| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Sickle Cell Disease |
| Anemia falciforme |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Sickle cell anaemia is a serious inherited blood disorder where the red
blood cells, which carry oxygen around the body, develop abnormally
and become rigid and shaped like a crescent (or sickle). |
L’anemia falciforme è una grave malattia ereditaria del sangue in cui i globuli rossi Si sviluppano in modo anomalo e
diventano rigidi e a forma di mezzaluna (o falce). |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective is to assess the efficacy of GBT440 in adolescents
and adults with Sickle Cell Disease (SCD) as measured by improvement
in anemia. |
L’obiettivo primarlo consiste nel valutare l’efficacia di
GBT44O in adolescenti e adulti/e affetti/e da AF misurata in base al
miglioramento nell’anemia. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Gli obiettivi secondari consistono nel valutare gil effetti di GBT44O
rispetto al placebo sull’esacerbazione del sintomi dell’AF eli Puntegglo di
tutti i sintomi (Total Symptom Score, TSS) dalla misura degli esiti riferiti
dat paziente (Patient Reported Outcome measurement, PRO), dalle
misure detl’anemia e delI’emolisi e da altre misure cliniche (ad es.,
crisi vaso-occlusiva [Vaso-Occlusive Crisis, CVO], sindrome toracica
acuta [Acute Chest Syndrome, ACS], ricovero, trasfusioni di eritrociti
[Red Blood Cell, RBC], uso di oppiacel). |
Gli obiettivi secondari consistono nel valutare gil effetti di GBT44O
rispetto al placebo sull’esacerbazione del sintomi dell’AF eli Puntegglo di
tutti i sintomi (Total Symptom Score, TSS) dalla misura degli esiti riferiti
dat paziente (Patient Reported Outcome measurement, PRO), dalle
misure detl’anemia e delI’emolisi e da altre misure cliniche (ad es.,
crisi vaso-occlusiva [Vaso-Occlusive Crisis, CVO], sindrome toracica
acuta [Acute Chest Syndrome, ACS], ricovero, trasfusioni di eritrociti
[Red Blood Cell, RBC], uso di oppiacel). |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female study participants with Sickle Cell Disease:
• Documentation of SCD genotype (HbSS, HbSC, HbSβ thalassemia or
other sickle cell syndrome variants) may be based on history of
laboratory testing or must be confirmed by
laboratory testing during screening
2. Participants have had at least 1 episode of VOC in the past 12 months.
For study eligibility, VOC is defined as a previously documented episode
of ACS or acute painful crisis (for which there was no explanation other
than VOC) which required prescription or healthcare professional instructed
use of analgesics for moderate to severe pain (documentation
must exist in the patient medical record prior to Screening)
3. Age 12 to 65 years
4. Hemoglobin (Hb) ≥6.0 and ≤10.5 g/dL during screening
5. Absolute reticulocyte count and % reticulocyte count must be >1.5 ×
ULN during Screening
6. For participants taking hydroxyurea (HU), the dose of HU (mg/kg)
must be stable for at least 3 months prior to signing the ICF and with no
anticipated need for dose adjustments during the study, in the opinion of the Investigator
7. Participants must demonstrate 75% compliance with ePRO measure
completion to be enrolled (participants will be given an ePRO device for
at least 28 days during Screening; participants who are 60 to 74%
compliant can re-screen once with Investigator approval; re-screening is
not allowed for participants who are <60% compliant)
8. Participants, who if female and of child bearing potential, are using
highly effective methods of contraception from study start to 3 months
after the last dose of study drug, and who if male are willing to use
barrier methods of contraception, from study start to 3 months after the
last dose of study drug
9. Participant has provided documented informed consent or assent (the
informed consent form [ICF] must be reviewed and signed by each
participant; in the case of pediatric participants, both the consent of the
participant's legal representative or legal guardian, and the participant's
assent must be obtained) |
1.Partecipanti allo studio di sesso maschile e femminile affetti/e da anemia falciforme.
La documentazione di genotipo AF (HbSS, HbSC, HbSBtalassemia o altre varianti di
anemia falciforme) puà basarsi suII’anamnesi degli esami di laboratorio oppure deve
essere confermata da analisi di laboratoria eseguite durante lo screening
2.1 partecipanti hanno avuto almeno 1 episodio di CVO negli ultimi 12 mesi. Per l’idoneità allo studio, a CVO ê definita come episodio precedentemente documentato di ACS o crisi
di dolore acuta (per Ia quale non c’erano spiegazioni diverse dalla CVO) che hanno
richiesto l’uso di analgesici su prescrizione 0 su istruzioni del personale sanitario per ii
dolore da moderato a grave (Ia documentazione deve essere presente nella cartella
medica del paziente prima dello screening)
3.Età compresa tra 12 e 65 anni
4.Hb 6,0 e 10,5 g/dl durante lo screening
5.La conta reticolocitaria assoluta e Ia conta reticolocitaria % devono essere >1,5 volte
ii limite superiore della norma (Upper Limit of Normal, ULN) durante lo screening
6.Per i/le paftecipanti che assumono HU, Ia dose di HU (mg/kg) deve essere stabile da
almeno 3 mesi prima della firma dell’ICF e senza alcuna necessità prevista di
aggiustamenti della dose durante lo studio, a discrezione dello sperimentatore
7.1/Le partecipanti devono dimostrare una conformità del 75% al completamento della
misura degli ePRO per essere arruolati/e (ai/alle paftecipanti sara consegnato un
dispositivo di misura degli ePRO per almeno 28 giorni durante lo screening; i/le
partecipanti che mostrano una conformità del 60-74% possono sottoporsi a un nuovo
screening dietro approvazione dello sperimentatore; questo nuovo screening non è
consentito per i/le partecipanti Ia cui conformità è <60%)
8.Partecipanti che, se di sesso femminile e in etè fertile, stiano usando metodi
contraccettivi altamente efficaci dalI’inizio dello studio flno a 3 mesi dopo l’ultima dose di
farmaco dello studio e che, se di sesso maschile, siano disposti a utilizzare metodi
barriera di contraccezione dalI’inizio dello studio fino a 3 mesi dopo l’ultima dose di
farmaco dello studio
9.11/La partecipante ha fornito il consenso a assenso informato documentato (l’ICF deve
essere esaminato e firmato da ciascun/a paftecipante; in caso di paftecipanti
pediatrici/che, è necessario ottenere sia ii consenso del rappresentante legale 0 tutore
legale del partecipante, sia I’assenso del/della partecipante stesso/a) |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. More than 10 VOCs within the past 12 months that required a hospital,
emergency room or clinic visit
2. Female who is breast feeding or pregnant
3. Patients who are receiving regularly scheduled blood (RBC)
transfusion therapy (also termed chronic, prophylactic, or preventive
transfusion) or have received a RBC transfusion for any reason within 28
days of signing the ICF
4. Hospitalized for sickle cell crisis or other vaso-occlusive event within
14 days of signing the ICF
(i.e., a vaso-occlusive event cannot be within 14 days prior to ICF)
5. Hepatic dysfunction characterized by alanine aminotransferase (ALT)
>4 × ULN
6. Participants with clinically significant bacterial, fungal, parasitic or
viral infection which require therapy:
• Participants with acute bacterial infection requiring antibiotic use
should delay screening/enrollment until the course of antibiotic therapy
has been completed.
• Participants with known active hepatitis A, B, or C or who are known to
be human immunodeficiency virus (HIV) positive
7. Severe renal dysfunction (estimated glomerular filtration rate at the
Screening visit; calculated by the central laboratory) <30mL/min/1.73²
or on chronic dialysis
8. History of malignancy within the past 2 years prior to treatment Day 1
requiring chemotherapy and/or radiation (with the exception of local
therapy for non-melanoma skin malignancy)
9. History of unstable or deteriorating cardiac or pulmonary disease
within 6 months prior to consent including but not limited to the
following:
• Unstable angina pectoris or myocardial infarction or elective coronary
intervention
• Congestive heart failure requiring hospitalization
• Uncontrolled clinically significant arrhythmias
10. Any condition affecting drug absorption, such as major surgery
involving the stomach or small intestine (prior cholecystectomy is
acceptable)
11. Participated in another clinical trial of an investigational agent (or
medical device) within 30 days or 5 half-lives of date of informed
consent, whichever is longer, or is currently participating in another trial
of an investigational agent (or medical device) 12. Inadequate venous access as determined by the Investigator/site
staff
13. Medical, psychological, or behavioral conditions, which, in the
opinion of the Investigator, may confound study interpretation, interfere
with compliance, or preclude informed consent |
1.Più di 10 CVO negli ultimi 12 mesi che hanno richiesto un ricovero, un intervento in
pronto soccorso 0 una visita in clinica
2.Soggetti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento
3.Pazienti che stanno ricevendo regolarmente una terapia con trasfusioni di sangue
(RBC) programmate (note anche come trasfusioni croniche, profilattiche o preventive) o
che hanno ricevuto una trasfusione di RBC per qualsiasi motivo entro 28 giorni
dalla firma delI’ICF
4.Soggetti ricoverati per una crisi di anemia falciforme o altro evento vaso-occlusivo
entro 14 giorni dalla firma deIIiCF (il che significa che l’evento vaso-occlusivo non deve
verificarsi entro 14 giorni prima deII’ICF)
5.Disfunzione epatica caratterizzata da un valore di alanina aminotransferasi (ALT) >4
volte I’ULN
6.Paftecipanti con infezione batterica, fungina, parassitaria o virale clinicamente
significativa che richieda una terapia:
•I/Le partecipanti con infezione batterica acuta che richiede I’uso di antibiotici devono
ritardare lo screening/l’arruolamento fino al
completamento del ciclo di terapia antibiotica
•Partecipanti con infezione nota di epatite A, B a C attiva o noti/e per essere positivi/e al
virus deIl’immunodeficienza umana (HIV)
7.Grave disfunzione renale (tasso stimato di filtrazione glomerulare alla Visita di
screening; calcolato dal laboratorio centrale) <30 mI/min/1,73 m2 o trattamento con
dialisi cronica
8.Anamnesi di neoplasia entro gli ultimi 2 anni prima del Giorno 1 di trattamento che
richieda chemioterapia e/o radioterapia (ad eccezione di terapia locale per neoplasia
cutanea non-melanoma)
9.Anamnesj di cardiopatia o pneumopatia instabile 0 in via di aggravamento entro 6 mesi
dal consenso, comprese, in via esemplificativa, ma non esaustiva, alle seguenti:
•Angina pectoris instabile o infarto miocardico 0 intervento coronarico di elezione •Insufficienza cardiaca congestizia che richiede ii ricovero
•Aritmie non controllate clinicamente significative
10.Qualsiasi condizione che incida sulI’assorbimento del farmaco, come un intervento di
chirurgia maggiore su stomaco o intestino tenue (è accettabile una precedente
co lecistectom a)
11.Precedente partecipazione a un’altra sperimentazione clinica di Un agente
sperimentale (a dispositivo medico) entro 30 giorni o 5 emivite dalla data del cansenso
informata, a seconda di quale evento dun piô a lungo, o attuale paftecipazione a un’altra
sperimentaziane di un agente sperimentale Co dispositivo medico)
12.Accesso venoso inadeguato, secondo quanta stabilito dallo sperimentatore/dal
personale del centro
13.Condizioni mediche, psicolagiche o compontamentali che, secondo l’apinione della
sperimentatare, potrebbera confondere l’interpretazione dello studio, interferire con Ia
conformità a precludere il consenso informato. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Increase in Hb >1 g/dL from Baseline to Week 24. |
Aumento neII’Hb >1 g/dI dal
basale alla Seftimana 24 |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Day 1, Weeks 2,4,6,8,12,16,20,24,36,48,60,72, EOS(+4weeks) |
Giorno 1, Settimane
2,4,6,8,1246,20,24,36,48,60,72, EOS(+4settimane) |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Proportion of days with SCD symptom exacerbation during the first 24
weeks of treatment. This is the first-rank secondary endpoint.
• Change from Baseline to Weeks 21–24 in the SCDSM TSS
• Normalization of reticulocyte count at Week 12/24 (% reticulocytes
<1.5 × ULN weeks)
• VOC during the treatment period is defined as:
A composite of acute painful crisis or ACS and includes the following:
◦ Moderate to severe pain lasting at least 2 hours
◦ No explanation other than VOC
◦ Requires oral or parenteral opioids, ketorolac, or other analgesics
prescribed or directed by a healthcare professional
◦ Must be documented in patient medical record that the patient was
seen, or contacted the physician, within 1 day of the event. The event
may take place in a medical setting (hospital, clinic, emergency room)
◦ May include episodes of ACS (ACS is defined as an acute illness
characterized by fever and/or respiratory symptoms, accompanied by a
new pulmonary infiltrate on a chest X ray
• Rate of hospitalization for VOC during the treatment period
• Change from Baseline to 24 weeks in hemolysis and related measures:
% reticulocytes, unconjugated bilirubin, Hb, dense RBCs
• Time to first ACS during the treatment period
• Time to first RBC transfusions during the treatment period
• Rate of opioid use, calculated as the proportion days that opioids were
used each 4-week period as recorded in an eDiary
• Length of hospitalization for VOC |
•Percentuale di giorni can esacerbazione dei sintomi di Al’ durante le prime 24
settimane di trattamento. Questo è ‘endpoint secondanio di prima rango.
•Variazione dal basale alle Settimane 21-24 nel TSS secondo l’SCDSM; per ciascun/a
paftecipante, ii TSS sara calcolato came segue: ii TSS basale è Ia media dei punteggi
durante il periodo di screening di 28 giorni; durante ii periado di trattamenta, ii TSS è
Ia media dei punteggi di agni peniado di trattamento di 4 settimane. I periadi di 4
settimane sano le Settimane 1-4, 5-8, 9-12, 13-16, 17-20 e 21-24 (e lo stesso vale per
i/Ie partecipanti Ia cui partecipaziane superi le 24 settimane).
•Normalizzazione della conta reticolacitaria alla Settimana 24 (°Io di reticolociti <1,5
volte le settimane ULN)
•La CVO durante il periada di trattamento è definita come:
Un misto di crisi di dolare acute a ACS e include:
oDolore da maderato a grave della durata di almeno 2 ore
oNessuna spiegazione diversa da CVO
oRichiede oppiacei per via orale a parenterale, ketorolac a altri analgesici prescritti o
indicati
oDeve essere dacumentata nella cartella medica del paziente che questo è stato visto o
contattato dal medico entro 1 giorno daII’evento. L’evento puà manifestarsi in un
contesto ospedaliero (ospedale, clinica, pronto soccorso)
aPuô includere episodi di ACS (per ACS si intende una malattia acuta caratterizzata da
febbre e/a sintomi respiratori, accampagnati da un nuova infiltrato polmonare
evidenziato alla radiografia toracica)
•Tasso di nicoveri per CVO durante ii periada di trattamento
•Variazione dal basale a 24 settimane neIl’emolisi e nelle relative misure: 0/a di
reticalociti, bilirubina non coniugata, Hb, abc densi
•Tempa alla prima ACS durante II penioda di trattamento
•Tempo alla prima trasfusione di aBC durante il periodo di trattamenta
•Tasso di utilizza degli oppiacei, calcalato come Ia percentuale di giorni in cui sono stati
usati appiacei in ciascun periodo di 4 settimane, secondo quanto registrato neII’eDiary
•Durata del ricovero per CVO•Percentuale di giorni can esacerbazione dei sintomi di Al’ durante le prime 24
settimane di trattamento. Questo è ‘endpoint secondanio di prima rango.
•Variazione dal basale alle Settimane 21-24 nel TSS secondo l’SCDSM; per ciascun/a
paftecipante, ii TSS sara calcolato came segue: ii TSS basale è Ia media dei punteggi
durante il periodo di screening di 28 giorni; durante ii periado di trattamenta, ii TSS è
Ia media dei punteggi di agni peniado di trattamento di 4 settimane. I periadi di 4
settimane sano le Settimane 1-4, 5-8, 9-12, 13-16, 17-20 e 21-24 (e lo stesso vale per
i/Ie partecipanti Ia cui partecipaziane superi le 24 settimane).
•Normalizzazione della conta reticolacitaria alla Settimana 24 (°Io di reticolociti <1,5
volte le settimane ULN)
•La CVO durante il periada di trattamento è definita come:
Un misto di crisi di dolare acute a ACS e include:
oDolore da maderato a grave della durata di almeno 2 ore
oNessuna spiegazione diversa da CVO
oRichiede oppiacei per via orale a parenterale, ketorolac a altri analgesici prescritti o
indicati
oDeve essere dacumentata nella cartella medica del paziente che questo è stato visto o
contattato dal medico entro 1 giorno daII’evento. L’evento puà manifestarsi in un
contesto ospedaliero (ospedale, clinica, pronto soccorso)
aPuô includere episodi di ACS (per ACS si intende una malattia acuta caratterizzata da
febbre e/a sintomi respiratori, accampagnati da un nuova infiltrato polmonare
evidenziato alla radiografia toracica)
•Tasso di nicoveri per CVO durante ii periada di trattamento
•Variazione dal basale a 24 settimane neIl’emolisi e nelle relative misure: 0/a di
reticalociti, bilirubina non coniugata, Hb, abc densi
•Tempa alla prima ACS durante II penioda di trattamento
•Tempo alla prima trasfusione di aBC durante il periodo di trattamenta
•Tasso di utilizza degli oppiacei, calcalato come Ia percentuale di giorni in cui sono stati
usati appiacei in ciascun periodo di 4 settimane, secondo quanto registrato neII’eDiary
•Durata del ricovero per CVO |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Day 1, Weeks 2,4,6,8,12,16,20,24,36,48,60,72, EOS(+4weeks) |
Giorno I, Settimane
2,4,6,8,12,16,20,24,36,48,60,72, EOS(+4 settimane). |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Egypt |
| France |
| Germany |
| Ghana |
| Italy |
| Jamaica |
| Kenya |
| Lebanon |
| Netherlands |
| Nigeria |
| Oman |
| Qatar |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
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