| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Hyperlipoproteinemia(a) and Established Cardiovascular Disease (CVD) |
| hyperlipoproteïnemie(a) en vastgestelde cardiovasculaire ziekte (CVZ). |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Hyperlipoproteinemia(a) and Established Cardiovascular Disease (CVD) |
| hyperlipoproteïnemie(a) en vastgestelde cardiovasculaire ziekte (CVZ). |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10020668 |
| E.1.2 | Term | Hyperlipoproteinemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004861 |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10007648 |
| E.1.2 | Term | Cardiovascular disease, unspecified |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004849 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the safety, including tolerability, of ISIS 681257 and to assess the efficacy of different doses and dosing regimens of ISIS 681257 for reduction of plasma Lp(a) levels in patients with hyperlipoproteinemia(a) and established CVD. |
Voor de evaluatie van de veiligheid, inclusief tolerantie, van ISIS 681257 en ter bepaling van de effectiviteit van verschillende doses en doseringsprogramma's van ISIS 681257 voor de verlaging van Lp(a) niveaus in plasma bij patiënten met hyperlipoproteïnemie(a) en geconstateerde CVD.
|
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the efficacy of ISIS 681257 on plasma levels of low density lipoprotein cholesterol (LDL-C), apolipoprotein B100 (apoB), oxidized phospholipids (OxPL) on apo(a) [OxPL-apo(a)], and OxPL on apoB (OxPL-apoB).
To evaluate pharmacokinetics (PK) of ISIS 681257 across different doses and dose regimens in patients with hyperlipoproteinemia(a) and established CVD. |
Voor de evaluatie van de effectiviteit van ISIS 681257 op de plasmaniveaus van lagedichtheidslipoproteïne-cholesterol (LDL-C), apolipoproteïne B100 (apoB), geoxideerde fosfolipiden (OxPL) op apo(a) [OXPL-apo(a)] en OxPL op apoB (OXPL-apoB).
Voor de evaluatie van de farmacokinetica (PK) van ISIS 681257 bij verschillende doses en doseringsprogramma's bij patiënten met hyperlipoproteïnemie(a) en geconstateerde CVD. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Must have given written informed consent (signed and dated) and any authorizations required by local law and be able to comply with all study requirements
2. Males or females aged ≥ 18 and ≤ 80 years old at the time of informed consent
3. Clinical diagnosis of CVD defined as documented coronary artery disease, stroke, or peripheral artery disease
4. Lp(a) plasma level ≥ 60 mg/dL
5. Must be on standard-of-care preventative therapy for other than elevated Lp(a) CVD risk factors
6. Patients on the following medications must be on a stable regimen for at least 4 weeks prior to Screening and expected to remain on a stable regimen through the end of the post-treatment follow-up period:
a. Lipid lowering drugs (statins, ezetimibe, PCSK9 inhibitors, niacin, fibrates, fish oil or other products containing omega-3 fatty acids (including OTC preparations)
b. Antiplatelet drugs
c. Testosterone, estrogens, progesterone, growth hormone or progestins
7. Females: must be non-pregnant and non-lactating and either;
a. surgically sterile (e.g., tubal occlusion, hysterectomy, bilateral salpingectomy, bilateral oophorectomy);
b. post-menopausal (defined as 12 months of spontaneous amenorrhea in females > 55 years of age or, in females ≤ 55 years, 12 months of spontaneous amenorrhea without an alternative medical cause and FSH levels in the postmenopausal range for the laboratory involved);
c. Abstinent* or,
d. if engaged in sexual relations of child-bearing potential, agree to use 2 highly effective contraceptive methods (refer to Section 6.3.1) from the time of signing the informed consent form until at least 16 weeks after the last dose of Study
Drug (ISIS 681257 or placebo)
* Abstinence is only acceptable as true abstinence, i.e., when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the patient. Periodic abstinence (e.g., calendar, ovulation, symptothermal, post-ovulation methods), declaration of
abstinence for the duration of a trial and withdrawal are not acceptable methods of contraception
8. Males must be surgically sterile or, if engaged in sexual relations with a female of child-bearing potential, the patient must be using an acceptable contraceptive method (refer to Section 6.3.1) from the time of signing the informed consent form until at least 16 weeks after the last dose of ISIS 681257 |
1. Moet een schriftelijk geïnformeerde toestemming (ondertekend en gedateerd) hebben gegeven plus eventuele toestemmingen die volgens de lokale wetgeving vereist zijn en moet in staat zijn om alle onderzoeksvereisten na te leven.
2. Mannen of vrouwen tussen de leeftijd van 18 tot en met 80 jaarop het moment van ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming
3. Klinische diagnose van CVZ gedefinieerd als gedocumenteerde coronaire hartziekte, beroerte of perifere arteriële aandoening
4. Plasma-Lp(a)-waarde ≥ 60 mg/dl
5. Moet preventieve behandeling volgens standaardzorg krijgen voor CVZ-risicofactoren anders dan verhoogde Lp(a)
6. Patiënten die de volgende medicatie gebruiken, moeten gedurende ten minste 4 weken vóór de sScreening op een stabiel schema zitten en naar verwachting op een stabiel schema blijven tot aan het einde van de follow-up periode na de behandeling:
a. Lipidenverlagende middelen (statines, ezetimibe, PCSK9-inhibitors, niacine, fibraten, visolie of andere producten met omega-3-vetzuren, (inclusief vrij verkrijgbare middelen)
b. anticoagulatie medicaties
c. Testosteron, oestrogenen, progesteron, groeihormoon of progestativa
7. Vrouwen: mogen niet zwanger zijn en geen borstvoeding geven en ofwel;
a. chirurgisch gesteriliseerd zijn (bijv. occlusie van de eileiders, hysterectomie, bilaterale salpingectomie, bilaterale ovariëctomie);
b. post-menopauzaal zijn (gedefinieerd als spontane amenorroe gedurende 12 maanden bij vrouwen die ouder zijn dan 55 jaar of, bij vrouwen die 55 jaar of jonger zijn, spontane amenorroe gedurende 12 maanden zonder een alternatieve medische oorzaak en FSH-waarden in het post-menopauzale bereik van het betrokken laboratorium);
c. zich onthouden van seks* of,
d. indien zij een seksuele relatie hebben die tot een zwangerschap zou kunnen leiden, instemmen met het gebruik van 2 uiterst effectieve anticonceptiemethoden (zie paragraaf 6.3.1) vanaf het moment dat zij het formulier voor geïnformeerde toestemming ondertekenen tot ten minste 16 weken na de laatste dosis van het onderzoeksmiddel (ISIS 681257 of placebo)
* Onthouding is alleen aanvaardbaar in geval van principiële onthouding, dat wil zeggen wanneer dit in overeenstemming is met de gekozen en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, sympto-thermische, post-ovulatiemethode), verklaring van onthouding voor de duur van een onderzoek en terugtrekking zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
8. Mannen moeten chirurgisch gesteriliseerd zijn of, indien zij een seksuele relatie met een vrouw hebben die tot een zwangerschap zou kunnen leiden, moeten zij een aanvaardbare anticonceptiemethode (zie paragraaf 6.3.1) gebruiken vanaf het moment dat zij het formulier voor geïnformeerde toestemming ondertekenen tot ten minste 16 weken na de laatste dosis van het onderzoeksmiddel ISIS 681257
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Within 6 months of Screening: acute coronary syndrome, major cardiac surgery, or stroke/transient ischemic attack
2. Within 3 months of Screening: coronary, carotid, or peripheral arterial revascularization, major non-cardiac surgery, or lipoprotein apheresis
3. Heart failure NYHA class IV
4. Uncontrolled hypertension (systolic > 160 or diastolic > 100 mm Hg)
5. History of acute kidney injury within 12 months of Screening
6. Uncontrolled hyper or hypothyroidism
7. Active infection requiring systemic antiviral or antimicrobial therapy that will not be completed prior to Study Day 1
8. Known history of or positive test for human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis C or chronic hepatitis B
9. Malignancy within 5 years, except for basal or squamous cell carcinoma of the skin or carcinoma in situ of the cervix that has been successfully treated
10. Patients with a history of major bleed or high-risk of bleeding diathesis
11. Recent history of, or current drug or alcohol abuse
12. Clinically-significant abnormalities in screening laboratory values that would render a patient unsuitable for inclusion, including the following:
a. Urine protein/creatinine ratio (UPCR) ≥ 0.25 mg/mg. In the event of a UPCR above this threshold, eligibility may be confirmed by a quantitative total urine protein measurement of less than 300 mg/24-hr
b. Urine albumin/creatinine ratio (UACR) ≥ 100 mg/g. In the event of a UACR above this threshold, eligibility may be confirmed by a quantitative total urine albumin measurement of less than 150 mg/24-hr
c. Estimated GFR less than 60 mL/min as determined by the Chronic Kidney Disease-Epidemiological Collaboration (CKD-EPI) Equation for creatinine clearance
d. Alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) > 2.0 x ULN
e. Bilirubin > ULN, unless prior diagnosis and documentation of Gilbert’s syndrome in which case total bilirubin must be ≤ 3 mg/dL
f. Alkaline phosphatase (ALP) > ULN
g. Platelet count less than LLN
13. Use of warfarin, direct thrombin inhibitors or factor Xa inhibitors
14. Treatment with another investigational drug, biological agent, or device within 1 month of Screening, or 5 half-lives of investigational agent, whichever is longer
15. Treatment with any non-Ionis oligonucleotide (including small interfering ribonucleic acid [siRNA]) at any time or prior treatment with an Ionis oligonucleotide or siRNA within 9 months of screening. Patients that have previously received only 1 dose of an Ionis oligonucleotide as part of a clinical study may be included as long as ≥ 4 months has elapsed since dosing
16. BMI > 40 kg/m2
17. Blood donation of 50-499 mL within 30 days of Screening or of > 499 mL within 8 weeks of screening
18. Unwillingness to comply with study procedures, including follow-up, as specified by this protocol, or unwillingness to cooperate fully with the Investigator
19. Have any other conditions, which, in the opinion of the Investigator or Sponsor would make the patient unsuitable for inclusion, or could interfere with the patient participating in or completing the Study |
1. Binnen 6 maanden vóór de screening: acuut coronair syndroom, ingrijpende cardiale chirurgie of beroerte/transient ischemic attack
2. Binnen 3 maanden vóór de screening: coronaire, carotis of perifere arteriële revascularisatie, ingrijpende niet-cardiale chirurgie of lipoproteïne-aferese
3. Hartfalen NYHA-klasse IV
4. Ongecontroleerde hypertensie (systolisch > 160 of diastolisch > 100 mmHg)
5. Doorgemaakt acuut nierletsel minder dan 12 maanden vóór de screening
6. Ongecontroleerde hyper- of hypothyreoïdie
7. Actieve infectie die systemische antivirale of antimicrobiële behandeling vereist die niet vóór Dag 1 van het onderzoek afgerond zal zijn
8. Gekende voorgeschiedenis van of positieve test voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis C of chronische hepatitis B
9. Maligniteit binnen 5 jaar, met uitzondering van basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ van de baarmoederhals dat met succes is behandeld
10. Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige bloedingen of een hoog risico van versterkte bloedingsneiging
11. Recente voorgeschiedenis van, of huidig drugs- of alcoholmisbruik
12. Klinisch significante afwijkingen in screeninglaboratoriumwaarden die een patiënt ongeschikt zouden maken voor inclusie, waaronder de volgende:
a. Verhouding van eiwit/creatinine in urine (UPCR) ≥ 0,25 mg/mg. In het geval van een UPCR boven deze grenswaarde, kan geschiktheid worden bevestigd door een kwantitatieve meting van totaal eiwit in urine van minder dan 300 mg/24 uur
b. Verhouding van albumine/creatinine in urine (UACR) ≥ 100 mg/g. In het geval van een UACR boven deze grenswaarde, kan geschiktheid worden bevestigd door een kwantitatieve meting van de totale hoeveelheid albumine in de urine minder dan 150 mg/24 uur
c. Geschatte GFR minder dan 60 ml/min zoals bepaald met behulp van de CKD-EPI-vergelijking (Chronic Kidney Disease-Epidemiological Collaboration of Chronische nierziekte-Epidemiologische samenwerking) voor creatinineklaring
d. Alanine-aminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST) > 2,0 x ULN
e. Bilirubine > ULN, tenzij eerdere diagnose en documentatie van het syndroom van Gilbert; in dat geval moet totaal bilirubine ≤ 3 mg/dl zijn
f. Alkalinefosfatase (ALP) > ULN
g. Hoeveelheid bloedplaatjes minder dan LLN
13. Gebruik van warfarine, directe trombineremmers of factor Xa-remmers
14. Behandeling met een ander experimenteel geneesmiddel, biologisch middel of apparaat binnen 1 maand vóór de screening, of 5 halfwaardetijden van het experimentele middel; welke het langst is
15. Behandeling met een niet-Ionis-oligonucleotide (inclusief klein interfererend ribonucleïnezuur [siRNA]) op elk moment of eerdere behandeling met een Ionis-oligonucleotide of siRNA binnen 9 maanden vóór de screening . Patiënten die eerder slechts 1 dosis van een Ionis-oligonucleotide hebben gekregen als onderdeel van een klinisch onderzoek mogen worden opgenomen zo lang ≥ 4 maanden zijn verstreken sinds de toediening ervan
16. BMI > 40 kg/m2
17. Bloeddonatie van 50-499 ml binnen 30 dagen vóór de screening of van > 499 ml binnen 8 weken vóór de screening
18. Is niet bereid om de onderzoeksprocedures na te leven, inclusief de follow-up, zoals gespecificeerd door dit protocol, of niet bereid om ten volle mee te werken met de onderzoeker
19. Heeft een andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker of de opdrachtgever, de patiënt ongeschikt zou maken voor inclusie, of die de patiënt zou kunnen belemmeren in het deelnemen aan het onderzoek of het voltooien van het onderzoek
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is the percent change in plasma Lp(a) from baseline at the primary analysis time point for ISIS 681257 treatment groups compared to placebo. |
Het primaire eindpunt voor werkzaamheid is het percentage verandering in Lp(a) vergeleken met de baseline op het primaire analysetijdstip bereikt door ISIS 681257 vergeleken met samengevoegde placebo.
|
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary analysis time point is at Week 25 for patients who received every 4-week dosing (Cohorts A-C) and at Week 27 for patients who received every 2-week or weekly dosing (Cohorts D and E). |
| De primaire analyse tijdstip is in week 25 voor patiënten die elke 4 weken doseren (cohorten A-C) en in week 27 ontving patiënten die elke 2 weken of wekelijkse dosering (Cohorten D en E) ontvangen. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary endpoints comprise the effect of ISIS 681257 as compared to placebo at the primary analysis time point on the following:
- Percent change from baseline in LDL-C
- Proportion of patients who achieve plasma Lp(a) ≤ 50 mg/dL
- Proportion of patients who achieve plasma Lp(a) ≤ 30 mg/dL,
- Percent change from baseline in apoB
- Percent change from baseline in OxPL-apo(a)
- Percent change from baseline in OxPL-apoB |
De secundaire eindpunten omvatten de volgende parameters van de baseline op het primaire analyse-
tijdstip voor ISIS 681257 vergeleken met de placebo:
• procentuele verandering t.o.v. baseline in LDL-C
• gedeelte patiënten die Lp(a) ≤ 50 mg/dl in plasma bereiken
• gedeelte patiënten die Lp(a) ≤ 30 mg/dl in plasma bereiken
• procentuele verandering t.o.v. baseline in apoB
• procentuele verandering t.o.v. baseline in OxPL-apo(a)
• procentuele verandering t.o.v. baseline in OxPL-apoB |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| See primary analysis time point (E.5.1.1) |
| Zie primaire analyse tijdstip (E.5.1.1) |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 7 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Denmark |
| Germany |
| Netherlands |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
Print
