E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Chronic Graft Versus Host Disease (cGVHD) |
enfermedad de injerto contra huésped crónica (EICHc) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
cGVHD is immune system attack on normal tissue following transplantation of cells from a donor |
EICHc es el ataque del sistema inmunológico en el tejido normal tras el trasplante de células de un donante. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10066261 |
E.1.2 | Term | Chronic graft versus host disease |
E.1.2 | System Organ Class | 10021428 - Immune system disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of ibrutinib in combination with prednisone (Arm A) versus placebo in combination with prednisone (Arm B) based on the response rate at 24 weeks as determined by NIH Consensus Development Project criteria in subjects with new onset moderate to severe cGVHD. |
Evaluar la eficacia del ibrutinib en combinación con prednisona (grupo A) frente a un placebo en combinación con prednisona (grupo B), tomando como base la tasa de respuesta a las 24 semanas, determinada según los criterios del NIH Consensus Development Project (Proyecto de Desarrollo de Consenso de los Institutos Nacionales de Salud) en sujetos con EICHc de aparición reciente de moderada a grave. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare the two treatment arms in terms of the following: Efficacy - Proportion of subjects obtaining steroid dose level less than 0.15 mg/kg/d at 24 weeks - Withdrawal of all immunosuppressants (with the exception of ibrutinib/placebo) at 48 weeks - Overall survival (OS) - Response rate at 48 weeks Safety - Safety and tolerability - Differences in steroid-related morbidities (eg, hyperglycemia, hypertension) |
Comparar los dos grupos de tratamiento en relación con lo siguiente: Eficacia -Proporción de sujetos que alcanzan un nivel dosis de corticoesteroides inferior a 0,15 mg/kg/día a las 24 semanas -Retirada de todos los inmunodepresores (excepto el ibrutinib/placebo) a las 48 semanas -Supervivencia global (SG) -Tasa de respuesta a las 48 semanas Seguridad -Seguridad y tolerabilidad -Diferencias en las enfermedades asociadas a los corticoesteroides (por ejemplo, hiperglucemia, hipertensión) |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Prior to randomization, each potential subject must satisfy all of the following inclusion criteria.
Disease related 1. New onset moderate or severe cGVHD as defined by the NIH Consensus Development Project Criteria (2014). 2. History of an allogeneic hematopoietic cell transplant. 3. Need for systemic treatment with corticosteroids for cGVHD. 4. No previous systemic treatment for cGVHD (including extracorporeal photopheresis [ECP]). 5. Participants may be receiving other immunosuppressants for the prophylaxis or treatment of acute GVHD but the doses of these medications must have been stable for at least 2 weeks prior to Screening. Prednisone dose must also be at or below 0.5 mg/kg/d at the time of randomization unless started within the previous 7 days for cGVHD. 6. Participants may have received pre-transplant ibrutinib for other reasons besides cGVHD such as for the treatment of leukemia or lymphoma, but must not have received a BTK inhibitor since the time of transplant.
Demographic 7. Age ≥12 years old. 8. Karnofsky or Lansky (subjects <16 years) performance score ≥60.
Laboratory 9. Adequate hepatic and renal function defined as: - AST, ALT ≤3 x ULN (unless of non-hepatic origin). If AST/ALT increase is associated with cGVHD then ≤5 x ULN is acceptable - Total bilirubin ≤1.5 x ULN (unless of non-hepatic origin or due to Gilbert’s Syndrome) - Estimated Creatinine Clearance ≥30 mL/min (Cockcroft-Gault formula) 10. Adequate hematological function defined as: - Absolute neutrophil count ≥1.0 x 109/L and off growth factor support for 7 days - Platelets ≥30 x 109/L and no transfusion for 7 days 11. PT/INR <1.5 x ULN and PTT (aPTT) <1.5 x ULN (unless abnormalities are unrelated to coagulopathy or bleeding disorder). When treated with warfarin or other vitamin K antagonist, then INR ≤3.0.
Ethical/Other 12. Male and female subjects of reproductive potential who agree to use both a highly effective methods of birth control (eg, implants, injectables, combined oral contraceptives, some intrauterine devices [IUDs], complete abstinence, or sterilized partner) and a barrier method (eg, condoms, cervical ring, sponge, etc) during the period of therapy and for 90 days for both females and males after the last dose of study drug. |
Para poder participar en el estudio, los sujetos deben cumplir todos los criterios clave indicados a continuación: 1.EICHc de reciente aparición moderada o grave definida según los criterios del NIH Consensus Development Project (2014). 2.Antecedentes de alotrasplante de progenitores hematopoyéticos. 3.Necesidad de tratamiento sistémico con corticoesteroides para la EICHc. 4.Ausencia de tratamiento sistémico previo para la EICHc (incluida la fotoféresis extracorpórea [FEC]). 5.Los participantes pueden estar recibiendo otros inmunodepresores para la profilaxis o el tratamiento de la EICH aguda, pero las dosis de dichos medicamentos deben haber permanecido estables durante al menos 2 semanas antes de la selección. La dosis de prednisona también debe ser igual o inferior a 0,5 mg/kg/día en el momento de la aleatorización, a menos que se haya iniciado en los 7 días anteriores para la EICHc. 6.Los participantes pueden haber recibido ibrutinib antes del trasplante por otros motivos distintos a la EICHc, por ejemplo, para el tratamiento de la leucemia o el linfoma, pero no deben haber recibido un inhibidor de la BTK desde el momento del trasplante. 7.Edad ≥ 12 años. 8.Puntuación ≥ 60 en la escala de estado funcional de Karnofsky o Lansky (sujetos < 16 años). 9.Funcionalidad hepática y renal satisfactorias, definidas como: -AST, ALT ≤ 3 veces el LSN (a menos que no tengan una causa hepática). Si el aumento de AST/ALT está asociado a la EICHc, ≤5 veces el LSN es aceptable -Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el LSN (a menos que no tenga una causa hepática o se deba al síndrome de Gilbert) -Aclaramiento de creatinina (AclCr) estimado ≥ 30 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault) 10. Funcionalidad hemática satisfactoria, definida como: -Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,0 x 109/l y sin tratamiento complementario con factores de crecimiento durante 7 días -Plaquetas ≥ 30 x 109/l y ausencia de transfusiones durante 7 días 11. TP/CIN < 1,5 veces el LSN y TTP (TTPa) < 1,5 veces el LSN (a menos que las anomalías no guarden relación con una coagulopatía ni con un trastorno hemorrágico). Cuando reciban tratamiento con warfarina u otros antagonistas de la vitamina K, CIN ≤ 3,0. Éticos o de otro tipo 12. Los hombres y mujeres participantes con capacidad para procrear que se comprometan a emplear tanto un método anticonceptivo (por ejemplo, implantes, inyecciones, anticonceptivos orales mixtos, ciertos dispositivos intrauterinos [DIU], abstinencia total1 o esterilización de la pareja) como un método de barrera (por ejemplo, preservativos, anillo vaginal, esponja, etc.) durante el periodo de tratamiento y hasta que hayan transcurrido 90 días desde de la administración de la última dosis del fármaco del estudio, tanto en el caso de las mujeres como de los hombres. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
To be enrolled in the study, potential subjects must meet NONE of the following exclusion criteria:
Disease related 1. Received any previous systemic treatment for cGVHD (with the exception of systemic corticosteroids started for cGVHD within 7 days of randomization). 2. Inability to begin a prednisone dose ≥0.5 mg/kg/d for the treatment of cGVHD.
Concurrent conditions 3. Received any investigational agent ≤28 days before randomization. 4. Currently active, clinically significant cardiovascular disease, such as uncontrolled arrhythmia or Class 3 or 4 congestive heart failure as defined by the New York Heart Association Functional Classification; or a history of myocardial infarction, unstable angina, or acute coronary syndrome within 6 months prior to randomization. 5. Any uncontrolled active systemic infection or active infection requiring systemic treatment that was ongoing ≤7 days before randomization. 6. Progressive underlying malignant disease or any post-transplant lymphoproliferative disease. 7. History of other malignancy (not including the underlying malignancy that was the indication for transplant), with the following exceptions: - Malignancy treated with curative intent and with no evidence of active disease present for more than 3 years prior to Screening and felt to be at low risk for recurrence by treating physician - Adequately treated nonmelanomatous skin cancer or lentigo maligna melanoma without current evidence of disease - Adequately treated cervical carcinoma in situ without current evidence of disease 8. Subject has a concurrent illness which in the opinion of the investigator may interfere with the treatment and evaluation of the subject. 9. Known bleeding disorders (eg, von Willebrand’s disease or hemophilia). 10. History of stroke or intracranial hemorrhage within 6 months prior to randomization. 11. Known history of human immunodeficiency virus (HIV). 12. Subject with chronic liver disease with hepatic impairment per Child-Pugh classification Class B or C (Appendix E). 13. Active hepatitis C virus (HCV) or hepatitis B virus (HBV). Subjects who are positive for hepatitis B core antibody or hepatitis B surface antigen or hepatitis C antibody must have a negative polymerase chain reaction (PCR) result before randomization. Those who are PCR positive will be excluded. 14. Vaccinated with live, attenuated vaccines within 4 weeks of first dose of study drug. 15. Major surgery within 4 weeks of first dose of study drug. 16. Any life-threatening illness, medical condition, or organ system dysfunction that, in the investigator’s opinion, could compromise the subject’s safety or put the study outcomes at undue risk. 17. Unable to swallow capsules or malabsorption syndrome, disease significantly affecting gastrointestinal function, or resection of the stomach or small bowel, symptomatic inflammatory bowel disease or ulcerative colitis, or partial or complete bowel obstruction. 18. Requires treatment with a strong cytochrome P450 (CYP) 3A inhibitor (see Appendix D) with the exception of strong CYP3A inhibitors used for anti-fungal prophylaxis (eg, posaconazole). 19. Female subject who is pregnant, breastfeeding, or planning to become pregnant while enrolled in this study or within 3 months of last dose study drug. Male subject who plans to father a child while enrolled in this study or within 3 months after the last dose of study drug. 20. Unwilling or unable to participate in all required study evaluations and procedures. 21. Unable to understand the purpose and risks of the study and to provide a signed and dated informed consent form (ICF) and authorization to use protected health information (in accordance with national and local subject privacy regulations). |
Los pacientes serán excluidos si cumplen cualquiera de los siguientes criterios clave: 1. Tratamiento sistémico previo para la EICHc (a excepción de los corticoesteroides sistémicos iniciados para la EICHc en los 7 días anteriores a la aleatorización). 2. Incapacidad para empezar una dosis de prednisona ≥ 0,5 mg/kg/día para el tratamiento de la EICHc. 3. Consumo de un fármaco en investigación ≤ 28 días antes de la aleatorización. 4. Enfermedad cardiovascular activa clínicamente significativa, como arritmia sin normalizar o insuficiencia cardiaca congestiva de clase 3 o 4 conforme a lo definido en la clasificación funcional de la New York Heart Association, o antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o síndrome coronario agudo en los 6 meses anteriores a la aleatorización. 5. Infección sistémica activa sin controlar o infección activa que requiera un tratamiento sistémico y haya estado presente ≤ 7 días antes de la aleatorización. 6. Neoplasia maligna progresiva subyacente o enfermedad linfoproliferativa postrasplante. 7. Antecedentes de otra neoplasia maligna (excepto la neoplasia maligna subyacente para la que estuvo indicada el trasplante), con las siguientes excepciones: -Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin presencia de enfermedad activa durante más 3 años antes de la selección, con bajo riesgo de recidiva según el criterio del médico responsable del tratamiento -Cáncer de piel no melánico o melanoma sobre lentigo maligno tratados de forma satisfactoria sin signos actuales de enfermedad -Carcinoma cervicouterino localizado tratado de forma satisfactoria sin signos actuales de enfermedad. 8. Enfermedad concurrente que, en opinión del investigador, pueda interferir en el tratamiento y la evaluación del sujeto. 9. Trastornos hemorrágicos conocidos (por ejemplo, enfermedad de Von Willebrand o hemofilia). 10. Antecedentes de ictus o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la aleatorización. 11. Antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH). 12. Hepatopatía crónica con disfunción hepática de clase B o C según la clasificación de Child-Pugh (anexo E). 13. Infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la hepatitis B (VHB). Los sujetos con anticuerpos contra el antígeno central del virus de la hepatitis B, antígenos de superficie del virus de la hepatitis B o anticuerpos contra el virus de la hepatitis C, deben obtener un resultado negativo en la prueba de la reacción en cadena de la polimerasa (RCP) antes de la aleatorización. Se excluirá a aquellos sujetos que obtengan un resultado positivo en la RCP. 14. Vacunación con vacunas con microbios vivos en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio. 15. Cirugía mayor en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio. 16. Cualquier enfermedad, dolencia o disfunción de un órgano, aparato o sistema que, en opinión del investigador, pueda poner en peligro la seguridad del sujeto o suponer un riesgo excesivo para los resultados del estudio. 17. Incapacidad para tragar cápsulas o síndrome de malabsorción, enfermedad que afecte significativamente a la función digestiva, gastrectomía o resección del intestino delgado, enteropatía inflamatoria sintomática o colitis ulcerosa, u obstrucción intestinal parcial o total. 18. Necesidad de tratamiento con un inhibidor potente del citocromo P450 (CYP) 3A (véase elanexo C) a excepción de los inhibidores potentes del CYP3A utilizados para la profilaxis antifúngica (por ejemplo, posaconazol). 19. Mujeres embarazadas, en periodo de lactancia o que tengan previsto quedarse embarazadas mientras participan en este estudio o en los 3 meses siguientes a la última dosis del medicamento del estudio. Hombres que tengan previsto concebir un hijo mientras participan en este estudio o en los 3 meses siguientes a la última dosis del medicamento del estudio. 20. Reticencia o incapacidad para participar en todas las evaluaciones y procedimientos necesarios del estudio. 21. Incapacidad para comprender la finalidad y los riesgos del estudio, y para proporcionar un documento de consentimiento informado (DCI) firmado y fechado y autorización para utilizar datos sanitarios protegidos (de conformidad con las normas nacionales y locales sobre protección de datos de carácter personal). |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is the response rate at 24 weeks. Response will be defined by the NIH Consensus Development Project Criteria (2014) and must occur: - In the absence of new therapy for cGVHD In the absence of relapse or return of the underlying disease that was the indication for transplant (or post transplant lymphoproliferative disease [PTLD]), or death |
El criterio principal de valoración de la eficacia de este estudio es la tasa de respuesta a las 24 semanas. La respuesta se definirá según los criterios del NIH Consensus Development Project (2014) y debe producirse: -Sin un nuevo tratamiento sistémico para la EICHc -Sin recidiva ni reaparición de la enfermedad subyacente para la que estuvo indicado el trasplante o muerte |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary endpoints will assess for additional clinical benefits including corticosteroid dose reduction, withdrawal of all immunosuppressants, and overall survival (OS). |
Los criterios de valoración secundarios evaluarán los beneficios clínicos adicionales incluyendo la reducción de la dosis de corticosteroides, la retirada de todos los inmunosupresores y la supervivencia global (SG). |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Timepoints for the secondary end points are detailed in the 'Schedule of assessments' in Appendix A of the protocol |
Los tiempos para los criterios de valoración secundarios se detallan en el 'Schedule of assessments' en el apéndice A del protocolo. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 21 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Austria |
Canada |
China |
Croatia |
France |
Germany |
Hungary |
Italy |
Korea, Republic of |
Singapore |
Spain |
Taiwan |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 15 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 15 |