| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Graft Versus Host Disease (cGVHD) |
| Maladie du greffon contre l'hôte chronique (GVHc) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| cGVHD is immune system attack on normal tissue following transplantation of cells from a donor |
| La GVHc est une attaque du système immunitaire sur les tissus normaux après une greffe de cellules d’un donneur |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10066261 |
| E.1.2 | Term | Chronic graft versus host disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021428 - Immune system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of ibrutinib in combination with prednisone (Arm A) versus placebo in combination with prednisone (Arm B) based on the response rate at 24 weeks as determined by NIH Consensus Development Project criteria in subjects with new onset moderate to severe cGVHD. |
| Évaluer l'efficacité de l'ibrutinib en association à la prednisone (groupe A) en comparaison à un placebo en association à la prednisone (groupe B), en s'appuyant sur le taux de réponse (déterminée selon les critères de la conférence de consensus du NIH) à 24 semaines chez des patients présentant une GVHc modérée à sévère d'apparition récente. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare the two treatment arms in terms of the following:
Efficacy
- Proportion of subjects obtaining steroid dose level less than 0.15 mg/kg/d at 24 weeks
- Withdrawal of all immunosuppressants (with the exception of ibrutinib/placebo) at 48 weeks
- Overall survival (OS)
- Response rate at 48 weeks
Safety
- Safety and tolerability
- Differences in steroid-related morbidities (eg, hyperglycemia, hypertension) |
Comparer les deux groupes de traitement en termes de :
Efficacité
• Proportion de patients chez lesquels la posologie de la corticothérapie a pu être réduite à moins de
0,15 mg/kg/j à 24 semaines
• Arrêt de tous les immunosuppresseurs (à l'exception de l'ibrutinib/placebo) à 48 semaines
• Survie globale (SG)
• Taux de réponse à 48 semaines
Sécurité
• Sécurité et tolérance
• Différences en termes de morbidité liée à la corticothérapie (par ex., hyperglycémie, hypertension)
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Prior to randomization, each potential subject must satisfy all of the following inclusion criteria.
Disease related
1. New onset moderate or severe cGVHD as defined by the NIH Consensus Development Project Criteria (2014).
2. History of an allogeneic hematopoietic cell transplant.
3. Need for systemic treatment with corticosteroids for cGVHD.
4. No previous systemic treatment for cGVHD (including extracorporeal photopheresis [ECP]).
5. Participants may be receiving other immunosuppressants for the prophylaxis or treatment of acute GVHD but the doses of these medications must have been stable for at least 2 weeks prior to Screening. Prednisone dose must also be at or below 0.5 mg/kg/d at the time of randomization unless started within the previous 7 days for cGVHD.
6. Participants may have received pre-transplant ibrutinib for other reasons besides cGVHD such as for the treatment of leukemia or lymphoma, but must not have received a BTK inhibitor since the time of transplant.
Demographic
7. Age ≥12 years old.
8. Karnofsky or Lansky (subjects <16 years) performance score ≥60.
Laboratory
9. Adequate hepatic and renal function defined as:
- AST, ALT ≤3 x ULN (unless of non-hepatic origin). If AST/ALT increase is associated with cGVHD then ≤5 x ULN
is acceptable
- Total bilirubin ≤1.5 x ULN (unless of non-hepatic origin or due to Gilbert’s Syndrome)
- Estimated Creatinine Clearance ≥30 mL/min (Cockcroft-Gault formula)
10. Adequate hematological function defined as:
- Absolute neutrophil count ≥1.0 x 109/L and off growth factor support for 7 days
- Platelets ≥30 x 109/L and no transfusion for 7 days
11. PT/INR <1.5 x ULN and PTT (aPTT) <1.5 x ULN (unless abnormalities are unrelated to coagulopathy or bleeding disorder). When treated with warfarin or other vitamin K antagonist, then INR ≤3.0.
Ethical/Other
12. Male and female subjects of reproductive potential who agree to use both a highly effective methods of birth control (eg, implants, injectables, combined oral contraceptives, some intrauterine devices [IUDs], complete abstinence, or sterilized partner) and a barrier method (eg, condoms, cervical ring, sponge, etc) during the period of therapy and for 90 days for both females and males after the last dose of study drug. |
Critères d'inclusion : Pour pouvoir être inclus dans l'étude, les patients devront répondre aux critères déterminants listés ci-dessous :
1. GVHc modérée ou sévère (déterminée selon les critères de la conférence de consensus du NIH [2014]) d'apparition récente.
2. Antécédents d'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques.
3. GVHc nécessitant une corticothérapie systémique.
4. Absence de traitement systémique antérieur pour la GVHc (notamment, photophérèse extracorporelle [PPE]).
5. La prise d'autres immunosuppresseurs en traitement ou en prévention d'une GVH aigüe est autorisée, mais la posologie doit être stable depuis 2 semaines minimum au moment de la sélection. Par ailleurs, la posologie de la prednisone doit être inférieure ou égale à 0,5 mg/kg/j au moment de la randomisation, sauf instauration au cours des 7 jours précédents en traitement de la GVHc.
6. L'administration d'ibrutinib avant la transplantation pour d'autres raisons que la GVHc (par ex., traitement d'une leucémie ou d'un lymphome) est autorisée, mais les patients ne doivent pas avoir reçu d'inhibiteurs de BTK depuis la transplantation.
7. Âge ≥ 12 ans.
8. Indice de performance de Karnofsky ou de Lansky (âge < 16 ans) ≥ 60.
9. Fonctions hépatique et rénale adéquates, définies par :
ASAT et ALAT ≤ 3 x LSN (sauf si l'élévation n'est pas d'origine hépatique). Si l'élévation de l'ALAT/ASAT est due à la GVHc, un taux 5 x LSN est acceptable.
•
• Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (sauf si l'élévation n'est pas d'origine hépatique ou est due à un syndrome de Gilbert).
• Clairance de la créatinine calculée ≥ 30 ml/min (selon la formule de Cockcroft-Gault).
10. Fonction hématologique adéquate, définie par :
• Numération absolue de neutrophiles ≥ 1 x 109/l et arrêt des administrations de facteurs de croissance en traitement de soutien depuis 7 jours.
• Numération plaquettaire ≥ 30 x 109/l et aucune transfusion au cours des 7 jours précédents.
11. TP/INR < 1,5 x LSN et TTP (TCA) < 1,5 x LSN (sauf si les valeurs anormales ne sont pas dues à un trouble de l'hémostase ou de la coagulation). INR ≤ 3 si le patient reçoit de la warfarine ou un anti-vitamine K.
Critères éthiques/divers
12. Les patients (hommes ou femmes) aptes à procréer devront accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace (par ex., contraceptif sous forme d'implant, d'injection ou de pilule combinée, certains dispositifs intra-utérins ([DIU], abstinence totale1 ou partenaire stérilisé[e]) associée à une méthode barrière (par ex., préservatif, anneau cervical, éponge, etc.) pendant la période de traitement et les 90 jours (pour les patients hommes et femmes) suivant la dernière administration du médicament de l'étude.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
To be enrolled in the study, potential subjects must meet NONE of the following exclusion criteria:
Disease related
1. Received any previous systemic treatment for cGVHD (with the exception of systemic corticosteroids started for cGVHD within 7 days of randomization).
2. Inability to begin a prednisone dose ≥0.5 mg/kg/d for the treatment of cGVHD.
Concurrent conditions
3. Received any investigational agent ≤28 days before randomization.
4. Currently active, clinically significant cardiovascular disease, such as uncontrolled arrhythmia or Class 3 or 4 congestive heart failure as defined by the New York Heart Association Functional Classification; or a history of myocardial infarction, unstable angina, or acute coronary syndrome within 6 months prior to randomization.
5. Any uncontrolled active systemic infection or active infection requiring systemic treatment that was ongoing ≤7 days before randomization.
6. Progressive underlying malignant disease or any post-transplant lymphoproliferative disease.
7. History of other malignancy (not including the underlying malignancy that was the indication for transplant), with the following exceptions:
- Malignancy treated with curative intent and with no evidence of active disease present for more than 3 years prior to Screening and felt to be at low risk for recurrence by treating physician
- Adequately treated nonmelanomatous skin cancer or lentigo maligna melanoma without current evidence of disease
- Adequately treated cervical carcinoma in situ without current evidence of disease
8. Subject has a concurrent illness which in the opinion of the investigator may interfere with the treatment and evaluation of the subject.
9. Known bleeding disorders (eg, von Willebrand’s disease or hemophilia).
10. History of stroke or intracranial hemorrhage within 6 months prior to randomization.
11. Known history of human immunodeficiency virus (HIV).
12. Subject with chronic liver disease with hepatic impairment per Child-Pugh classification Class B or C (Appendix E).
13. Active hepatitis C virus (HCV) or hepatitis B virus (HBV). Subjects who are positive for hepatitis B core antibody or hepatitis B surface antigen or hepatitis C antibody must have a negative polymerase chain reaction (PCR) result before randomization. Those who are PCR positive will be excluded.
14. Vaccinated with live, attenuated vaccines within 4 weeks of first dose of study drug.
15. Major surgery within 4 weeks of first dose of study drug.
16. Any life-threatening illness, medical condition, or organ system dysfunction that, in the investigator’s opinion, could compromise the subject’s safety or put the study outcomes at undue risk.
17. Unable to swallow capsules or malabsorption syndrome, disease significantly affecting gastrointestinal function, or resection of the stomach or small bowel, symptomatic inflammatory bowel disease or ulcerative colitis, or partial or complete bowel obstruction.
18. Requires treatment with a strong cytochrome P450 (CYP) 3A inhibitor (see Appendix D) with the exception of strong CYP3A inhibitors used for anti-fungal prophylaxis (eg, posaconazole).
19. Female subject who is pregnant, breastfeeding, or planning to become pregnant while enrolled in this study or within 3 months of last dose study drug. Male subject who plans to father a child while enrolled in this study or within 3 months after the last dose of study drug.
20. Unwilling or unable to participate in all required study evaluations and procedures.
21. Unable to understand the purpose and risks of the study and to provide a signed and dated informed consent form (ICF) and authorization to use protected health information (in accordance with national and local subject privacy regulations). |
Les patients qui répondent à l'un des critères déterminants suivants seront exclus :
1. Prise antérieure de tout traitement systémique pour la GVHc (à l'exception d'une corticothérapie systémique instaurée dans les 7 jours précédant la randomisation en traitement de la GVHc).
2. Impossibilité de commencer la prednisone à une dose ≥ 0,5 mg/kg/j en traitement de la GVDc.
3. Administration d'un médicament expérimental ≤ 28 jours avant la randomisation.
4. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative et actuellement active (par ex. : arythmie non contrôlée ou insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4 selon la classification fonctionnelle de la New York Heart Association) ou antécédents d'infarctus du myocarde, d'angor instable ou de syndrome coronarien aigu dans les 6 mois précédant la randomisation.
5. Toute infection systémique active non contrôlée ou infection active ayant nécessité un traitement systémique toujours en cours ≤ 7 jours avant la randomisation.
6. Cancer sous-jacent en progression ou toute maladie lymphoproliférative post-transplantation.
7. Antécédents d'autre cancer (à l'exception du cancer sous-jacent à l'origine de la transplantation), sauf :
• Cancer traité à visée curative et sans signe de maladie active depuis plus de 3 ans avant la sélection et considéré comme à faible risque de récidive par le médecin ayant suivi le patient.
• Cancer de la peau non mélanome ou lentigo malin traité de façon adéquate et sans signe actuel de la maladie.
• Carcinome du col de l'utérus traité de façon adéquate et sans signe actuel de la maladie.
8. Affection concomitante qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre le traitement et l'évaluation du patient.
9. Troubles de l'hémostase connus (par ex., maladie de Willebrand ou hémophilie).
10. Antécédents d’AVC ou d’hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant la randomisation.
11. Antécédents connus d'infection par le VIH (virus de l'immunodéficience humaine).
12. Maladie hépatique chronique associée à des lésions hépatiques, de classe B ou C selon la classification de Child-Pugh (annexe E).
13. Infection active par le virus de l'hépatite C (VHC) ou de l'hépatite B (VHB). Chez les patients positifs pour l'anticorps nucléocapsidique de l'hépatite B, l'antigène de surface de l'hépatite B ou l'anticorps de l'hépatite C, la PCR (réaction en chaîne par polymérase) doit être négative avant la randomisation. En cas de résultat positif, le patient sera exclu.
14. Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la première administration du traitement de l'étude.
15. Chirurgie lourde au cours des 4 semaines précédant la première administration du traitement de l'étude.
16. Maladie mettant en jeu le pronostic vital, trouble médical ou défaillance organique qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du patient ou les résultats de l'étude.
17. Incapacité à avaler des gélules ou syndrome de malabsorption, maladie affectant la fonction gastro-intestinale de façon significative, résection de l'estomac ou de l'intestin grêle, maladie intestinale inflammatoire symptomatique ou rectocolite hémorragique, ou obstruction intestinale partielle ou totale.
18. Patient nécessitant la prise d'un inhibiteur puissant du cytochrome P450 (CYP) 3A (voir annexe D), à l'exception des inhibiteurs puissants du CYP3A utilisés en prophylaxie contre les infections fongiques (par ex., posaconazole).
19. Femme enceinte, qui allaite ou qui envisage une grossesse pendant l'étude ou dans les 3 mois suivant la dernière administration du traitement de l'étude. Homme envisageant de concevoir un enfant pendant l'étude ou dans les 3 mois suivant la dernière administration du traitement de l'étude.
20. Incapacité ou refus de se soumettre à l'ensemble des évaluations et procédures de l'étude.
21. Incapacité de comprendre l'objectif et les risques de l'étude, et de dater et signer le formulaire de consentement éclairé (FCE) ainsi que le formulaire autorisant l'utilisation des données médicales protégées (conformément à la législation locale et nationale sur la protection des données des patients).
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is the response rate at 24 weeks. Response will be defined by the NIH Consensus Development Project Criteria (2014) and must occur:
- In the absence of new therapy for cGVHD
In the absence of relapse or return of the underlying disease that was the indication for transplant (or post transplant
lymphoproliferative disease [PTLD]), or death |
Le critère principal est le taux de réponse à 24 semaines. La réponse sera définie par les critères du National Institute of Health (NIH Consensus Development Project Criteria) (2014) et doit survenir :
- En l’absence de nouveau traitement pour la GVHc
- En l’absence de récidive ou de retour de la maladie sous-jacente à l’origine de la greffe (ou syndrome lymphoprolifératif post-transplantation [SLPT]), ou de décès |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Secondary endpoints will assess for additional clinical benefits including corticosteroid dose reduction, withdrawal of all immunosuppressants, and overall survival (OS). |
Les critères secondaires chercheront à évaluer des bénéfices cliniques supplémentaires dont la réduction de la dose de corticostéroïdes, le sevrage de tous les immunosuppresseurs, et la survie globale (SG).
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Timepoints for the secondary end points are detailed in the 'Schedule of assessments' in Appendix A of the protocol |
| Les moments d’évaluation des critères secondaires sont détaillés dans le « calendrier des évaluations » en Annexe A du protocole. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 21 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Canada |
| China |
| Croatia |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Singapore |
| Spain |
| Taiwan |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS |
| Derniere visite du dernier patient |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 15 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 15 |
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