDi) by contrast-enhanced CT scan. Lesions in anatomical locations (such as extremities or soft tissue lesions) that are not well visualized by CT may be measured by MRI instead.
3. Subjects 70 years of age or older; OR subjects 60-69 years of age who have one or more comorbidities that make them a candidate to receive single-agent rituximab therapy:
* Creatinine clearance 30-59 mL/min (by Cockcroft-Gault). Alternatively, creatinine clearance may be calculated based on a 24-hour urine collection.
* ECOG performance status score of 2
4. In need of systemic therapy as evidenced by meeting one or more of the following Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaire (GELF) criteria (Solal-Céligny 1998):
* Involvement of ≥3 nodal sites, each with a diameter of >3 cm
* Any nodal or extranodal tumor mass with a diameter of >7 cm
* B symptoms (ie, fever, night sweats or weight loss)
* Splenomegaly
* Pleural effusions or peritoneal ascites
* Thrombocytopenia (platelet count <100 x 10^9/L)
* Peripheral blood involvement (>5.0 x 10^9/L malignant cells)
Laboratory
5. Adequate hematologic function defined as:
* Hemoglobin ≥8.0 g/dL
* Platelet count ≥50 x 10^9/L (50,000 cells/mm3)
* Absolute neutrophil count (ANC) ≥1.0 x 10^9/L (1,000 cells/mm3)
6. Adequate renal and hepatic function defined as:
* Estimated Creatinine Clearance ≥30 mL/min (Cockcroft-Gault)
* Serum aspartate transaminase (AST) and alanine transaminase (ALT) ≤3 x upper limit of normal (ULN)
* Bilirubin ≤1.5 x ULN (unless bilirubin rise is due to Gilbert’s syndrome such that bilirubin ≤3 x ULN or is of non-hepatic origin)
7. PT/INR <1.5 x ULN (unless treated with warfarin or other vitamin K antagonists such that INR ≤3.0) and PTT (aPTT) <1.5 x ULN
Demographic
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score of 0-2.
Ethical/Other
9. Female subjects of reproductive potential must have a negative urine/serum pregnancy test upon study entry. Female subjects who are of non-reproductive potential (ie, post menopausal by history - no menses for ≥1 year; OR history of hysterectomy; OR history of bilateral tubal ligation; OR history of bilateral oophorectomy) are exempt from pregnancy testing.
10. Male and female subjects of reproductive potential who agree to use both a highly effective method of birth control (eg, implants, injectables, combined oral contraceptives, some intrauterine devices [IUDs], complete abstinence , or sterilized partner) and a barrier method (eg, condoms, cervical ring, sponge, etc) during the period of therapy. For female subjects, these birth control requirements must be adhered to for 30 days after the last dose of ibrutinib/placebo and 12 months after the last dose of rituximab, whichever is later. For male subjects, these birth control requirements must be adhered to for 90 days after the last dose of ibrutinib/placebo. |
Relacionados con la enfermedad
1.Sujetos con linfoma folicular CD20+ (Grado 1, 2 o 3a) histológicamente documentado de acuerdo con los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS); enfermedades de Etapa II, III o IV Ann Arbor.
-Antes de la aleatorización, el diagnóstico debe ser confirmado por el informe de patología local, indicando un diagnóstico de linfoma folicular. Si no está disponible o si es insuficiente el informe del laboratorio local, el diagnóstico debe ser confirmado por el laboratorio de patología central.
2. Al menos una lesión mensurable en dos dimensiones >= 2,0 cm en el diámetro más largo (LDi, por sus siglas en inglés) por tomografía computarizada (TC) con contraste. Las lesiones en ubicaciones anatómicas (como extremidades o lesiones de tejidos blandos) que no se visualizan bien mediante TC pueden medirse mediante Imagen por resonancia magnetica en su lugar.
3. Los sujetos de 70 años de edad o mayores; O sujetos de 60 a 69 años de edad que tienen una o más comorbilidades que les hace candidato para recibir la terapia con rituximab como agente único:
- Aclaramiento de creatinina de 30 a 59 mL/min (mediante Cockcroft-Gault). Como alternativa, se puede calcular el aclaramiento de creatinina en base a una muestra de orina de 24 horas.
- Calificación de estado de rendimiento ECOG de 2
4. En necesidad de terapia sistémica según se evidencia al satisfacer uno o más de los siguientes criterios del Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires(GELF) (Solal-Céligny 1998):
- Participación de >= 3 sitios nodales, cada uno con un diámetro de >3 cm
- Cualquier masa tumoral nodal o extranodal con un diámetro de >7 cm
- Síntomas B (es decir, fiebre, sudoración nocturna o pérdida de peso)
- Esplenomegalia
- Derrames pleurales o ascitis peritoneal
- Trombocitopenia (recuento de plaquetas <100 x 109/L)
- Compromiso de sangre periférica (>5,0 x 109/L de células malignas)
Laboratorio
5. Función hematológica adecuada definida como:
- Hemoglobina >= 8,0 g/dL
- Recuento de plaquetas >= 50 x 109/L (50.000 células/mm3)
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >=1,0 x 109/L (1.000 células/mm3)
.6 Función renal y hepática adecuada definidas como:
- Aclaramiento de creatinina estimado >=30 mL/min (Cockcroft-Gault)
- Aspartato transaminasa sérica (AST) y alanina aminotransferasa (ALT<= 3 x límite superior de la normalidad (LSN).
- Bilirrubina <=1,5 x LSN (a menos que el aumento de la bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert tal que la bilirrubia <= 3 x LSN o sea de origen no hepático)
7. PT/INR <1,5 x LSN (a menos que sea tratado con warfina u otros antagonistas de la vitamina K tal que <=3.0 INR) y TTP (TTPa) <1,5 x LSN
Demografía
8. Puntuación de estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 a 2
Ética/Otros
9. Los sujetos femeninos de potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en orina/suero negativa en el ingreso al estudio. Los sujetos femeninos que no son de potencial reproductivo (es decir, después de la menopausia por antecedente - sin menstruación por >=1 año, O antecedente de histerectomía, O antecedente de ligadura tubárica bilateral O antecedente de ooforectomía bilateral) están exentas de las pruebas de embarazo.
10. Los sujetos masculinos y femeninos de potencial reproductivo que aceptan usar tanto un método altamente eficaz de control de la natalidad (por ejemplo, implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, algunos dispositivos intrauterinos [DIU], abstinencia completa o pareja esterilizado) y un método de barrera (por ejemplo, condones, anillo cervical, esponja, etc.) durante el período de la terapia. Para los sujetos femeninos, estos requisitos de control de la natalidad se deben mantener durante 30 días después de la última dosis de ibrutinib/placebo y 12 meses después de la última dosis de rituximab, el que sea más tarde. Para los sujetos masculinos, estos requisitos de control de la natalidad se deben mantener durante 90 días después de la última dosis de ibrutinib/placebo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Disease-Related
1. Transformed lymphoma; if clinical evidence of transformed lymphoma is present (high lactate dehydrogenase [LDH] and/or high maximum standard uptake value [SUVmax] of a lymph node/lesion on positron emission tomography [PET] scanning), transformation should be ruled out by biopsy of the suspicious lymph node/lesion.
2. Prior treatment for follicular lymphoma (eg, systemic anti-cancer therapy or involved site radiotherapy).
3. Medically apparent central nervous system lymphoma or leptomeningeal disease.
Concurrent Conditions
4. History of other malignancies, except:
* Malignancy treated with curative intent and with no known active disease present for ≥3 years before the first dose of study drug and felt to be at low risk for recurrence by treating physician.
* Adequately treated non-melanoma skin cancer or lentigo maligna without evidence of disease.
* Adequately treated carcinoma in situ without evidence of disease.
5. Concurrent systemic immunosuppressant therapy (eg, cyclosporine A, tacrolimus, etc., or chronic administration of >20 mg/day of prednisone or equivalent) within 28 days of the first dose of study drug. For indications other than lymphoma or management of lymphoma-related symptoms, the following are exceptions to this criterion:
* Intranasal, inhaled, topical corticosteroids or local corticosteroid injections (eg, intra-articular injection)
* Systemic corticosteroids at doses not to exceed 20 mg/day of prednisone or its equivalent
* Corticosteroids as pre-medication for hypersensitivity reactions (eg, CT scan pre-medication)
6. Vaccinated with live, attenuated vaccines within 4 weeks of first dose of study drug.
7. Known bleeding disorders (eg, von Willebrand’s disease or hemophilia).
8. History of stroke or intracranial hemorrhage within 6 months prior to enrollment.
9. Known history of human immunodeficiency virus (HIV) or active infection with hepatitis C virus (HCV) or hepatitis B virus (HBV). Subjects who are positive for hepatitis B core antibody, hepatitis B surface antigen, or hepatitis C antibody must have a negative polymerase chain reaction (PCR) result before enrollment. Those who are PCR positive will be excluded. In equivocal cases, hepatitis B or C PCR may be performed and must be negative for enrollment.
10. Any uncontrolled active systemic infection or recent infection requiring intravenous antibiotic treatment that was completed ≤14 days before the first dose of study drug.
11. Major surgery within 4 weeks of first dose of study drug.
12. Any life-threatening illness, medical condition, or organ system dysfunction that, in the investigator’s opinion, could compromise the subject’s safety or put the study outcomes at undue risk.
13. Currently active, clinically significant cardiovascular disease, such as uncontrolled arrhythmia or Class 3 or 4 congestive heart failure as defined by the New York Heart Association Functional Classification; or a history of myocardial infarction, unstable angina, or acute coronary syndrome within 6 months prior to randomization.
14. Unable to swallow capsules or malabsorption syndrome, disease significantly affecting gastrointestinal function, or resection of the stomach or small bowel, symptomatic inflammatory bowel disease or ulcerative colitis, or partial or complete bowel obstruction.
15. Known anaphylaxis or IgE-mediated hypersensitivity to murine proteins or to any component of rituximab.
16. Prior use of an anti-CD20 agent or an inhibitor of Bruton’s tyrosine kinase (BTK) (eg, rituximab, ibrutinib) for a non-lymphoma indication (NOTE: use of any prior treatment for follicular lymphoma is not permitted per protocol)
17. Any investigational drug within 4 weeks prior to randomization or concurrent enrollment in another therapeutic investigational clinical treatment study for a non-lymphoma indication.
18. Subject who received systemic administration of a strong cytochrome P (CYP) 450 3A inhibitor within 7 days prior to the first dose of ibrutinib or subject who requires continuous treatment with a strong CYP 450 3A inhibitor.
19. Currently active, clinically significant hepatic impairment Child-Pugh class B or C according to the Child Pugh classification.
20. Lactating or pregnant.
21. Unwilling or unable to participate in all required study evaluations and procedures.
22. Unable to understand the purpose and risks of the study and to provide a signed and dated informed consent form (ICF) and authorization to use protected health information (in accordance with national and local subject privacy regulations). |
Relacionados con la enfermedad
1. Linfoma transformado; si hay presencia de evidencia clínica de linfoma transformado (alto lactato deshidrogenasa y/o alto valor de captación estándar máxima de un nodo linfático/una lesión en la tomografía por emisión de positrones) la transformación debe descartarse mediante una biopsia del nodo linfático/lesión sospechosos
2. Tratam previo para el linfoma folicular como terapia contra el cáncer sistémico o radioterapia dirigida al lugar afectado
3. Linfoma del sistema nervioso central o enfermedad leptomeníngea médicamente aparente.
Condiciones concurrentes
4. Antecedentes de otros tumores malignos, excepto:
• Tumores malignos tratados con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presentes en >= 3 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y que se cree que tengan un bajo riesgo de recurrencia según la opinión del médico tratante
• Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligna tratada adecuadamente sin evidencia de enfermedad
• Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
5. Terapia inmunosupresora concurrente sistémica (como, ciclosporina A, tacrolimus, o la administración crónica de > 20 mg/día de prednisona o equivalente) dentro de los 28 días post a la primera dosis del fármaco del estudio. Para otras indicaciones que el linfoma o el tratamiento de síntomas relacionados con el linfoma, los siguientes son excepciones a este criterio:
• Corticoesteroides intranasales, inhalados o tópicos o inyecciones locales de corticosteroides (como inyección intra-articular)
• Corticoesteroides sistémicos a dosis que no excedan los 20 mg/día de prednisona o su equivalente
• Corticoteroides como premedicación para las reacciones de hipersensibilidad (como premedicación para la TC)
6. Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 sem de la primera dosis del fármaco del estudio
7. Trastornos de la coagulación conocidos (como enfermedad de von Willebrand o hemofilia)
8. Antecedentes de infarto o hemorragia intracraneal dentro de los 6 m previos a la inscripción
9. Antecedente conocido de virus de la inmunodeficiencia humana o infección activa con el virus de la hepatitis C o el virus de la hepatitis B. Los sujetos que son positivos para anticuerpos contra el núcleo de hepatitis B, el antígeno de superficie de la hepatitis B o anticuerpo de la hepatitis C deben contar con un resultado de reacción en cadena de la polimerasa negativa antes de la inscripción. Aquellos con RCP positivo serán excluidos. En los casos dudosos, se pueden realizar RCP de hepatitis B o C y deberán ser negativos para la inscripción.
10. Cualquier infección activa sistémica no controlada o una infección reciente que requiere tratamiento antibiótico intravenoso que se completó <=14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
11. Cirugía mayor dentro de las 4 sem de la primera dosis del fármaco del estudio.
12. Cualquier enfermedad, condición médica o disfunción del sistema de órganos que amenaza la vida que podría poner en peligro la seguridad del sujeto o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.
13. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa activa, como arritmia no controlada o insuficiencia cardíaca congestiva de Clase 3 ó 4; o antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o síndrome coronario agudo dentro de los 6 m anteriores a la aleatorización.
14. La incapacidad de tragar cápsulas o síndrome de malabsorción o resección del estómago o del intestino delgado, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática o la colitis ulcerosa u obstrucción intestinal parcial o completa.
15. Anafilaxis o hipersensibilidad conocida mediada por IgE a las proteínas murinas o a cualquiera de los componentes de rituximab.
16. El uso previo de un agente anti-CD20 o un inhibidor de tirosina kinasa de Bruton (como rituxim y ibrutinib) para una indicación no linfoma (NOTA: el protocolo no permite el uso de ningún tratamiento previo para el linfoma folicular)
17. Cualquier fármaco en investigación en las 4 sem anteriores a la aleatorización o en otro estudio de investigación clínica de trat terapéutico para una indicación no linfoma
18. Sujetos que recibieron la administración sistémica de un fuerte inhibidor de citocromo P 450 3A dentro de los 7 días previos a la primera dosis de ibrutinib o sujetos que requieren tratam continuo con un fuerte inhibidor de P 450
19. Insuficiencia hepática significativa y activa de Child-Pugh Clase B o C, según la clasificación de Child
20. En periodo de lactancia o embarazadas
21. No dispuesto o incapaz de participar en todas las evaluaciones y los procedimientos requeridos por el estudio
22. Incapaz de comprender el propósito y los riesgos del estudio y de proporcionar un formulario de consentimiento informado firmado y fechado y la autorización para el uso de la información de salud protegida (de acuerdo con las regulaciones nacionales y locales de privacidad de sujetos) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Analysis Study 1:
Progression-free survival (PFS) in Part 1
Discontinuation Analysis Study:
Progression-free survival (PFS) in Part 2 (Arm A1 vs. Arm A2) |
Análisis del estudio 1:
La Supervivencia libre de progresión (SLP) en la Parte 1
Estudio de Análisis de discontinuación:
La supervivencia libre de progresión en la Parte 2 (Grupo A1 vs. Grupo A2) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Analysis Study 1:
Approx. 5 years after the start of the study
Discontinuation Analysis Study:
Approx. 3 years when all the re-randomized subjects have been followed for approximately 36 months |
Análisis del estudio 1:
Aprox. 5 años después del inicio del estudio
Estudio de Análisis de discontinuación:
Aprox. 3 años cuando todos los sujetos re aleatorizados han sido seguidos por aproximadamente 36 meses |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Analysis Study 1:
* Complete response (CR) rate in Part 1 as defined by the International Working Group (IWG) Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma (Cheson 2014)
* Overall response rate (ORR) (Cheson 2014) in Part 1
* Overall survival (OS) (Arm A vs. Arm B) through Part 2
* Frequency, severity, seriousness, and relatedness of adverse events (AEs) in Part 1
Discontinuation Analysis Study:
Frequency, severity, seriousness, and relatedness of adverse events (AEs) in Part 2 |
Estudio de análisis 1
- Índice de respuesta completa (RC) en la Parte 1, según lo definido por los Criterios de respuesta revisados del Grupo de Trabajo Internacional (GTI) para el linfoma maligno (Cheson 2014)
-Tasa de respuesta general (TRG) (Cheson 2014) En la parte 1
- La Supervivencia global (SG) (Grupo A frente al Grupo B) a través de la Parte 2
- Frecuencia, severidad, seriedad y la relación de los Eventos adversos (EA) en la Parte 1
Estudio de Análisis de discontinuación:
Frecuencia, severidad, seriedad y la relación de los EA en la Parte 2 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
CR and ORR:
Approx. 5 years after the start of the study
OS:
Approx. 8 years [(5 years (Part 1) + 3 years (Part 2)]
Analysis Study 1:
Frequency, severity , seriousness and relatedness of AE in Part 1 will take approx. 5 years
Discontinuation Analysis Study:
Frequency, severity, seriousness, and relatedness of adverse events in Part 2 will take approx. 3 years after Part 1 is complete |
RC y TRG:
Aprox. 5 años después del inicio del estudio
SG:
Aprox. 8 años [(5 años (Parte 1) + 3 años (Parte 2)]
Estudio de Análisis 1:
Frecuencia, severidad, seriedad y relación de los EA en la parte 1 será aproximadamente 5 años
Estudio de Análisis de Discontinuación:
Frecuencia, severidad, seriedad y relación de los eventos adversos en la parte 2 será aproximadamente 3 años después de que la parte 1 se complete |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 100 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| China |
| Czech Republic |
| Greece |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| New Zealand |
| Poland |
| Portugal |
| Russian Federation |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima visita ultimo paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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