Clinical Trial Results:
Prospective, Multi-center, Double-blind, Randomized, Placebo-controlled, Parallel-group
Study Assessing the Efficacy and Safety of Macitentan in Fontan-palliated Adult and Adolescent Subjects
Summary
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EudraCT number |
2016-003320-23 |
Trial protocol |
GB DE DK FR PL IE CZ |
Global end of trial date |
26 Jul 2021
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
09 Feb 2022
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First version publication date |
09 Feb 2022
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
AC-055H301
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03153137 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Sponsor organisation address |
Gewerbestrasse 16, Allschwil, Switzerland, CH-4123
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Public contact |
Clinical Registry Group, Actelion Pharmaceuticals Ltd, clinicaltrialsEU@its.jnj.com
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Scientific contact |
Clinical Registry Group, Actelion Pharmaceuticals Ltd, clinicaltrialsEU@its.jnj.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
Yes
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EMA paediatric investigation plan number(s) |
EMEA-001032-PIP03-19 | ||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
Yes
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
02 Sep 2021
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
26 Jul 2021
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
26 Jul 2021
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The main objective of the study was to assess the effect of macitentan on exercise capacity (measured by peak oxygen uptake/consumption [VO2]) in comparison with placebo in Fontan-palliated subjects.
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in accordance with the ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki and that are consistent with Good Clinical Practices and applicable regulatory requirements. Safety evaluations were based on assessment of treatment-emergent adverse events (AEs) and serious AEs (SAEs), vital signs, and laboratory parameters.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
19 Oct 2017
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
China: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 23
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
New Zealand: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 26
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 22
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Worldwide total number of subjects |
137
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EEA total number of subjects |
78
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
18
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Adults (18-64 years) |
119
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
A total of 137 subjects were randomized and enrolled in the study of which 130 subjects completed the study. | ||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | ||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Placebo | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received Macitentan matching placebo tablets orally once daily (o.d) with or without food starting Day 1 (Visit 2) up to Week 52. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received Macitentan matching placebo tablets with or without food.
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Arm title
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Macitentan | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received Macitentan 10 milligrams (mg) tablet o.d orally with or without food starting Day 1 up to Week 52. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Macitentan
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received Macitentan 10 mg tablets with or without food.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Subjects received Macitentan matching placebo tablets orally once daily (o.d) with or without food starting Day 1 (Visit 2) up to Week 52. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Macitentan
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Reporting group description |
Subjects received Macitentan 10 milligrams (mg) tablet o.d orally with or without food starting Day 1 up to Week 52. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Subjects received Macitentan matching placebo tablets orally once daily (o.d) with or without food starting Day 1 (Visit 2) up to Week 52. | ||
Reporting group title |
Macitentan
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Reporting group description |
Subjects received Macitentan 10 milligrams (mg) tablet o.d orally with or without food starting Day 1 up to Week 52. |
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End point title |
Change in Peak Oxygen Uptake/Consumption (VO2) from Baseline to Week 16 | ||||||||||||
End point description |
Change in peak VO2 from baseline to Week 16 was reported. Full analysis set (FAS) included all subjects randomized to the study treatment. (V̇O2 is a flow = a ratio of a volume by unit of time)
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline to Week 16
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis Set A | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Due to adaptive nature of the design, the main analysis was conducted on FAS using the inverse normal combination method with pre-specified weights to combine first and second stage p-values.
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Comparison groups |
Placebo v Macitentan
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Number of subjects included in analysis |
137
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [1] | ||||||||||||
P-value |
= 0.193 [2] | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Median unbiased estimate and repeated CI | ||||||||||||
Point estimate |
0.62
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Confidence interval |
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level |
99% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-0.62 | ||||||||||||
upper limit |
1.85 | ||||||||||||
Notes [1] - For each stage, the p-value from the ANCOVA model including randomized treatment, geographical region, and baseline peak VO2 was used to construct the final adjusted p-value. [2] - Final adjusted p-value (from weighted inverse normal combination test) |
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End point title |
Change in Peak VO2 from Baseline over 52 Weeks | ||||||||||||
End point description |
Change in peak VO2 from baseline over 52 weeks was reported. FAS included all subjects randomized to the study treatment. The results reported disregard the adaptive nature of the design.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to Week 52
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change in Mean Count per Minute of Daily Physical Activity Measured by Accelerometer (PA-Ac) from Baseline to Week 16 | ||||||||||||
End point description |
Change in mean count per minute of daily PA-Ac from baseline to Week 16 was reported. The daily physical activity (counts/min) of the subject is assessed via accelerometer during daytime. FAS included all subjects randomized to the study treatment. N (number of subjects analyzed) is defined as the number of subjects evaluable for this outcome measure. The results reported disregard the adaptive nature of the design.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to Week 16
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects with Treatment-emergent Adverse Events (AEs) and Treatment-emergent Serious AEs (SAEs) | |||||||||||||||
End point description |
An adverse event is any untoward medical event that occurs in a subject administered an investigational product, and it does not necessarily indicate only events with clear causal relationship with the relevant investigational product. SAE is any AE that results in: death, persistent or significant disability/incapacity, requires inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization, is life-threatening experience, is a congenital anomaly/birth defect and may jeopardize participant and/or may require medical or surgical intervention to prevent one of the outcomes listed above. The Safety analysis set (SS) included all subjects who received at least one dose of study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 56 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects with AEs Leading to Premature Discontinuation of Study Treatment | |||||||||
End point description |
Number of subjects with AEs leading to premature discontinuation of study treatment was reported. SS included all subjects who received at least one dose of study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 52 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change in Systolic and Diastolic Arterial Blood Pressure [BP] from Baseline up to Week 56 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Change in systolic and diastolic arterial BP from baseline up to week 56 was reported. SS included all subjects who received at least one dose of study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to Week 56
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change in Pulse Rate from Baseline up to Week 56 | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Change in pulse rate from baseline up to week 56 was reported. SS included all subjects who received at least one dose of study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to week 56
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change in Oxygen Saturation (SpO2) from Baseline up to Week 56 | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Change in SpO2 from baseline up to week 56 was reported. SS included all subjects who received at least one dose of study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to week 56
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change in Body Weight from Baseline up to Week 56 | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Change in body weight from baseline up to week 56 was reported. SS included all subjects who received at least one dose of study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to Week 56
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects with Treatment-emergent Marked Laboratory Abnormalities | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Number of subjects with treatment-emergent marked laboratory abnormalities was reported. SS includes all subjects who received at least one dose of study treatment. n (number analyzed) is defined as number of subjects evaluable for this specified category.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 56 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change in Hemoglobin from Baseline up to Week 56 | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Change in hemoglobin from baseline up to week 56 was reported. SS included all subjects who received at least one dose of study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to Week 56
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change in Hematocrit from Baseline up to Week 56 | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Change in hematocrit from baseline up to week 56 was reported. SS included all subjects who received at least one dose of study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to Week 56
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change in Erythrocytes and Reticulocytes from Baseline up to Week 56 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Change in erythrocytes and reticulocytes from baseline up to week 56 was reported. SS included all subjects who received at least one dose of study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to Week 56
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change in Leucocytes, Neutrophils, Lymphocytes, Monocytes, Eosinophils, Basophils and Platelets from Baseline up to Week 56 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Change in leucocytes, neutrophils, lymphocytes, monocytes, eosinophils, basophils and platelets from baseline up to week 56 was reported. SS included all subjects who received at least one dose of study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to Week 56
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change in Prothrombin Time from Baseline up to Week 56 | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Change in prothrombin time from baseline up to week 56 was reported. SS included all subjects who received at least one dose of study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to Week 56
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change in Prothrombin Intl. Normalized Ratio from Baseline up to Week 56 | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Change in prothrombin intl. normalized ratio from baseline up to week 56 was reported. SS included all subjects who received at least one dose of study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to Week 56
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change in Alanine Aminotransferase (ALT), Aspartate Aminotransferase (AST) and Alkaline Phosphatase (AP) from Baseline up to Week 56 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Change in alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase and alkaline phosphatase from baseline up to week 56 was reported. SS included all subjects who received at least one dose of study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to Week 56
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change in Bilirubin and Direct Bilirubin from Baseline up to Week 56 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Change in bilirubin and direct bilirubin from baseline up to week 56 was reported. SS included all subjects who received at least one dose of study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to Week 56
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change in Gamma Glutamyl Transferase from Baseline up to Week 56 | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Change in gamma glutamyl transferase from baseline up to week 56 was reported. SS included all subjects who received at least one dose of study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to Week 56
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change in Creatinine from Baseline up to Week 56 | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Change in creatinine from baseline up to week 56 was reported. SS included all subjects who received at least one dose of study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to Week 56
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change in Urea Nitrogen from Baseline up to Week 56 | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Change in urea nitrogen from baseline up to week 56 was reported. SS included all subjects who received at least one dose of study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to Week 56
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change in Urate from Baseline up to Week 56 | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Change in urate from baseline up to week 56 was reported. SS included all subjects who received at least one dose of study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to Week 56
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change in Glucose, Cholesterol, Triglycerides, Sodium, Potassium, Chloride and Calcium from Baseline up to Week 56 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Change in glucose, cholesterol, triglycerides, sodium, potassium, chloride and calcium from baseline up to week 56 was reported. SS included all subjects who received at least one dose of study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to week 56
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change in Albumin and Protein from Baseline up to Week 56 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Change in albumin and protein from baseline up to week 56 was reported. SS included all subjects who received at least one dose of study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to Week 56
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change in Alpha Fetoprotein from Baseline up to Week 56 | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Change in alpha fetoprotein from baseline up to week 56 was reported. SS included all subjects who received at least one dose of study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to Week 56
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change in Cystatin C from Baseline up to Week 56 | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Change in cystatin C from baseline up to week 56 was reported. SS included all subjects who received at least one dose of study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to Week 56
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Up to 56 weeks
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Assessment type |
Non-systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
24.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Macitentan
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Reporting group description |
Subjects received Macitentan 10 milligrams (mg) tablet o.d orally with or without food starting Day 1 up to Week 52. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Subjects received Macitentan matching placebo tablets orally once daily (o.d) with or without food starting Day 1 (Visit 2) up to Week 52. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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27 Aug 2018 |
The overall reason for the amendment was to address concerns from BfArM, regarding the new protocol template by
reverting to initial safety monitoring modalities. Clarification of participants’ medical care after study completion by confirming that the proposed open-label extension will be accessible to
all participants who complete the study, including those who were in the PTOP. |
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19 Nov 2018 |
The overall reason for the amendment was implementation of Advisory Board recommendations to make the protocol more patient-centric by converting 2 site visits to phone calls; reducing the number of monthly safety labs; introducing a flying nurse service to reduce the time commitment for the study; updating contraception requirements for new markets. |
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18 Dec 2019 |
The overall reason for the amendment was replacing the blinded SSRE with an IA/unblinded SSRE; formal testing
of secondary endpoints; introducing additional exploratory cardiopulmonary exercise testing (CPET) endpoints; adding clarifications for contraceptive use and study
completion; introducing use of estimands for the primary endpoint analyses. |
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15 Jul 2020 |
The overall reason for the amendment was updates to forbidden medication and concomitant therapy sections based on newly identified drug-drug interactions. |
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19 Nov 2020 |
The overall reason for the amendment was to make global safety updates. Align the protocol with Janssen processes as part of the Actelion and Janssen integration. Simplify study-treatment supply and storage information. Add an appendix to facilitate evaluation of exclusion criterion 6.3. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |