| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Primary Sclerosing Cholangitis (PSC) is a slowly progressing chronic cholestatic liver disease of assumed autoimmune, but finally unidentified etiology, characterized by a chronic inflammatory and fibro-obliterative destruction of extra-, and intrahepatic bile ducts. The disease is characterized by diffuse inflammation, fibrosis, and strictures of the intra- and/or extrahepatic bile ducts with an impaired biliary secretion of potentially aggressive bile fluid often leading to cirrhosis. |
| La colangite sclerosante primitiva (PSC) è una malattia epatica colestatica cronica che progredisce lentamente di ipotizzata autoimmunità, ma da eziologia non identificata, caratterizzata da una distruzione infiammatoria e fibrobliterativa cronica di dotti biliari extra- ed intraepatici. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Primary Sclerosing Cholangitis (PSC) is a chronic liver disease. |
| La colangite sclerosante primitiva (PSC) è una malattia epatica cronica. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10036732 |
| E.1.2 | Term | Primary sclerosing cholangitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004871 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To show the superiority of norursodeoxycholic acid (norUDCA) compared to placebo in the treatment of Primary Sclerosing Cholangitis (PSC) with regard to prevention of disease progression assessed by liver histology and by partial normalization of serum Alkaline Phosphatase (s-ALP) levels in patients with PSC. |
| Dimostrare la superiorità dell'acido nor-ursodesossicolico (norUDCA) rispetto al placebo nel trattamento della Colangite Sclerosante Primitiva (CSP) per la prevenzione della progressione della malattia accertata mediante istologia epatica e parziale normalizzazione dei livelli sierologici di Fosfatasi Alcalina (s-ALP) in pazienti affetti da CSP. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To study safety and tolerability (Adverse Events, laboratory parameters) of norUDCA,
To assess quality of life. |
Studiare la sicurezza e la tollerabilità (eventi avversi, parametri di laboratorio) del norUDCA.
Valutare la qualità di vita. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed informed consent.
2. Males or females = 16* and = 75 years.
*Depending on local requirements, the inclusion of underaged patients may not be permitted in several countries (e.g., Germany, Denmark,
France).
3. PSC verified by retrograde, operative, percutaneous, or magnetic resonance cholangiography demonstrating intrahepatic and/or extrahepatic biliary duct changes such as beading or narrowing consistent with PSC within one year prior to baseline.
4. Liver biopsy (within 2 months prior to baseline) available for review.
5. If pre-treated with ursodeoxycholic acid (UDCA), then stable UDCA dose for = 3 months prior to baseline and must not have exceeded 20 mg/kg/d.
6. Alkaline Phosphatase > 1.5 x upper limit of normal (ULN) at screening.
7. PSC patients with or without Inflammatory Bowel Disease (IBD; patients without a definite diagnostic exclusion of IBD need a colonoscopy with segmental biopsy prior to the baseline visit), for patients with concomitant IBD results of a colonoscopy within the last 12 months must be available prior to the baseline visit:
• Patients with Crohn’s Disease (CD) must be in remission as defined by a
Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) < 150,
• Patients with Ulcerative Colitis (UC) must either be in remission or have
mild disease as defined by a Clinical Activity Index (CAI) < 8.
8. Women of child-bearing potential, i.e. fertile, following menarche and until becoming post-menopausal unless permanently sterile, who are sexually active have to apply a highly effective method of birth control with a low failure rate (i.e., less than 1% per year) when used constantly and correctly such as combined (estrogen and progestogen containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation (oral, intravaginal or transdermal), progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation (oral, injectable or implantable), intrauterine device (IUD), intrauterine hormone-releasing system (IUS), bilateral tubal occlusion, vasectomized partner, or sexual abstinence (only accepted as a highly effective contraceptive measure if it is the usual and preferred lifestyle of the patient), throughout the treatment period and for four weeks following the last dose of study treatment. Hormonal methods other than levonorgestrel containing devices or medroxyprogesterone injections should be supplemented with use of a male condom. Women of non-childbearing potential may be included if surgically sterile or post-menopausal for at least 2 years. The investigator is responsible for determining whether the patient has this adequate birth control for study participation. |
1. Consenso informato firmato.
2. Uomini o donne = 16* e = 75 anni. * a seconda delle esigenze locali, l'inclusione di pazienti minorenni non può essere consentita in diversi paesi (ad esempio, Germania, Danimarca, Francia).
3. CSP verificata mediante colangiografia retrograda operativa percutanea o colangio risonanza magnetica, attestante cambiamenti dei dotti biliari intraepatici e/o extraepatici, quali dilatazione o restringimento compatibili con la CSP almeno un anno prima del basale.
4. Biopsia epatica (almeno 2 mesi prima del basale) disponibile per una revisione.
5. In caso di pre-trattamento con acido ursodesossicolico (UDCA), dose stabile di UDCA per = 3 mesi prima del basale e non superiore a 20 mg/kg/die.
6. Fosfatasi alcalina > 1,5 volte il limite superiore normale (ULN) allo screening.
7. I pazienti affetti da CSP con o senza patologia infiammatoria intestinale (IBD; i pazienti senza una diagnosi precisa di esclusione per IBD devono essere sottoposti a colonscopia con biopsia segmentale prima della visita basale),
per i pazienti con IBD concomitante, i risultati ottenuti mediante colonscopia negli ultimi 12 mesi devono essere disponibili prima della visita basale:
• I pazienti affetti da morbo di Crohn (CD) devono essere in remissione, come attestato da un Indice di attività della malattia di Crohn (CDAI) < 150,
• I pazienti affetti da colite ulcerosa (UC) devono essere in remissione o presentare una malattia lieve, come attestato da un Indice di attività clinica (CAI) < 8.
8. Le donne in età potenzialmente fertile cioè fertile, prossime al menarca e fino alla fase post-menopausale a meno che non sia permanentemente sterile, sessualmente attive devono adottare un metodo contraccettivo altamente efficace con un basso tasso di fallimento (ossia inferiore all'1% annuo) se usati in modo costante e corretto come la contraccezione ormonale combinata (estrogeno e progestinico) associata a inibizione dell'ovulazione (orale, intravaginale o transdermica), contraccezione ormonale progesterone associato a inibizione dell'ovulazione (orale, iniettabile o impiantabile), dispositivo intrauterino (IUD), ormone intrauterino - sistema di rilascio (IUS), occlusione tubarica bilaterale, partner vasectomizzato o astinenza sessuale (accettato solo come misura contraccettiva molto efficace se è lo stile di vita abituale e preferito del paziente), per tutto il periodo di trattamento e per quattro settimane dopo l'ultima dose del trattamento di studio. I metodi ormonali diversi dai dispositivi contenenti levonorgestrel o le iniezioni di medrossiprogesterone devono essere completati con l'uso di un preservativo maschile. Le donne non in età potenzialmente fertile possono essere incluse se sterilizzate chirurgicamente o in fase postmenopausale da almeno 2 anni. Lo sperimentatore dovrà stabilire se la paziente adotta un metodo contraccettivo adeguato per la partecipazione allo studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History or presence of other concomitant liver diseases including:
• Positive Hepatitis B or C serology (HBs Ag+, anti-HBc+, anti-HCV+;
Note: Patients who present with only anti-HBc+ may be included if
they are HBV-DNA negative),
• Primary Biliary Cholangitis (positive Antimitochondrial Antibody
[AMA] titer),
• Wilson’s Disease,
• Hemochromatosis,
• Autoimmune Hepatitis,
• Chronic alcoholic consumption (daily consumption > 30 g/d),
• Biopsy-proven Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH),
• Cholangiocarcinoma.
2. Treatment with any of the following drugs within the last 3 months prior to baseline: any glucocorticosteroids (including budesonide), if not inhalational,
azathioprine or other immunosuppressive drugs (e.g., cyclophosphamide, cyclosporine, methotrexate, tacrolimus, 6-mercaptopurine), chlorambucil, pentoxifylline, penicillamine, pirfenidone, biologics (e.g., anti-tumor necrosis factor- therapy, integrin-antagonists [vedolizumab]), or rifampicin.
3. Dose change within the last 6 months prior to baseline of concomitant treatment with vitamin D or fibrates, if applicable.
4. Secondary causes of Sclerosing Cholangitis (iatrogenic bile duct injury, IgG4-associated cholangitis [elevated IgG4 > 4x ULN], sepsis & burns).
5. Small Duct Cholangitis in the absence of large duct disease.
6. Liver Cirrhosis with a Child classification = 9 points, or history or presence of hepatic decompensation (e.g., variceal bleeding).
7. Hepatic Encephalopathy or poorly controlled ascites.
8. Endoscopic treatment for bile duct stenosis needed or planned within 5 months post randomization date to this study.
9. History of Cholangiosepsis with hospitalization within 3 months prior to baseline.
10. Current episode of Suppurative Cholangitis.
11. Total bilirubin > 4.0 mg/dL (> 68 µmol/L) at screening or baseline.
12. IBD requiring specific treatment in the preceding 3 months prior to baseline except for maintenance therapy with 5-aminosalicylic acid (5-ASA, mesalazine, mesalamine), 5-ASA compounds (sulfasalazine, osalazine, balsalazide), and/or probiotics.
13. Any known relevant infectious disease (e.g., active tuberculosis, AIDS defining diseases).
14. Abnormal renal function (glomerular filtration rate estimated from cystatin C < 30 mL/min) at screening and/or at baseline visit.
15. Thyroid-stimulating hormone (TSH) > ULN at screening (elevated levels [4.2-10 µU/mL] are acceptable if fT4 is measured and within the normalrange).
16. Any severe concomitant cardiovascular, renal, endocrine, or psychiatric disorder, which in the opinion of the investigator might have an influence on the patient’s compliance or on the interpretation of the results, or patient with atrial fibrillation or any disorder which in the opinion of the investigator may affect the patient’s safety.
17. Any active malignant disease.
18. Known intolerance/hypersensitivity to study drug, or drugs of similar chemical structure or pharmacological profile.
19. Well-founded doubt about the patient’s cooperation, e.g., because of addiction to alcohol or drugs.
20. Existing or intended pregnancy or breast-feeding.
21. Participation in another clinical trial within the last 30 days prior to screening visit, simultaneous participation in another clinical trial, or previous randomization in this trial and intake of Investigational Medicinal Product (IMP) within this trial.
22. Patients who have an absolute contraindication for liver biopsy.
23. Imprisoned persons, persons admitted to nursing homes, persons under legal guardianship, and persons not able to express their consent (e.g. due to mental impairment). |
1. Anamnesi o presenza di altre patologie epatiche concomitanti, tra cui:
• test sierologici positivi per Epatite B o C (HBs Ag+, anti-HBc+, anti-HCV+;
Nota: i pazienti che presentano solo un anti-HBc+ possono essere inclusi se i test per HBV-DNA sono negativi);
• colangite biliare primitiva (titolo [AMA] anticorpi anti-mitocondrio positivo);
• malattia di Wilson;
• emocromatosi;
• epatite autoimmune;
• consumo cronico di alcol (consumo giornaliero > 30 g/die);
• steatoepatite non alcolica (NASH) attestata da biopsia;
• colangiocarcinoma.
2. Trattamento con uno dei seguenti farmaci nei 3 mesi prima del basale: glucocorticosteroidi (compreso budesonide), se non per inalazione, azatioprina o altri farmaci immunosoppressivi (ad es. ciclofosfamide, ciclosporina, metotrexato, tacrolimo, 6-mercaptopurina), clorambucile, pentossifillina, penicillamina, pirfenidone, farmaci biologici (ad es. terapia anti-fattore di necrosi tumorale ¿, antagonista dell'integrina [vedolizumab]), o rifampicina.
3. Modifica della dose del trattamento concomitante con vitamina D o fibrati nei 6 mesi precedenti il basale, se pertinente.
4. Cause secondarie di colangite sclerosante (lesione iatrogena dei dotti biliari, colangite associata a IgG4 [IgG4 elevata > 4x ULN], sepsi e bruciori).
5. Colangite dei piccoli dotti in assenza di una patologia dei grandi dotti.
6. Cirrosi epatica con una classificazione Child = 9 punti o anamnesi o presenza di decompensazione epatica (ad es. sanguinamento delle varici).
7. Encefalopatia epatica o ascite scarsamente controllata.
8. Trattamento endoscopico per stenosi dei dotti biliari necessario o programmato entro 5 mesi dalla data di randomizzazione di questo studio.
9. Anamnesi di colangiosepsi con ospedalizzazione nei 3 mesi precedenti il basale.
10. Attuale episodio di colangite suppurativa.
11. Bilirubina totale > 4,0 mg/dl (> 68 µmol/L) allo screening o al basale.
12. IBD richiedente un trattamento specifico nei 3 mesi precedenti il basale ad eccezione della terapia di mantenimento con acido 5-amminosalicilico (5-ASA, mesalazina, mesalamina), composti 5-ASA (sulfasalazina, osalazina, balsalazide), e/o probiotici.
13. Eventuali patologie infettive rilevanti note (ad es. tubercolosi attiva, malattie che definiscono AIDS).
14. Funzione renale anomala (tasso di filtrazione glomerulare stimato in base al livello di cistatina C < 30 ml/min) alla visita di screening e/o basale.
15. Ormone tireostimolante (TSH) > ULN allo screening (i livelli elevati [4.2-10 µU/mL] sono accettabili, se il FT4 è misurato ed all'interno del normale intervallo).
16. Eventuali patologie cardiovascolari, renali, endocrine o psichiatriche gravi concomitanti che, secondo lo sperimentatore, potrebbero influenzare la compliance del paziente o l'interpretazione dei risultati oppure paziente con fibrillazione atrialeo qualsiasi malattia che secondo lo sperimentatore può interessare la sicurezza del paziente.
17. Eventuali patologie maligne attive.
18. Intolleranza/ipersensibilità nota verso il farmaco sperimentale o farmaci aventi struttura chimica o profilo farmacologico simili.
19. Dubbio fondato relativamente alla cooperazione del paziente, ad es. a causa dell'abuso di alcol o droghe.
20. Gravidanza in corso o programmata o allattamento.
21. Participazione ad altro studio clinico nei 30 giorni precedenti la visita di screening, partecipazione simultanea ad altro studio clinico o randomizzazione precedente in questo studio e somministrazione del prodotto medicinale sperimentale (IMP) nell'ambito dello studio.
22. Pazienti che hanno una controindicazione assoluta per la biopsia epatica.
23. Persone imprigionate, persone ammesse a case di cura, persone sotto tutela legale e persone non in grado di esprimere il loro consenso (per esempio a causa di compromissione mentale). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Partial normalization of s-ALP to < 1.5x ULN and no worsening of disease stage as determined by the overall Nakanuma stage at the week 96 visit compared to baseline.
The primary endpoint consists of two criteria:
1) s-ALP criterion: yes = if s-ALP < 1.5x ULN at week 96 (partial normalization), no = if s-ALP = 1.5x ULN at week 96. If no value at week 96 exists, the s-ALP criterion is “no”.
2) Histological criterion: yes = no worsening of the Nakanuma stage;
no = otherwise or if no Nakanuma stage is available at week 96.
The primary endpoint is:
- Yes = if both criteria above are “yes”.
- No = otherwise. |
Normalizzazione parziale del valore di s-ALP a < 1,5x ULN e nessun peggioramento dello stadio della malattia determinato in base al sistema di valutazione generale Nakanuma dello stadio durante la visita della settimana 96 rispetto al basale.
L’ endpoint primario comprende due criteri:
1) criterio s-ALP: sì = se s-ALP < 1,5x ULN alla settimana 96 (normalizzazione parziale), no = se s-ALP = 1,5x ULN alla settimana 96. Se non esiste nessun valore per la settimana 96, il criterio s-ALP è “no”.
2) Criterio istologico: sì = nessun peggioramento dello stadio Nakanuma; no= altro o stadio Nakanuma non disponibile alla settimana 96.
L’ endpoint primario è:
- Sì = se entrambi i criteri sopra sono “sì”.
- No = altro. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Visit 2 and Visit 14 |
| Visita 2 e Visita 14 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Change in liver stiffness = 1.3 kPa/year at the week 96 visit (last observation carried forward [LOCF]) compared to baseline
• No worsening of fibrosis stage according to Ludwig staging compared to baseline,
• No worsening of fibrosis stage according to Ishak staging compared to baseline.
• Improvement of histological grading according to Ishak by at least 1 point.
• Partial normalization of s-ALP (< 1.5x ULN) at the week 96 visit,
• At least 40% reduction in s-ALP between baseline and the week 96 visit (LOCF),
• Course of Enhanced Liver Fibrosis (ELF) test,
• No worsening of liver histology assessed by morphometric measurement,
• Course of interleukin 8 between baseline and the week 96 visit (LOCF),
• Hannover Score for survival in PSC at the week 96 visit (LOCF) compared to Hannover Score at baseline,
• Normalization of s-ALP (< ULN) at the week 96 visit,
• s-ALP at each study visit (screening to EOT DBE),
• Absolute and relative changes (%) of s-ALP from baseline to each visit up to EOT DB, and from EOT DB to the last visit of the DBE phase,
• Dominant strictures,
• Need for treatment of dominant strictures (e.g., stenting or dilatation),
• Gamma-glutamyltransferase (¿-GT), aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), glutamate dehydrogenase (GLDH), and serum bilirubin levels at each study visit (screening to the last visit of the DBE phase),
• Absolute and relative changes (%) of ¿-GT, AST, ALT, GLDH, and serum bilirubin from baseline to each visit up to EOT DB, and from EOT DB to the last visit of the DBE phase,
• Absolute change in the score for pruritus (measured by VAS) from baseline to EOT DB, and from EOT DB to the last visit of the DBE phase,
• Absolute change in the score for fatigue (measured by adapted PBC-40 questionnaire) from baseline to EOT DB, and from EOT DB to the last visit of the DBE phase,
• One or more clinical events (CCC or HCC or CRC or transplantation or death or cirrhosis-related events) at any time during the DB phase. |
• Variazione della rigidità epatica = 1,3 kPa/anno alla visita della settimana 96 (ultima osservazione eseguita [LOCF]) rispetto al basale,
• Nessun peggioramento dello stadio di fibrosi in base alla scala di Ludwig rispetto al basale,
• Nessun peggioramento dello stadio di fibrosi in base alla scala di Ishak rispetto al basale,
• Miglioramento del grado istologico secondo la scala di Ishak di almeno 1 punto,
• Normalizzazione parziale del valore s-ALP (< 1,5x ULN) alla visita della settimana 96,
• Riduzione di almeno il 40% del valore s-ALP tra il basale e la visita della settimana 96 (LOCF),
• Andamento del test per la diagnosi di fibrosi epatica avanzata (ELF),
• Nessun peggioramento dell'istologia epatica valutato mediante morfometria,
• Andamento del valore di interleuchina 8 tra il basale e la visita della settimana 96 (LOCF),
• Score di Hannover per la sopravvivenza nei pazienti con CSP in occasione della visita della settimana 96 (LOCF) rispetto allo score di Hannover al basale,
• Normalizzazione del valore s-ALP (< ULN) alla visita della settimana 96,
• s-ALP ad ogni visita dello studio (screening - EOT DBE).
• Variazioni assolute e relative (%) del valore s-ALP tra il basale, le visite successive fino alla visita EOT DB, e dalla visita EOT DB all'ultima visita della fase DBE,
• Stenosi dominanti,
• Necessità di trattamento di stenosi dominanti (ad es. stenting o dilatazione),
• Gamma-glutamiltransferasi (¿-GT), aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT), glutammato deidrogenasi (GLDH), e livelli sierologici di bilirubina ad ogni visita dello studio (screening - ultima visita della fase DBE),
• Variazioni assolute e relative (%) del valore di ¿-GT, AST, ALT, GLDH e livello sierologico di bilirubina tra il basale, le viste successive fino alla visita EOT DB, e dalla visita EOT DB all'ultima visita della fase DBE,
• Variazione assoluta dello score per il prurito (misurato tramite scala VAS) dal basale alla visita EOT DB e dalla visita EOT DB all'ultima visita della fase DBE,
• Variazione assoluta nello score di valutazione dell'astenia (misurato tramite questionario PBC-40 adattato) dal basale alla visita EOT DB e dalla visita EOT DB all'ultima visita della fase DBE,
• Uno o più eventi clinici (CCC o HCC o CRC o trapianto o morte o eventi correlati alla cirrosi), in qualsiasi momento della fase DB. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 70 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| last visit of the last subject |
| l'ultima visita dell'ultimo paziente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 1 |
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