| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Epithelian ovarian cancer |
| Cancer epitelial de ovario |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Ovarian cancer |
| Cancer de ovario |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10033128 |
| E.1.2 | Term | Ovarian cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the efficacy of Olaparib maintenance retreatment compared to matching placebo by assessment of progression-free survival (PFS) |
| Determinar la eficacia del retratamiento con olaparib en comparación con un placebo de apariencia idéntica por medio de la evaluación la supervivencia sin progresión (PFS) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To determine the efficacy of Olaparib maintenance retreatment compared to matching placebo by assessment of overall survival (OS).
To determine the efficacy of Olaparib maintenance retreatment compared to matching placebo by assessment of time to progression by Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG) criteria.
To determine the efficacy of Olaparib maintenance retreatment compared to matching placebo by assessment of the use of subsequent therapies and study treatment. discontinuation
To determine the HRQoL of Olaparib maintenance retreatment compared to matching placebo as measured by the Functional Assessment of Cancer Therapy – Ovarian (FACT-O) Trial Outcome Index (TOI)
To evaluate the safety and tolerability of Olaparib maintenance retreatment |
Determinar la eficacia del retratamiento con olaparib en comparación con un placebo de apariencia idéntica por medio de la evaluación de la supervivencia global (OS).
Determinar la eficacia del retratamiento con olaparib en comparación con un placebo de apariencia idéntica por medio de la evaluación del tiempo hasta la progresión, según los criterios del Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG).
Determinar la eficacia del retratamiento con olaparib en comparación con un placebo de apariencia idéntica mediante la evaluación del uso de tratamientos posteriores y la suspensión del tratamiento del estudio.
Determinar la HRQoL del retratamiento con olaparib en comparación con un placebo de apariencia idéntica por medio de la medición del Functional Assessment of Cancer Therapy – Ovarian (FACT-O) Trial Outcome Index (TOI).
Evaluar la seguridad y tolerabilidad del retratamiento con olaparib. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Provision of informed consent prior to any study specific procedures
2. Patients must be ≥18 years of age
3. Female patients with histologically diagnosed relapsed non-mucinous EOC (including primary peritoneal and/or fallopian tube cancer)
4. Documented BRCA1/2 status
5. Patients must have received one prior PARPi therapy or blinded treatment in a trial with a PARPi as the experimental arm
6. Patients must have normal organ and bone marrow function measured within 28 days of randomisation, as defined below. In the event of minor deviations from these values which would lead to screen failure, repeat testing within the 28-day screening period is allowed before the patient is declared a screen failure.
7. ECOG performance status 0-1
8. Patients must have a life expectancy ≥16 weeks
9. Postmenopausal or evidence of non-childbearing status for women of childbearing potential: negative urine or serum pregnancy test within 28 days of study treatment and confirmed prior to treatment on day 1
10. Patient is willing and able to comply with the protocol for the duration of the study including undergoing treatment and scheduled visits and examinations
11. At least one lesion (measurable and/or non-measurable) that can be accurately assessed at baseline with computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI) and is suitable for repeated assessment
OR
No measurable disease following a complete response to chemotherapy
12. A formalin fixed, paraffin embedded tumour sample from the cancer of sufficient quantity and quality must be available for future central testing of tumour genetic status. If a recent biopsied sample is provided, the biopsied tumour should not be assessed as target lesions as part of the RECIST assessments if there are other lesions available, and the biopsy should be taken after the baseline scan has been performed. Archival tissue samples may be from the primary tumour or metastatic tumour deposits. Archival bone metastases are not acceptable. Provision of blocks is preferred. Alternatively pre-cut 5µm thick, unstained sections from the FFPE block may be provided. Any exceptions to these conditions should be discussed with the Sponsor before randomisation of the patient.
13. For inclusion in the optional biomarker research, patients must fulfil the following criteria:
Provision of informed consent for biomarker research. |
1. Otorgar su consentimiento informado antes de la práctica de cualquier procedimiento específico del studio
2. Edad ≥18 años
3. Mujeres con diagnóstico histológico de carcinoma epitelial de ovario no mucinoso (incluidos el cáncer peritoneal primario y/o de trompa de Falopio) en recidiva
4. Documentación del estado de BRCA1/2
5. Las pacientes deberán haber recibido un tratamiento inhibidor de PARP (PARPi) previo o tratamiento con diseño ciego en un ensayo con un PARPi como grupo experimental
6. Las pacientes deberán presentar unas funciones orgánicas y de médula ósea normales en su medición en el plazo de los 28 días anteriores a la aleatorización, de acuerdo a los valores que se definen a continuación. En caso de desviaciones menores frente a dichos valores que pudieran llevar a un fallo de selección, antes de declarar a la paciente como fallo de selección se permite la repetición de la analítica en el plazo de los 28 días del periodo de selección (de forma limitada a las pruebas que se señalan a continuación).
7. Estado funcional del ECOG de 0-1
8. Esperanza de vida ≥16 semanas
9. En posmenopausia o evidencia de ausencia de embarazo en las mujeres de potencial procreativo: prueba de embarazo en orina o suero negativa en el plazo de los 28 días anteriores al tratamiento del estudio, con confirmación antes del tratamiento el día 1
10. La paciente está dispuesta y es capaz de cumplir con el protocolo a lo largo del estudio, lo que incluye recibir el tratamiento y someterse a las visitas y exámenes programados
11. Como mínimo una lesión (medible y/o no medible) que pueda evaluarse con precisión en el momento basal mediante tomografía computarizada o resonancia magnética y susceptible de evaluación repetida O BIEN Ausencia de enfermedad medible como consecuencia de una respuesta completa a la quimioterapia
12. Deberá disponerse necesariamente de una muestra de tumor fijada en formol e incluida en parafina (formalin fixed, paraffin embedded, FFPE) de cantidad y calidad suficientes (de acuerdo a las especificaciones del Covance Central Laboratory Services Manual) para futuros estudios centrales del estado genético del tumor. Si se proporciona una muestra biópsica reciente, el tumor biopsiado no podrá considerarse como lesión diana en las evaluaciones RECIST si hay otras lesiones disponibles, y la biopsia deberá practicarse después del examen de diagnóstico por imagen basal. Si se trata de muestras de tejido de archivo, deberán proceder del tumor primario o de una metástasis. No se aceptan las muestras de archivo de metástasis óseas. Aunque se prefieren los bloques, alternativamente, pueden proporcionarse laminillas sin teñir, de 5 µm de grosor, procedentes de cortes del bloque FFPE. Las eventuales excepciones a estas condiciones deberán discutirse con el Promotor antes de la aleatorización de la paciente.
13. Para su inclusión en la investigación opcional de biomarcadores, las pacientes deberán cumplir el siguiente criterio: - Otorgar su consentimiento informado para la investigación de biomarcadores. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Involvement in the planning and/or conduct of the study
2. Previous randomisation in the present study
3. Participation in another clinical study with an investigational product during the chemotherapy course immediately prior to randomisation.
4. Other malignancy within the last 5 years except: adequately treated non-melanoma skin cancer, curatively treated in situ cancer of the cervix, ductal carcinoma in situ (DCIS), Stage 1, grade 1 endometrial carcinoma, or other solid tumours including lymphomas (without bone marrow involvement) curatively treated with no evidence of disease for ≥5 years. Patients with history of primary breast cancer may be eligible provided they completed their definitive anticancer treatment more than 3 years ago and they remain breast cancer disease free prior to start of study treatment
5. Resting electrocardiogram (ECG) with corrected QT interval (QTc) >470 msec on 2 or more time points within a 24 hour period or family history of long QT syndrome
6. Patients receiving any systemic chemotherapy or radiotherapy within 3 weeks prior to study treatment
7. Concomitant use of known strong cytochrome P450 subfamily 3A (CYP3A) inhibitors or moderate CYP3A inhibitors. The required washout period prior to starting study treatment is 2 weeks
8. Concomitant use of known strong or moderate CYP3A inducers. The required washout period prior to starting study treatment is 5 weeks for enzalutamide or phenobarbital and 3 weeks for other agents
9. Persistent toxicities caused by previous cancer therapy, excluding alopecia
10. Patients with current or previous myelodysplastic syndrome/acute myeloid leukaemia or with features suggestive of MDS/AML
11. Patients with symptomatic uncontrolled brain metastases.
12. Major surgery within 2 weeks of starting study treatment and patients must have recovered from any effects of any major surgery
13. Patients considered a poor medical risk due to a serious, uncontrolled medical disorder, non-malignant systemic disease or active, uncontrolled infection.
14. Patients unable to swallow orally administered medication and patients with gastrointestinal disorders likely to interfere with absorption of the study medication
15. Breast feeding women
16. Immunocompromised patients
17. Patients with a known hypersensitivity to Olaparib or any of the excipients of the product
18. Patients with known active hepatitis due to risk of transmitting the infection through blood or other body fluids
19. Previous allogeneic bone marrow transplant or double umbilical cord blood transplantation
20. Whole blood transfusions in the last 120 days prior to randomisation to the study (packed red blood cells and platelet transfusions are acceptable). |
1.Participación en la planificación y/o desarrollo del estudio (ello se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal del centro del estudio)
2.Aleatorización anterior en el presente estudio
3.Participación en otro estudio clínico con un producto en fase de investigación durante la quimioterapia inmediatamente anterior a la aleatorización.
4.Otra neoplasia maligna en los 5 años anteriores, con la excepción de: cáncer cutáneo no melanoma adecuadamente tratado, cáncer de cuello uterino in situ tratado con intención curativa, carcinoma ductal in situ (ductal carcinoma in situ, DCIS), carcinoma de endometrio en estadio 1, grado 1 u otros tumores sólidos, incluidos linfomas (sin invasión de médula ósea), tratados curativamente y sin evidencia de enfermedad desde hace ≥5 años. Podrán ser elegibles las pacientes con antecedente de cáncer primario de mama, a condición de que hayan finalizado su tratamiento antitumoral definitivo hace más de 3 años y que sigan sin enfermedad mamaria antes del inicio del tratamiento del estudio
5.Electrocardiograma (ECG) en reposo con intervalo QT corregido (QTc) >470 ms en dos o más ocasiones en un periodo de 24 horas o historia familiar de síndrome de QT largo
6.Pacientes que hayan recibido cualquier quimioterapia sistémica o radioterapia (excepto radioterapia paliativa) en el plazo de las 3 semanas anteriores al tratamiento del estudio
7.Tratamiento concomitante con fármacos conocidos como inhibidores potentes de la subfamilia 3A (CYP3A) del citocromo P450 (CYP) (por ejemplo, itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de la CYP3A (por ejemplo, ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo). Antes de comenzar el tratamiento del estudio se requiere un periodo de lavado de 2 semanas
8.Tratamiento concomitante con fármacos conocidos como inductores de CYP3A potentes (por ejemplo, fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e hipérico) o moderados (por ejemplo, bosentán, efavirenz, modafinilo). Antes de comenzar el tratamiento del estudio se requiere un periodo de lavado de 5 semanas para la enzalutamida o el fenobarbital y de 3 semanas para los demás agentes.
9.Persistencia de efectos tóxicos (de grado 2 o superior de los CTCAE) del tratamiento antineoplásico previo, excluida la alopecia
10.Pacientes que presentan o han presentado anteriormente síndrome mielodisplásico / leucemia mieloide aguda (myelodysplastic syndrome, MDS)/ (acute myeloid leukaemia, AML) o con signos sugerentes de MDS/AML
11.Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no controladas. No se precisa un estudio de diagnóstico por imagen para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales. La paciente podrá recibir una dosis estable de corticosteroides antes y durante el estudio, siempre que su administración haya comenzado como mínimo 4 semanas antes del tratamiento. Pacientes con compresión medular, salvo si se considera que han recibido tratamiento definitivo para ello y se mantienen con evidencia de enfermedad clínicamente estable desde como mínimo 28 días antes
12.Cirugía mayor en el plazo de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Si han sido sometidas a cirugía mayor, las pacientes deberán haberse recuperado de los efectos de la intervención
13.Pacientes consideradas de alto riesgo médico por proceso médico o enfermedad sistémica no maligna graves no controlados, o infección activa no controlada. Entre otros ejemplos, pueden citarse los siguientes: arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (en los 3 meses anteriores), trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión medular inestable, síndrome de vena cava superior, neumopatía intersticial bilateral extensa en la tomografía computarizada de alta resolución (HRCT) o trastorno mental que impida la obtención del consentimiento informado
14.Pacientes incapaces de deglutir medicación oral o con trastornos gastrointestinales que pudieran alterar la absorción de la medicación del estudio
15.Mujeres en periodo de lactancia natural
16.Pacientes inmunocomprometidas, por ejemplo, que se sabe que son seropositivas para el virus de la inmunodeficiencia humana
17.Pacientes con hipersensibilidad conocida al olaparib o a cualquiera de sus excipientes
18.Pacientes que se sabe que presentan una hepatitis activa (esto es, hepatitis B o C), debido al riesgo de transmisión de la infección a través de la sangre u otros líquidos corporales
19.Práctica previa de alotrasplante de médula ósea o doble trasplante de sangre de cordón umbilical (double umbilical cord blood transplantation, dUCBT)
20.Transfusión de sangre completa en los 120 días anteriores a la aleatorización en el estudio (se permiten las transfusiones de concentrados de hematíes y de plaquetas). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression free survival. |
| Supervivencia libre de progreso. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the whole study. |
| Durante todo el estudio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Overall surivival
Time to first subsequent therapy or death.
Time to second subsequent therapy or death.
Time to treatment discontinuation or death.
Time to earliest progression by RECIST, CA-125 or death.
Change in FACT-O TOI.
Treatment-emergent adverse events. |
Supervivencia global
Tiempo hasta el inicio del primer tratamiento posterior o la muerte, si esta tiene lugar antes del inicio del primer tratamiento posterior (TFST)
Tiempo hasta el inicio del segundo tratamiento posterior o la muerte, si esta tiene lugar antes del inicio del segundo tratamiento posterior (TSST)
Tiempo hasta la suspensión del tratamiento del estudio o la muerte, si esta tiene lugar antes de la suspensión del tratamiento del estudio (TDT)
Tiempo hasta discontinuacion del tratamiento o muerte.
Tiempo hasta progresión de la enfermedad evaluada por el investigador según los criterios RECIST o mediante el antígeno tumoral 125 (CA-125).
Cambio en FACT-O TOI.
AEs/acontecimientos adversos graves (SAEs)/AESI. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the whole study. |
| Durante todo el studio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Two cohorts of BRCA+ and BRCA- patients. |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 92 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| Norway |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima visita del ultimo paciente. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 15 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
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