| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with locally advanced or metastatic non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC) and patients with Small cell lung cancer (SCLC) after failure of platinum-based first-line therapy. |
| Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Adenokarzinom der Lunge und Patienten mit einem kleinzelligem Lungenkarzinom in frühen oder fortgeschrittenen Stadium nach Versagen einer Platinhaltigen Erstlinientherapie. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Adult patients with locally advanced or metastatic lung cancer. |
| Erwachsene Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasierten Lungenkrebs. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029522 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10041068 |
| E.1.2 | Term | Small cell lung cancer extensive stage |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029521 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage IIIB |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10059515 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029515 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10041070 |
| E.1.2 | Term | Small cell lung cancer recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10059514 |
| E.1.2 | Term | Small cell lung cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Cohort 1:
To assess ORR when ipilimumab is added to nivolumab after progression on nivolumab monotherapy in patients relapsed with non-squamous NSCLC (second line).
Note: Cohort 1 is closed for enrollment. Subjects who started screening for cohort 1 prior to stop of recruitment initiated by Coordinating PI on April 25 2019 will continue to receive treatment. SCLC subjects eligible for BIOLUMA will be enrolled in cohort 2b after TMB-Prescreening from October 29 2018 on.
Cohort 2a:
To assess ORR of the combination therapy of ipilimumab and nivolumab in patients with relapsed SCLC and non-discriminated TMB (second line).
Note: Cohort 2a is closed for enrollment. SCLC Subjects eligible for BIOLUMA will be enrolled in Cohort 2b after TMB-Prescreening from October 29 2018on.
Cohort 2b:
To assess ORR of the combination therapy of ipilimumab and nivolumab in patients with relapsed SCLC and high TMB (second line).
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Kohorte 1 (NSCLC): Erhebung der Ansprechrate der Kombinationstherapie aus Nivolumab und Ipilimumab nach Tumorprogress unter Nivolumab-Monotherapie bei Patienten mit rezidiviertem AD-NSCLC in der Zweitlinientherapie.
Für Kohorte 1 wurde ab dem 25.04.2019 durch den Sponsor aus medizinischen Gründen ein Einschlussverbot erteilt.
Kohorte 2a (SCLC): Erhebung der Ansprechrate der Kombinationstherapie aus Nivolumab und Ipilimumab bei Patienten mit rezidiviertem SCLC und nicht weiter diskriminierter Tumor-Mutationslast in der Zweitlinientherapie.
In Kohorte 2a kann seit dem 29.10.2018 nicht mehr eingeschlossen werden.
Kohorte 2b (SCLC): Erhebung der Ansprechrate der Kombinationstherapie aus Nivolumab und Ipilimumab bei Patienten mit rezidiviertem SCLC und hoher Tumor-Mutationslast in der Zweitlinientherapie.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To assess efficacy of nivolumab monotherapy/ nivolumab + ipilimumab combination therapy
•To characterize safety and tolerability of nivolumab monotherapy/ nivolumab + ipilimumab combination therapy
•To assess the predictive value of PD-L1- and PD-L2 positivity of tumor cells for response to nivolumab monotherapy/ nivolumab + ipilimumab combination therapy
•To correlate overall TMB and neoepitope signatures with clinical outcome in the NSCLC cohort and in the SCLC cohort recruited before restriction to TMB high patients
•To correlate neoepitope signatures with clinical outcome in the SCLC TMB high cohort
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•Erhebung der Wirksamkeit der Nivolumab-Monotherapie und der Kombinationstherapie mit Nivolumab und Ipilimumab
•Charakterisierung der Sicherheit und Tolerabilität der Nivolumab-Monotherapie und der Kombinationstherapie mit Nivolumab und Ipilimumab
•Beurteilung des prädiktiven Wertes der PD-L1- und PD-L2-Positivität der Tumorzellen für das Ansprechen auf die Nivolumab-Monotherapie und Kombinationstherapie mit Nivolumab und Ipilimumab
•Korrelation von Mutationslast und Neoepitop-Signaturen mit dem klinischen Therapieansprechen in der NSCLC-Kohorte und in der SCLC-Kohorte, welche vor der Beschränkung auf Patienten mit hoher Tumor-Mutationslast eingeschlossen wurden
•Korrelation von Neoepitop-Signaturen mit dem klinischen Therapieansprechen in der SCLC-Kohorte mit hoher Tumor-Mutationslast
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Note: Cohort 1 is closed for enrollment. Subjects who started screening for cohort 1 prior to stop of recruitment initiated by Coordinating PI on April 25 2019 will continue to receive treatment.
• Cohort 1: Subjects with histologically or cytologically confirmed advanced non-squamous non-small cell lung cancer who present with stage IIIB/IV disease after failure of platinum-based first-line therapy (second line). Subjects who received adjuvant/neoadjuvant therapy or definitive chemoradiation and develop recurrence or progression, with evidence of stage IIIB-IV disease within 6 months after completion of therapy, are eligible.
• Cohort 2a: Subjects with histologically or cytologically confirmed limited-stage or extensive-stage small cell lung cancer after failure of platinum-based first-line therapy with or without anti-PD-1/PD-L1 treatment.(TMB non-discrimated SCLC patients).
Note: Cohort 2a is closed for enrollment.
• Cohort 2b: Subjects with histologically or cytologically confirmed limited-stage or extensive-stage TMB high small cell lung cancer after failure of platinum-based first-line therapy with or without anti-PD-1/PD-L1 treatment.Inclusion after 2nd line Topotecan-Therapy is allowed. Only TMB high SCLC patients are included, as tested on tumor material during routine biopsies for first diagnosis (whole exome sequencing on FFPE tissue). For definition of TMB high, please refer to chapter 5.5.1.2
The following inclusion criteria apply for Cohort 1, 2a and 2b:
• Signed and dated IRB/IEC-approved written informed consent form must be obtained before the performance of any study-specific procedure
• Male or female patients over 18 years of age
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status of 0-1
• Subjects must be willing to undergo at baseline screening biopsy.
• Subjects must be considered as suitable for conduction of 2 biopsies (baseline and in case of progression) by the responsible local investigator.
• Measurable disease by CT or MRI per RECIST 1.1 criteria. Target lesions may be located in a previously irradiated field if there is documented disease progression in that site after completion of radiation therapy
• Subjects with CNS metastases are eligible if CNS metastases are treated and subjects have neurologically returned to baseline (except for residual signs or symptoms related to the CNS treatment) for at least 28 days prior to first dose of study drug administration. In addition, subjects must either be off corticosteroids or on a stable dose or decreasing dose of ≤ 10 mg daily prednisone (or equivalent).
• Cohort 2b: Subjects with CNS metastases are eligible. Radiation of CNS metastases at initiation of study drug treatment is allowed if the trial subject has target lesions outside of the brain.
• Note for Cohort 2b: higher doses of corticosteroids for patients receiving radiation therapy of brain metastases are allowed
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Notiz: In Kohorte 1 kann seit dem 25.04.2019 nicht mehr eingeschlossen werden.
•Kohorte 1 (NSCLC): Zweitlinientherapie für Patienten mit histologisch oder zytologisch gesichertem, fortgeschrittenem Adenokarzinom der Lunge im Stadium IIIB/IV mit Tumorprogress nach Platin-haltiger Erstlinientherapie. Patienten, die eine adjuvante oder neoadjuvante Therapie, oder eine definitive Radiochemotherapie erhalten haben und innerhalb von sechs Monaten nach Vollendung der Therapie ein Rezidiv oder einen Tumorprogress mit Stadium IIIB/IV erleiden, sind zur Teilnahme berechtigt.
•Kohorte 2a (SCLC): Zweitlinientherapie für Patienten mit histologisch oder zytologisch gesichertem SCLC n frühem oder fortgeschrittenem Stadium mit Tumorprogress nach Platin-haltiger Erstlinientherapie mit oder ohne anti-PD-1/PD-L1 Behandlung (ohne Unterscheidung der Tumormutationslast des Patienten).
Notiz: In die Kohorte 2a kann nicht mehr eingeschlossen werden.
•Kohorte 2b: Zweitlinientherapie für Patienten mit histologisch oder zytologisch gesichertem SCLC und hoher Tumor-Mutationslast (TMB high) in frühem oder fortgeschrittenem Stadium mit Tumorprogress nach Platin-haltiger Erstlinientherapie. Einschluss nach Topotecan-Therapie in der Zweitlinie ist erlaubt. Nur TMB high SCLC Patienten werden eingeschlossen. Die Bestimmung der Tumor -Mutationslast erfolgt in einem Prescreenig per whole exome sequencing aus Tumorblöcke der Erstdiagnose.
Die folgenden Einschlusskriterien gelten für die Kohorte 1, 2a und 2b:
•Unterschriebene und datierte Patienteneinwilligung, welche vor jeglicher Studien-spezifischen Maßnahme eingeholt werden muss und welche zuvor von einer unabhängigen Ethikkommission genehmigt wurde
•Männliche oder weibliche Patienten über 18 Jahre
•Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status von 0-1
•Studienpatienten müssen bereit sein, mindestens beim Screening eine baseline Tumorbiopsie durchführen zu lassen.
•Der jeweilige Prüfarzt muss den Studienpatienten für fähig erachten, zwei Tumorbiopsien durchführen zu lassen (Baseline und bei Tumorprogress)
•Mindestens eine nach RECICT 1.1 auswertbare Tumorläsion im CT oder MRT. Zielläsionen können in einer zuvor bestrahlten Region liegen, wenn ebendort ein Tumorprogress nach Vollendung der Bestrahlung dokumentiert wurde
•Patienten mit ZNS-Metastasen dürfen an der Studie teilnehmen, wenn diese behandelt wurden und die Patienten für mindestens 28 Tage vor Verabreichung der ersten Studienmedikation ihren neurologischen Ausgangsstatus wieder erreicht haben (davon ausgenommen sind verbleibende Symptome, die mit der Therapie in Zusammenhang stehen). Zusätzlich darf keine Therapie mit Corticosteroiden mehr notwendig sein, bis auf eine stabile oder abnehmende Dosis von täglich ≤ 10 mg Predisonäquivalent.
Kohorte 2b: Teilnehmer mit ZNS Metastasen dürfen teilnehmen. Bestrahlung von ZNS Metastasen bei Beginn der Behandlung ist erlaubt, falls die Zielläsionen außerhalb des ZNS liegen.
Für Teilnehmer der Kohorte 2b sind höhere Dosen an Corticosteroiden möglich.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Subjects with squamous cell NSCLC
• For Cohort 1 only: EGFR activating mutation or ALK translocation
• More than one prior line of chemotherapy for treatment of advanced disease
• Medical conditions associated with significantly increased risk for bleeding complications caused by biopsy procedures (e.g. known coagulopathies, therapeutic anticoagulation)
• Active brain metastases or leptomeningeal metastases. Subjects with brain metastases are eligible if metastases have been treated and there is no magnetic resonance imaging (MRI) evidence of progression for 4 weeks after treatment has been completed and within 28 days prior to the first dose of study drug administration. There must also be no requirement for immunosuppressive doses of systemic corticosteroids (> 10 mg/day prednisone equivalents) for at least 2 weeks prior to study drug administration.
• Presence or history of any other primary malignancy other than non-squamous NSCLC for Cohort 1 and SCLC for Cohort 2a/2b within 5 years prior to enrolment into the trial, except for adequately treated basal or squamous cell carcinoma of the skin or any adequately treated in situ carcinoma.
• Subjects with active, known or suspected autoimmune disease. Subjects are permitted to enrol if they have vitiligo, type I diabetes mellitus, residual hypothyroidism due to autoimmune condition only requiring hormone replacement, psoriasis not requiring systemic treatment, or conditions not expected to recur in the absence of an external trigger
• Positive test for hepatitis B virus surface antigen (HBV sAg or HBV-DNA) or hepatitis C virus ribonucleic acid (HCV-RNA) indicating acute or chronic infection
• Known history of testing positive for human immunodeficiency virus (HIV) or known acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)
• Any condition requiring systemic treatment with either corticosteroids (> 10 mg daily prednisone equivalent) or other immunosuppressive medications within 14 days of first dose of study drug administration. Inhaled or topical steroids and adrenal replacement steroid doses > 10 mg daily prednisone equivalent are permitted in the absence of active autoimmune disease
• Note for Cohort 2b: higher doses of corticosteroids for patients receiving radiation therapy of brain metastases are allowed
• Subjects with interstitial lung disease that is symptomatic or may interfere with the detection or management of suspected drug-related pulmonary toxicity
• Prior systemic treatment with an anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antibody, or any other antibody or drug specifically targeting T-cell costimulation or immune checkpoint pathways
Note for Cohort 2b: inclusion of patients who received 2nd line treatment is allowed if 2nd line did not include an anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 or anti-CTLA-4 antibody as monotherapy or in combination with other than platinum-based chemotherapy.
• Any other serious or uncontrolled medical disorder, active infections, physical exam findings, laboratory finding, altered mental status, or psychiatric condition that, in the opinion of the investigator, would limit a subject’s ability to comply with the study requirements, substantially increase risk to the subject, or negatively impact the interpretation of study results.
• History of allergies or severe hypersensitivity reaction to study drug components or to any monoclonal antibody
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•Patienten mit Plattenpithelkarzinom der Lunge
•Betrifft nur die Kohorte 1(NSCLC): aktivierende EGFR-Mutation oder ALK-Translokation
•Vorliegen eines medizinischen Zustandes, der mit signifikant erhöhtem Risiko für Blutungskomplikationen im Rahmen der Tumorbiopsie einhergeht (z.B. bekannte Koagulopathie, therapeutische Antikoagulation)
•Aktive Hirn- oder leptomeningeale Metastase. Patienten mit Hirnmetastasen kommen für den Studieneinschluss in Frage, wenn die Metastase behandelt wurde und im MRT vier Wochen nach Abschluss der Therapie, sowie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienmedikation kein Progresses nachzuweisen ist. Außerdem darf für mindestens zwei Wochen vor Studientherapiegabe keine Notwendigkeit einer systemischen Therapie mit Corticosteroiden > 10 mg Prednisonäquivalent täglich bestehen
•Aktuell vorliegende, oder innerhalb der letzten fünf Jahre vor Studieneinschluss zurückliegende, weitere Malignomerkrankung, mit Ausnahme von adäquat behandeltem Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oder jedes anderen adäquat behandelten Carcinoma in situ
•Patienten mit aktiver, bekannter, oder vermuteter Autoimmunerkrankung. Patienten mit Vitiligo, Diabetes mellitus Typ 1, Autoimmunhypothyreose welche lediglich einer Hormonersatztherapie bedarf, Psoriasis ohne Notwendigkeit einer systemischen Therapie, oder Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, von der nicht zu erwarten ist, dass sie ohne externen Auslöser wieder auftritt, kommen für den Studieneinschluss in Frage
•Aktive oder chronische Hepatitis B- oder Hepatitis C-Infektion mit Nachweis von Hepatitis B-Virusoberflächenantigen (HBV sAG) oder von Hepatitis C-RNA (HCV RNA)
•Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder positiver HIV-Test, oder bekannte AIDS-Erkankung (acquired immunodeficiency syndrome)
•Jedweder Zustand, der eine systemische Therapie mit entweder Corticosteroiden (> 10 mg Prednisonäquivalent täglich), oder anderer immunsuppressiver Medikation innerhalb von 14 Tagen vor Verabreichung der ersten Studienmedikation, erforderlich macht. Inhalative oder topische Steroide und Corticosteroiddosen als Nebennierenersatztherapie von < 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind bei Abwesenheit einer aktiven Autoimmunerkrankung erlaubt .
Für Teilnehmer der Kohorte 2b sind höhere Dosen an Corticosteroiden möglich.
•Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung, die symptomatisch ist, oder sich störend auf die Detektion oder das Management von Therapie-bezogenen pulmonalen Toxizitäten auswirken könnte
•Vorhergehende systemische Therapie mit einem anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2- oder anti-CTLA-4-Antikörper, oder jedem anderen Antikörper oder Medikament welcher/welches spezifisch auf die T-Zell-Kostimulation oder einen Immuncheckpoint-Signalweg zielt.
Notiz: SCLC-Patienten, die in der Zweitlinie nicht mit anti-PD-1/PD-L1/anti-PD-L2 oder anti-CTLA-4 Medikation behandelt wurden, können eingeschlossen werden.
•Jedwede/jedeweder andere ernsthafte oder unkontrollierte medizinische Zustand, aktive Infektion, Auffälligkeit bei der körperlichen Untersuchung, Laborwertveränderung, Veränderung des Geisteszustandes oder psychiatrische Auffälligkeit, die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten sich an die für die Studie notwendigen Vereinbarunge zu halten beeinträchtig, erheblich das Patientenrisiko erhöht, oder sich negativ auf die Interpretaion der Studienergebnisse auswirkt
•Bekannte Allergie oder schwere Hypersensitivitätsreaktion gegen einen Bestandteil der Studienmedikation, oder gegen jeglichen monoklonalen Antikörper
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Cohort 1 (NSCLC): ORR according to investigator-assessed RECIST 1.1 criteria of the combination of nivolumab and ipilimumab after progression on nivolumab monotherapy in patients relapsed with non-squamous NSCLC.
Cohort 2a and 2b (SCLC): ORR according to investigator-assessed RECIST 1.1 criteria of the combination of nivolumab and ipilimumab in patients with relapsed SCLC and TMB.
|
Kohorte 1 (NSCLC): Die nach RECIST 1.1 durch den Prüfer erhobene Ansprechrate der Kombinationstherapie mit Nivolumab und Ipilimumab nach Tumorprogress unter Nivolumab-Monotherapie bei Patienten mit rezidiviertem AD-NSCLC.
Kohorte 2a und 2b (SCLC): Die nach RECIST 1.1 durch den Prüfer erhobene Ansprechrate der Kombinationstherapie mit Nivolumab und Ipilimumab bei Patienten mit rezidiviertem SCLC und hoher Tumor-Mutationslast.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Cohorte 1 (NSCLC); Part A: tumor assessment begins at Week 8 and is performed every 8 weeks (+/- 1 week). Part B: tumor assessments are continued every 8 weeks until Week 48 (C24D1), then every 12 weeks (+/- 1 week).
Cohorte 2a und 2b (SCLC); Part A: tumor assessment is performed at Week 5 (C3D1) and Week 11 (C6D1). Part B: first tumor assessment is performed at C4D1 (+/- 1 week) and then every 8 weeks until Week 48 (C24D1), then every 12 weeks (+/- 1 week). |
Kohorte 1 (NSCLC); Part A: Tumorkontrolluntersuchungen beginnen in der Woche 8 und werden alle 8 Wochen (+/- 1 Woche) durchgeführt. Part B: alle 8 Wochen bis zur Woche 48 (C24D1), im weiteren Verlauf alle 12 Wochen (+/- 1 Woche).
Kohorte 2a und 2b (SCLC); Part A: Tumorkontrolluntersuchungen finden in der Woche 5 (C3D1) und Woche 11 (C6D1) statt. Part B: erste Tumorkontrolluntersuchung an C4D1 (+/- 1 Woche) und dann alle 8 Wochen bis Woche 48 (C24D1), im weiteren Verlauf alle 12 Wochen (+/- 1 Woche). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
•OS, PFS, DCR and DOR of nivolumab monotherapy/ nivolumab + ipilimumab combination therapy
•Incidence, severity and grading of AEs and SAEs during nivolumab monotherapy/ nivolumab + ipilimumab combination therapy
All biomarker related secondary endpoints will be assessed for nivolumab monotherapy as well as for the nivolumab + ipilimumab combination therapy
•Predictive value of the pretreatment ≥1%, ≥5%, ≥10%, ≥25% and ≥50% PD-L1/ PD-L2 positive tumor cell cut-offs for ORR, DCR, PFS, OS, TTR and DOR
•Correlation of pretreatment tumor-associated immune cells PD-L1/ PD-L2/ PD-1 positivity with ORR, DCR, PFS, OS, TTR and DOR
•Predictive value of the composite of the pretreatment immune cell infiltrate for ORR, DCR, PFS, OS, TTR and DOR
•Predictive value of additional co-inhibitory molecules for ORR, DCR, PFS, OS, TTR and DOR
•Predictive value of PD-L1 and PD-L2 RNA expression for ORR, DCR, PFS, OS, TTR and DOR
•Predictive value of TMB and predicted neoepitopes for ORR, PFS and OS in the NSCLC cohort and in the SCLC cohort before recruitment of TMB high patients only for SCLC patients
•Predicitve value of predicted neoepitopes for ORR, PFS and OS in the TMB high SCLC cohort
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•OS, PFS, DCR und DOR unter der Nivolumab-Monotherapie und unter der Kombinationstherapie mit Nivolumab und Ipilimumab
•Inzidenz und Schweregrad von unerwünschten Ereignissen (UEs) und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUEs) unter der Nivolumab-Monotherapie und unter der Kombinationstherapie mit Nivolumab und Ipilimumab
Alle Biomarker-bezogenen sekundären Enpunkte werden sowohl für die Nivolumab-Monotherapie, als auch für die Kombinationstherapie mit Nivolumab und Ipilimumab erhoben:
•Prädiktiver Wert der PD-1/PD-L2-Positivität der Tumorzellen vor der Studientherapie für ORR, DCR, PFS, OS, TTR und DOR (Grenzwerte ≥1%, ≥5%, ≥10%, ≥25% und ≥50%)
•Korrelation der PD-L1/PD-L2/PD-1-Positivität der Tumor-assoziierten Immunzellen vor der Studientherapie mit ORR, DCR, PFS, OS, TTR und DOR
•Prädiktiver Wert der Zusammensetzung des Immunzellinfiltrates vor der Studientherapie für ORR, DCR, PFS, OS, TTR und DOR
•Prädiktiver Wert von zusätzlichen ko-inhibitorischen Molekülen für ORR, DCR, PFS, OS, TTR und DOR
•Prädiktiver Wert der RNA-Expression von PD-L1 und PD-L2 für ORR, DCR, PFS, OS, TTR und DOR
•Prädiktiver Wert der Tumormutationslast und der vorherberechneten Neoepitope für ORR, PFS und OS in der NSCLC-Kohorte und in der SCLC-Kohorte, welche vor der Beschränkung auf Patienten mit hoher Tumor-Mutationslast eingeschlossen wurden
•Prädiktiver Wert von Neoepitop-Signaturen mit ORR, PFS und OS in der SCLC-Kohorte mit hoher/mittlerer/niedriger Tumor-Mutationslast
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Cohorte 1 (NSCLC); Part A: every 8 weeks (+/- 1 week). Part B: every 8 weeks until Week 48 (C24D1), then every 12 weeks (+/- 1 week).
Cohorte 2 (SCLC); Part A: tumor assessment is performed at Week 5 (C3D1) and Week 11 (C6D1). Part B: first tumor assessment is performed at C4D1 (+/- 1 week) and then every 8 weeks until Week 48 (C24D1), then every 12 weeks (+/- 1 week). |
Kohorte 1 (NSCLC); Part A: alle 8 Wochen (+/- 1 Woche). Part B: alle 8 Wochen bis zur Woche 48 (C24D1), im weiteren Verlauf alle 12 Wochen (+/- 1 Woche).
Kohorte 2 (SCLC); Part A: Woche 5 (C3D1) und Woche 11 (C6D1). Part B: erste Tumorkontrolluntersuchung an C4D1 (+/- 1 Woche) und dann alle 8 Wochen bis Woche 48 (C24D1), im weiteren Verlauf alle 12 Wochen (+/- 1 Woche). |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 14 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
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