| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Phase 1: paediatric subjects with relapsed/refractory solid tumors (excluding CNS)
Phase 2: paediatric subjects with relapsed/refractory rhabdomyosarcoma (RMS), non-rhabdomyosarcoma soft tissue sarcoma (NRSTS) and Ewing sarcoma (EWS) |
•Fase 1: en sujetos pediátricos con tumores sólidos recurrentes o refractarios (excepto del SNC).
•Fase 2: en sujetos pediátricos con rabdomiosarcoma (RMS), sarcoma de partes blandas distinto del rabdomiosarcoma (SPBDR) o sarcoma de Ewing (SE) recurrente/refractario. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Different types of cancer that are not responding to treatment or have
reappeared following an initial recovery |
Diferentes tipos de cáncer que no responden al tratamiento o que tienen
recaida después de una recuperación inicial |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
• Phase 1: To determine the maximum tolerated dose (MTD) and Recommended Phase 2 Dose (RP2D) of eribulin mesilate in combination with weekly and daily irinotecan hydrochloride in paediatric subjects with relapsed/refractory solid tumors (excluding CNS)
• Phase 2: To assess the objective response rate (ORR) and duration of response (DOR) of eribulin mesilate in combination with irinotecan hydrochloride in paediatric subjects with relapsed/refractory rhabdomyosarcoma (RMS), non-rhabdomyosarcoma soft tissue sarcoma (NRSTS) and Ewing sarcoma (EWS) |
•Fase 1: Determinar la dosis máxima tolerada (DMT) y la dosis recomendada para la fase 2 (DRF2) del mesilato de eribulina en combinación con clorhidrato de irinotecán semanal y diario en sujetos pediátricos con tumores sólidos recurrentes o refractarios (excepto del SNC).
•Fase 2: Evaluar la tasa de respuestas objetivas (TRO) y la duración de la respuesta (DR) con el mesilato de eribulina en combinación con clorhidrato de irinotecán en sujetos pediátricos con rabdomiosarcoma (RMS), sarcoma de partes blandas distinto del rabdomiosarcoma (SPBDR) o sarcoma de Ewing (SE) recurrente/refractario. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase 1:
• To assess the safety and tolerability of eribulin mesilate in combination with irinotecan hydrochloride in paediatric subjects
• To determine the optimal schedule of irinotecan hydrochloride when administered with standard schedule (Days 1 and 8) of eribulin mesilate in paediatric subjects
Phase 2:
• To assess Progression Free Survival (PFS) of eribulin mesilate in combination with irinotecan hydrochloride in paediatric subjects.
• To assess the Clinical Benefit Rate (CBR) at 12 weeks of eribulin mesilate in combination with irinotecan hydrochloride in paediatric subjects
Phase 1&2:
• To evaluate the pharmacokinetic (PK) profile of eribulin, irinotecan and its active metabolite and (both Phases) and potential for drug-drug interaction of eribulin mesilate and irinotecan hydrochloride and its active metabolite, when coadministered (Phase 1 only). |
Fase 1:
•Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del mesilato de eribulina en combinación con clorhidrato de irinotecán en sujetos pediátricos.
•Determinar la pauta óptima de clorhidrato de irinotecán cuando se administra con la pauta habitual (días 1 y 8) de mesilato de eribulina a sujetos pediátricos.
Fase 2:
•Evaluar la supervivencia sin progresión (SSP) con el mesilato de eribulina en combinación con clorhidrato de irinotecán en sujetos pediátricos.
•Evaluar la tasa de beneficio clínico (TBC) a las 12 semanas con el mesilato de eribulina en combinación con clorhidrato de irinotecán en sujetos pediátricos.
Fases 1 y 2:
•Evaluar los perfiles farmacocinéticos (FC) de eribulina, irinotecán y su metabolito activo y compararlos con datos históricos apropiados. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age: ≥12 months to <18 years old at the time of consent. >6 months and <12 months at the times of consent (Phase 1 and Schedule A only) subjects will be enrolled one dose level behind he dose level at which the ≥12 months to <18 years old group are enrolled.
2. Diagnosis:
Phase 1: Histologically confirmed solid tumor, excluding CNS tumor, which is relapsed or refractory, and for which there are no currently available therapies.
Phase 2: Histologically confirmed RMS, NRSTS or EWS which is relapsed or refractory having received at least 1 prior therapy), including primary treatment.
3. Disease status:
Phase 1: Subjects must have either measurable or evaluable disease as per RECIST 1.1.
Phase 2: Subjects must have measurable disease as per RECIST 1.1.
Measurable disease is defined as meeting the following criteria:
a. At least 1 lesion of ≥1.0 cm in the longest diameter for a non-lymph node or ≥1.5 cm in the short-axis diameter for a lymph node that is serially measurable according to RECIST 1.1 using computed tomography/magnetic resonance imaging (CT/MRI).
b. Lesions that have had radiotherapy must show subsequent radiographic evidence of increase in size by at least 20% to be deemed a target lesion.
4. Therapeutic options: Subject’s current disease state must be one for which there is no known curative therapy.
5. Performance level: Performance score ≥50% Karnofsky (for subjects >16 years of age) or Lansky (for subjects ≤16 years of age).
6. Subjects must have fully recovered from the acute toxic effects of all prior anticancer treatments prior to study drug administration:
• Myelosuppressive chemotherapy: Must not have received within 21 days to study drug administration (42 days if prior nitrosourea).
• Hematopoietic growth factors: Must not have received a long-acting growth factor (eg, Neulasta) within 14 days or a short-acting factor within 7 days. For agents that have known AEs occurring beyond 7 days after administration, this period must be extended beyond the time during which AEs are known to occur. The duration of this interval must be discussed with the sponsor.
• Targeted therapy (antineoplastic agent eg, tyrosine kinase inhibitor): Must not have received an antineoplastic targeted therapy within 14 days. For agents that have known AEs occurring beyond 14 days after administration, this period must be extended beyond the time during which AEs are known to occur. The duration of this interval must be discussed with the sponsor.
• Immunotherapy: Must not have received immunotherapy, e.g. tumor vaccines, within 42 days.
• Monoclonal antibodies: At least 3 half-lives of the antibody after the last dose of a monoclonal antibody.
• Radiotherapy (XRT): Must not have received within 14 days prior to study drug administration (small field) or 42 days for craniospinal XRT, or if ≥50% radiation of pelvis.
• Autologous Stem cell infusion: At least 84 days must have elapsed after stem cell infusion prior to study drug administration.
• Allogeneic bone marrow transplant, including mini-transplant: No evidence of active Graft vs. Host disease and at least 100 days must have elapsed after transplant or stem cell infusion prior to study drug administration.
7. Adequate bone marrow function, defined as:
• Peripheral absolute neutrophil count (ANC) ≥1 × 109/L.
• Platelet count ≥100 × 109/L.
• Hemoglobin (Hb) at least 8.0 g/dL at baseline.
As blood transfusions are permitted to meet the hemoglobin criteria, subjects must not be known to be refractory to red blood cell or platelet transfusions.
8. Adequate renal function, defined as:
• A serum creatinine based on age/gender.
• Or serum creatinine clearance or radioisotope GFR ≥50ml/min/1.73m2, based on a 12 or 24h urine creatinine collection.
9. Adequate liver function, defined as:
• Bilirubin ≤1.5 times the ULN for age.
• Alkaline phosphatase and aspartate aminotransferase ≤3 × ULN • Serum albumin ≥2 g/dL.
10. Informed consent: must be signed for the applicable persons. |
1.Edad: ≥ 12 meses a < 18 años en el momento del consentimiento. > 6 meses y < 12 meses en el momento del consentimiento (fase 1, pauta A únicamente); se incluirá a los sujetos en un nivel de dosis por detrás del de los sujetos de 12 meses o más a fin de maximizar la seguridad de los lactantes.
2.Diagnóstico: Fase 1: Tumor sólido confirmado histológicamente, excluidos los tumores del SNC, recurrente o refractario y para el que no existen tratamientos disponibles en la actualidad. Fase 2: RMS, SPBDR o SPE confirmado histológicamente, recurrente o refractario y que haya recibido al menos un tratamiento sistémico previo, incluido el tratamiento primario.
3.Estado de la enfermedad:
Fase 1: Los sujetos deberán presentar enfermedad mensurable o evaluable conforme a los criterios RECIST 1.1. Fase 2: Los sujetos deberán presentar enfermedad mensurable conforme a los criterios RECIST 1.1. La enfermedad mensurable se define como el cumplimiento de los criterios siguientes:
a.Al menos una lesión igual o superior a 1 cm en su diámetro mayor si es extraganglionar o igual o superior a 1,5 cm en su diámetro menor si se trata de un ganglio linfático, sucesivamente mensurable mediante tomografía computarizada o resonancia magnética (TC/RM) conforme a los criterios RECIST, versión 1.1.
b.Las lesiones que hayan recibido radioterapia deberán mostrar signos radiológicos posteriores de un aumento de tamaño de al menos un 20 % para considerarlas lesiones diana.
4.Opciones terapéuticas: El estado actual de la enfermedad del sujeto debe ser uno para el que no exista tratamiento curativo conocido.
5.Nivel funcional: Puntuación funcional ≥ 50 % en la escala de Karnofsky (sujetos mayores de 16 años) o Lansky (sujetos de 16 años o menos).
6.Los sujetos deberán haberse recuperado totalmente de los efectos tóxicos agudos de todos los tratamientos antineoplásicos previos antes de la administración del fármaco del estudio:
-Quimioterapia mielodepresora: No debe haberse recibido en los 21 días previos a la administración del fármaco del estudio (42 días en caso de nitrosourea previa).
-Factores de crecimiento hematopoyéticos: No debe haberse recibido un factor de crecimiento de acción prolongada (p. ej., Neulasta) en los 14 días previos o un factor de crecimiento de acción corta en los 7 días previos. En el caso de fármacos con AA conocidos que aparezcan más de 7 días después de la administración, este período deberá prolongarse más allá del tiempo en que se sepa que pueden aparecer los AA. La duración de este intervalo deberá comentarse con el promotor.
-Tratamiento dirigido (antineoplásico, por ejemplo, inhibidor de la tirosina cinasa): No debe haberse recibido un tratamiento antineoplásico dirigido en los 14 días previos. En el caso de fármacos con AA conocidos que aparezcan más de 14 días después de la administración, este período deberá prolongarse más allá del tiempo en que se sepa que pueden aparecer los AA. La duración de este intervalo deberá comentarse con el promotor.
-Inmunoterapia: No debe haberse recibido inmunoterapia, por ejemplo, vacunas antitumorales, en los 42 días previos.
-Anticuerpos monoclonales: No deben haberse recibido en el equivalente a, como mínimo, tres semividas del anticuerpo después de la última dosis de un anticuerpo monoclonal.
-Radioterapia (RT): No debe haberse recibido en los 14 días previos a la administración del fármaco del estudio (campo pequeño) o en los 42 días previos con RT craneovertebral, o en caso de irradiación ≥ 50 % de la pelvis.
-Autoinfusión de células madre: Debe haber transcurrido un mínimo de 84 días desde la infusión de células madre antes de la administración del fármaco del estudio.
-Alotrasplante de médula ósea, incluido minitrasplante: No debe haber signos de enfermedad activa del injerto contra el huésped y debe haber transcurrido un mínimo de 100 días después del trasplante o la infusión de células madre antes de la administración del fármaco del estudio.
7.Función adecuada de la médula ósea, definida como:
-Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) en sangre periférica ≥ 1,0 x 109/l
-Recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/l .
-Hemoglobina (Hb) ≥ 8,0 g/dl en el momento basal.
Dado que se permiten las transfusiones de sangre para cumplir los criterios de hemoglobina, los sujetos que precisen transfusiones no deben ser refractarios a las transfusiones de eritrocitos o plaquetas.
8.Función renal adecuada, definida como:
-Creatinina sérica según la edad y el sexo.
-O aclaramiento de creatinina sérica o FG isotópica ≥ 50 ml/min/1,73 m2, basado en una muestra de orina de 12 o 24 horas para determinar la creatinina.
9.Función hepática adecuada, definida como:
-Bilirrubina ≤ 1,5 veces el LSN para la edad.
-Fosfatasa alcalina y aspartato aminotransferasa ≤ 3 veces el LSN -Albúmina sérica ≥ 2 g/dl.
10.Consentimiento informado: debe de ser firmado por las personas implicadas |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Pregnancy, breastfeeding, contraception: Females who are breastfeeding or pregnant at Screening A separate baseline assessment is required if a negative screening pregnancy test was obtained more than 72 hours before the first dose of study drug.
- Females of childbearing potential* who:
◦ Do not agree to use a highly effective method of contraception for the entire study
period and for 6 months after study drug discontinuation, ie:
◦ Total abstinence (if it is their preferred and usual lifestyle)
◦ An intrauterine device (IUD) or intrauterine system (IUS)
◦ A contraceptive implant
◦ an oral contraceptive**
OR
◦ Do not have a vasectomized partner with confirmed azoospermia.
*All post pubertal females will be considered to be of childbearing potential unless they
have early menopause or have been sterilized surgically.
**Must be on a stable dose of the same oral hormonal contraceptive product for at least
4 weeks before dosing with study drug and for the duration of the study and for 6 months after study drug discontinuation.
2. Concomitant Medications:
◦ Corticosteroids: Subjects receiving corticosteroids who have not been on a stable dose for at least 7 days prior to study drug administration.
◦ Anticancer agents: Subjects who are currently receiving other anticancer agents.
◦ Anti-GVHD agents post-transplant: Subjects who are receiving cyclosporine, tacrolimus or other agents to prevent graft-versus-host disease post bone marrow transplant.
◦ Strong CYP3A4 inducers/inhibitors.
3. Prior Therapies:
◦ Phase 1: Received prior therapy with eribulin mesilate within 6 months prior to study drug administration.
◦ Phase 2: Received prior therapies with eribulin mesilate or irinotecan hydrochloride.
4. Any malignancy that required treatment (except for soft tissue sarcoma, non-melanoma skin cancer, or histologically confirmed complete excision of carcinoma in situ), within 2 years prior to study drug administration.
5. Has hypersensitivity to either study drug or any of the excipients.
6. Has a known prior history* of viral hepatitis (B or C) as demonstrated by positive
serology (presence of antigens) or have an uncontrolled infection requiring treatment (*
Subjects with a known prior history of hepatitis B or C may be eligible pending
agreement with the sponsor).
7. Has > Grade 1 peripheral sensory neuropathy or > Grade 1 peripheral motor neuropathy graded according to the Modified (“Balis”) Pediatric Scale of Peripheral Neuropathies.
8. Has cardiac pathology, defined as:
◦ Subjects with known congestive heart failure, symptomatic or LV ejection fraction
<50% or shortening fraction <27% and subjects with congenital long QT syndrome,
bradyarrhythmias, or QTc >480 msec on at least 2 separate ECGs.
9. Has CNS disease: Subjects with brain or subdural metastases are not eligible unless the metastases are asymptomatic and do not require treatment or have been adequately treated by local therapy (eg, surgery or radiotherapy) and have discontinued the use of corticosteroids for this indication for at least 28 days prior to study drug administration.
Subjects must be clinically stable. It is not the intention of this protocol to treat subjects with active brain metastases.
10. Have had or are planning to have the following invasive procedures:
◦ Major surgical procedure or significant traumatic injury within 28 days prior to study
drug administration.
◦ Laparoscopic procedure or open biopsy within 7 days prior to study drug
administration.
◦ Central line placement or subcutaneous port placement is not considered major
surgery but must be placed at least 2 days prior to study drug administration.
◦ Core biopsy, including bone marrow biopsy within 2 days prior to study drug
administration.
◦ Fine needle aspirate within 3 days prior to study drug administration.
11. Subjects with known human immunodeficiency virus (HIV); due to lack of available safety data for eribulin therapy in HIV infected patients.
12. Has any serious concomitant illness that in the opinion of the investigator(s) could affect the subject’s safety or interfere with the study assessments.
13. Has received a live-virus vaccination within 30 days of planned start of study therapy. Seasonal flu vaccines that do not contain live virus are permitted. |
1.Mujeres en período de lactancia o embarazadas en las visitas de selección. Se hará otra evaluación basal en caso de que la prueba de embarazo negativa de selección se haya obtenido más de 72 horas antes de administrar la primera dosis del fármaco del estudio.
-Mujeres en edad fértil* que:
◦No se comprometan a utilizar un método anticonceptivo muy eficaz durante todo el período del estudio y hasta 6 meses después de la suspensión del fármaco del estudio, es decir: Abstinencia total (si se trata de su estilo de vida preferido y habitual), Dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU), Implante anticonceptivo, Anticonceptivo oral**. OCuya pareja no se haya sometido a una vasectomía con azoospermia confirmada.
*Se considerará en edad fértil a todas las mujeres pospuberales, a menos que tengan una menopausia precoz o se hayan sometido a esterilización quirúrgica.
**Debe recibir una dosis estable del mismo anticonceptivo hormonal oral durante al menos 4 semanas antes de la administración del fármaco del estudio, durante todo el estudio y hasta 6 meses después de la suspensión del fármaco del estudio.
2.Medicamentos concomitantes:
•Corticoides: Sujetos tratados con corticoides que no hayan recibido una dosis estable durante al menos 7 días antes de la administración del fármaco del estudio.
•Antineoplásicos: Sujetos que estén recibiendo otros antineoplásicos.
•Medicamentos anti-EICH después del trasplante: Sujetos que estén recibiendo ciclosporina, tacrolimus u otros medicamentos para prevenir la enfermedad del injerto contra el huésped después del trasplante de médula ósea.
•Inductores/inhibidores potentes de la enzima CYP3A4.
3.Tratamientos previos:
•Fase 1: Recepción de tratamiento con mesilato de eribulina en los 6 meses previos a la administración del fármaco del estudio.
•Fase 2: Recepción de tratamiento previo con mesilato de eribulina o clorhidrato de irinotecán.
4.Cualquier neoplasia maligna que precise tratamiento (excepto cáncer de piel distinto del melanoma o escisión completa confirmada histológicamente de un carcinoma in situ) en los dos años previos a la administración del fármaco del estudio.
5.Hipersensibilidad al fármaco del estudio o a alguno de los excipientes.
6.Antecedentes* conocidos de hepatitis vírica (B o C) demostrados por una serología positiva (presencia de antígenos) o presencia de una infección no controlada con necesidad de tratamiento (*Los sujetos con antecedentes conocidos de hepatitis B o C podrán participar con la autorización del promotor).
7.Presencia de neuropatía sensitiva periférica de grado > 1 o neuropatía motora periférica de grado > 1 según la Escala pediátrica de neuropatías periféricas (“Balis”) modificada.
8.Presencia de una cardiopatía, definida como:
•Sujetos con insuficiencia cardíaca congestiva conocida, fracción de eyección del ventrículo izquierdo sintomática < 50 % o fracción de acortamiento < 27 % y sujetos con síndrome de QT largo congénito, bradiarritmias o intervalo QTc > 480 ms en al menos dos ECG distintos.
9.Presencia de afectación del SNC: Los sujetos con metástasis cerebrales o subdurales no podrán participar a menos que las metástasis estén asintomáticas y no precisen tratamiento o hayan recibido un tratamiento local adecuado (por ejemplo, cirugía o radioterapia) y se haya suspendido el uso de corticoides por esta indicación durante al menos 28 días antes de la administración del fármaco del estudio. Los sujetos deben encontrarse clínicamente estables. Este protocolo no tiene la intención de tratar a sujetos con metástasis cerebrales activas.
10.Realización previa o previsión de someterse a los siguientes procedimientos invasivos:
•Intervención de cirugía mayor o lesión traumática importante en los 28 días previos a la administración del fármaco del estudio.
•Procedimiento laparoscópico o biopsia abierta en los 7 días previos a la administración del fármaco del estudio.
•La colocación de una vía central o un puerto subcutáneo no se considera cirugía mayor, pero debe hacerse al menos dos días antes de la administración del fármaco del estudio.
•Biopsia con aguja gruesa, incluida biopsia de médula ósea, en los dos días previos a la administración del fármaco del estudio.
•Aspiración con aguja fina en los tres días previos a la administración del fármaco del estudio.
11.Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), debido a la falta de datos de seguridad disponibles sobre el tratamiento con eribulina en pacientes infectados por el VIH.
12.Presencia de cualquier enfermedad concomitante grave que, en opinión del investigador, pueda afectar a la seguridad del sujeto o interferir en las evaluaciones del estudio.
13.Recepción de una vacuna de virus vivos en los 30 días previos al comienzo previsto del tratamiento del estudio. Se permitirán las vacunas antigripales estacionales que no contengan virus vivos. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• Phase 1: The MTD/RP2D of eribulin mesilate in combination with irinotecan hydrochloride in paediatric subjects with relapsed/refractory extra-cranial solid tumors, excluding CNS tumors. Note: Subjects <12 months will not contribute to the determination of MTD/RP2D and data is for descriptive purposes only.
• Phase 2: Objective response rate (ORR): defined as the proportion of subjects achieving a best overall response of confirmed partial or complete response, as determined by investigator assessment. |
•Fase 1: DMT/DRF2 del mesilato de eribulina en combinación con clorhidrato de irinotecán en sujetos pediátricos con tumores sólidos recurrentes/refractarios, excepto tumores del SNC.
Note: pacientes <12 meses no contribuirán a determinar DMT/DRF2 y los datos son solo con un próposito descriptivo.
•Fase 2: Tasa de respuestas objetivas (TRO): proporción de sujetos que logren una mejor respuesta global de respuesta parcial o completa confirmada, según lo determinado por el investigador. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• Phase 1: DLTs to establish the MTD are assessed during the first cycle for each subject on each dose level.
• Phase 2: Tumour assessments are performed every 6 weeks until Week 24 and then and then the frequency of assessments may decrease to every 9 weeks (or sooner if clinically indicated). |
• Fase 1: los TLD para establecer el DMT se evalúan durante el primer ciclo para cada sujeto en cada nivel de dosis.
• Fase 2: las evaluaciones del tumor se realizan cada 6 semanas hasta la semana 24 y, a continuación, la frecuencia de las evaluaciones puede disminuir a cada 9 semanas (o antes, si está clínicamente indicado). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Phase 1 & 2 Endpoints:
• Safety and tolerability: adverse events (AEs), serious adverse events, clinical laboratory values, ECG parameters, vital sign measurements and physical examinations
Timepoint of evaluation:
Following provision of informed consent/assent and through out the study until 28 days after the last dose of study drug.
• The pharmacokinetic profile of eribulin, irinotecan and its active metabolite.
Timepoint of evaluation:
Phase 1 (Cycle 1): For subjects ≥12 months (Irinotecan, its metablite and eribulin will be assayed).
Cycle 1, Day 1: At the end of the irinotecan infusion (irinotecan is administered first),
and at the end of the eribulin infusion, then at 1, 2, 4, 6 and 24 hours post-eribulin
infusion. Both irinotecan (and its metabolite, SN-38) and eribulin will be assayed. At 48, 72, 96 and 120 hours post eribulin infusion, eribulin only will be assayed.
For subjects <12 months (Irinotecan, its metablite and eribulin will be assayed).
Cycle 1, Day 1: Before the irinotecan and eribulin infusion and then immediately
after the end of the eribulin infusion (ie 10 ± 5 minutes from the start of the eribulin
infusion).
Cycle 1, Day 4 or 5: During the collection of the first twice weekly CBC sample.
Cycle 1, Day 8: Before the eribulin infusion and then immediately after the end of the eribulin infusion (ie 10 ± 5 minutes from the start of the eribulin infusion).
Phase 2 Endpoints:
• Progression-free survival (PFS): defined as the time from the first dose date to the date of disease progression as determined by investigator review, or death
Timepoint of evaluation:
Progression-free survival, defined as the time from the date of first dose to the date of first documentation of disease progression, or date of death (whichever occurs first).
• The Clinical Benefit Rate (CBR) at 12 weeks: defined as the proportion of subjects with best overall response (BOR) of CR, PR or durable SD based on RECIST 1.1 (durable SD >11 weeks)
Timepoint of evaluation:
Clinical Benefit Rate, defined as the proportion of subjects with best overall response (BOR) of CR, PR or durable SD based on RECIST 1.1 (durable SD >11 weeks). |
Puntos finales de Fase 1 y 2:
• Seguridad y tolerabilidad: eventos adversos (EA), eventos adversos graves, valores de laboratorio clínico, parámetros de ECG, mediciones de signos vitales y exámenes físicos
Tiempo de evaluación: Después de la firma del consentimiento/asentimiento informado y durante todo el estudio hasta 28 días después de la última dosis del medicamento del estudio.
Perfil farmacocinético de eribulina, irinotecán y su metabolito activo.
Tiempo de evaluación:
Fase 1 (Ciclo 1): Para sujetos ≥12 meses (se analizará Irinotecan su metabolito y eribulina).
Ciclo 1, día 1: al final de la infusión de irinotecan (primero se administra irinotecan),
y al final de la infusión de eribulina, luego a 1, 2, 4, 6 y 24 horas después de la infusión de eribulina. Se analizarán tanto el irinotecán (y su metabolito, SN-38) como la eribulina. A las 48, 72, 96 y 120 horas después de la infusión de eribulina, solo se analizará eribulina.
Para sujetos <12 meses (Irinotecan, se analizará su metablite y eribulina).
Ciclo 1, día 1: antes de la infusión de irinotecán y eribulina e inmediatamente
después del final de la infusión de eribulina (es decir, 10 ± 5 minutos desde el comienzo de la infusión de eribulina).
Ciclo 1, día 4 o 5: durante la recopilación de la primera muestra de CBC dos veces a la semana.
Ciclo 1, día 8: antes de la infusión de eribulina e inmediatamente después del final de la infusión de eribulina (es decir, 10 ± 5 minutos desde el inicio de la infusión de eribulina).
Puntos finales de la Fase 2:
• Supervivencia libre de progresión: definida como el tiempo desde la primera fecha de la dosis hasta la fecha de progresión de la enfermedad según lo determinado por la revisión del investigador, o la muerte.
Tiempo de evaluación
Supervivencia libre de progresión, definida como el tiempo desde la fecha de la primera dosis hasta la fecha de la primera documentación de la progresión de la enfermedad o la fecha de la muerte (lo que ocurra primero).
• La tasa de beneficio clínico (TBC) a las 12 semanas: se define como la proporción de sujetos con la mejor respuesta global (MRG) de RC, RP o EE duradera según los criterios RECIST 1.1 (EE duradera > 11 semanas).
Tiempo de evaluación
Tasa de beneficio clínico, definida como la proporción de sujetos con la mejor respuesta global (MRG) de RC, RP o EE duradera según RECIST 1.1 (EE duradera> 11 semanas). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| As detailed under Secondary endpoint (above). Not possible to detail in full in this field due to limit on number of characters. |
| Se detalla en "seondary endpoint" (arriba). No es posible detallar completamente en este campo debido al límite en el número de caracteres. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 48 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Israel |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima visita el último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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