E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Heart Failure with preserved Ejection Fraction (HFpEF) |
Pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección preservada (ICFEp) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Heart Failure |
Insuficiencia cardiaca |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10019279 |
E.1.2 | Term | Heart failure |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004849 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To demonstrate that LCZ696 is superior to individualized medical therapy for comorbidities in reducing NTproBNP from baseline after 12 weeks of treatment in patients with HFpEF |
Demostrar que LCZ696 es superior al tratamiento médico individualizado de las comorbilidades en la reducción del nivel de NT-proBNP respecto a la basal después de 12 semanas de tratamiento en pacientes con ICFEp. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To compare LCZ696 to individualized medical therapy for comorbidities on mean change of KCCQ clinical summary score (CSS) at Week 24 - To compare LCZ696 to individualized medical therapy for comorbidities on proportion of patients with ≥ 5-points change in KCCQ CSS at Week 24 (≥ 5-points deterioration and separate analyses for ≥ 5-points improvement) - To compare LCZ696 to individualized medical therapy for comorbidities in improving functional capacity as assessed by the 6-minute walk test (6 MWT) at Week 24 - To compare LCZ696 to individualized medical therapy for comorbidities in improving NYHA functional class at Week 24 - To compare LCZ696 to individualized medical therapy for comorbidities in improving symptoms as assessed by The Short Form (36) Health Survey (SF-36) physical component summary (PCS) score at Week 24 |
Comparar LCZ696 con el tratamiento médico individualizado de las comorbilidades para: -El cambio medio en la puntuación del resumen clínico (CSS) del Cuestionario de Cardiomiopatía de Kansas City (KCCQ) en la semana 24. -La proporción de pacientes con un cambio ≥ 5 puntos en la puntuación del resumen clínico del KCCQ en la semana 24 (análisis separados para mejora ≥ 5 puntos y deterioro ≥ 5 puntos). -Mejora en la capacidad funcional evaluada mediante la prueba de marcha de 6 minutos (6MWT) en la semana 24. -Mejora en la clase funcional de la New York Heart Association (NYHA) en la semana 24. -Mejoría de los síntomas evaluada mediante la puntuación del resumen de los componentes físicos (PCS) del cuestionario de salud abreviado de 36 preguntas (SF-36) en la semana 24. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Left ventricular ejection fraction (LVEF) ≥45% by echo within 6 months prior to study entry or during the screening epoch - Symptom(s) of heart failure (HF) requiring treatment with diuretics (including loop, or thiazide diuretics, or mineralocorticoid antagonist [MRAs]) for at least 30 days prior to study entry - NYHA class II-IV - Structural heart disease (left atrial enlargement or left ventricular hypertrophy) documented by echocardiogram. - NT-proBNP > 220 pg/mL for patients with no atrial fibrillation/atrial flutter (AF) or >600 pg/mL for patients with AF - KCCQ clinical summary score < 75 - Patients on ACEi or ARB therapy must have a history of HTN Other protocol-defined inclusion criteria may apply. |
1. El consentimiento informado por escrito se debe obtener antes de realizar cualquier evaluación. 2. Pacientes de ambos sexos ≥ 45 años de edad. 3. FEVI ≥ 45 % mediante ecocardiografía realizada en el centro durante los 6 meses anteriores a la visita 1 o durante la fase de selección. 4. Síntomas de IC que requieran tratamiento con diuréticos (incluyendo diuréticos tiazídicos o de asa o antagonistas de los receptores de mineralocorticoides (ARM)) durante al menos los 30 días anteriores a la visita 1. 5. Síntomas actuales de IC (clase II-IV de la NYHA) en la visita 1. 6. Cardiopatía estructural demostrada mediante evidencia ecocardiográfica de agrandamiento de la aurícula izquierda (AAI) o hipertrofia ventricular izquierda (HVI), tal como se define a continuación (cualquier medición local realizada durante la fase de selección o durante los 6 meses anteriores a la visita 1): -AAI definida como al menos una de las siguientes: ancho (diámetro) de la AI ≥ 3,8 cm o longitud de la AI ≥ 5,0 cm o área de la AI ≥ 20 cm2 o volumen de la AI ≥ 55 ml o índice de volumen de la AI ≥ 29 ml/m2 . -HVI definida como grosor septal o grosor de la pared posterior ≥ 1,1 cm. 7. Haber recibido tratamiento basado en la evidencia para comorbilidades determinado mediante el perfil clínico individual del paciente (p. ej., edad y número y tipo de comorbilidades), con dosis estables durante las cuatro semanas anteriores. 8. Nivel de NT-proBNP > 220 pg/ml para pacientes sin fibrilación/aleteo auricular (FA) o > 600 pg/ml en pacientes con FA en el electrocardiograma (ECG) de la visita 1. 9. CSS del KCCQ < 75 en la visita 1. 10. Los pacientes que estén recibiendo tratamiento con inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) o antagonista de los receptores de la angiotensina (ARAII) deben tener antecedentes de HTN. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- Any prior measurement of LVEF < 40% - Acute coronary syndrome (including MI), cardiac surgery, other major CV surgery within 3 months , or urgent percutaneous coronary intervention (PCI) within 3 months or an elective PCI within 30 days prior to study entry - Any clinical event within the 6 months prior to Visit 1 that could have reduced the LVEF (e.g. MI, coronary artery bypass graft [CABG]), unless an echo measurement was performed after the event confirming the LVEF to be ≥ 40% and EF ≥ 45% by the time of screening - Current acute decompensated HF requiring therapy. - Current use of renin inhibitor(s) - History of hypersensitivity to LCZ696 or its components - Patients with a known history of angioedema - Walking distance primarily limited by non-cardiac comorbid conditions - Alternative reason for shortness of breath such as: significant pulmonary disease or severe COPD, hemoglobin (Hgb) <10 g/dL males and < 9.5 g/dL females, or body mass index (BMI) > 40 kg/m2. - Systolic blood pressure (SBP) ≥ 180 mmHg at study entry, or SBP >150 mmHg and <180 mmHg at study entry unless the patient is receiving 3 or more antihypertensive drugs, or SBP < 110 mmHg at study entry. - Patients with HbA1c > 7.5% not treated for diabetes - Patients with prior major organ transplant or intent to transplant (ie on transplant list) - eGFR < 30 ml/min/1.73 m2 as measured by MDRD at screening - Serum potassium > 5.2 mmol /L at study entry - History or presence of any other disease with a life expectancy of < 3 years - Pregnant or nursing women or women of childbearing potential unless they are using highly effective methods of contraception. Other protocol-defined exclusion criteria may apply. |
-Cualquier medición ecocardiográfica previa de FEVI < 40 %. -Síndrome coronario agudo (incluidos infarto de miocardio), cirugía cardíaca, otra cirugía cardiovascular mayor o intervención coronaria percutánea urgente durante los 3 meses anteriores a la visita 1 o una ICP electiva durante los 30 días anteriores a la visita 1. -Cualquier acontecimiento clínico durante los 6 meses anteriores a la visita 1 que pudiera haber reducido la FEVI, salvo que se hubiera realizado una medición ecocardiográfica después de que el acontecimiento que confirma la FEVI sea ≥ 40 % y FEVI ≥ 45 % en el momento de la selección. -IC descompensada aguda actual que requiera aumentar el tratamiento con diuréticos, vasodilatadores o fármacos inotrópicos. -Uso actual de inhibidores de la renina. -Antecedentes de hipersensibilidad a LCZ696 o sus componentes. -Pacientes con antecedentes conocidos de angioedema. -Distancia de marcha limitada principalmente por condiciones comórbidas no cardíacas. -Diagnósticos alternativos probables que, en opinión del investigador, podrían explicar los síntomas de IC del paciente (es decir, disnea, fatiga), tales como enfermedad pulmonar significativa (incluyendo HTN pulmonar primaria), anemia u obesidad. Específicamente, quedan excluidos los pacientes que presenten: a. Enfermedad pulmonar grave incluyendo enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (es decir, que requiera oxígeno en el domicilio, tratamiento crónico con nebulizadores, tratamiento crónico con esteroides orales u hospitalización a causa de una descompensación pulmonary durante los 12 meses anteriores) o b. Hemoglobina (Hb) < 10 g/dl en hombres y < 9,5 g/dl en mujeres o c. Índice de masa corporal > 40 kg/m2 -Pacientes con alguno de los siguientes valores: a. Presión arterial sistólica (PAS) ≥ 180 mmHg en la visita 1 o b. PAS > 150 mmHg y < 180 mmHg en la visita 1, salvo que el paciente esté recibiendo 3 o más fármacos antihipertensivos. Los fármacos antihipertensivos incluyen, entre otros, tiazida u otro diurético, ARM, IECA, ARAII, betabloqueante y bloqueador de los canales de calcio (BCC), o c. PAS < 110 mmHg o hipotensión sintomática en la visita 1. -Pacientes con HbA1c > 7,5 % que no estén recibiendo tratamiento para la diabetes. -Pacientes con antecedentes de cualquier cardiomiopatía dilatada, incluyendo cardiomiopatía periparto, cardiomiopatía inducida por quimioterapia o miocarditis vírica. -Pruebas de IC del lado derecho en ausencia de cardiopatía estructural en el lado izquierdo. -Casos conocidos de constricción pericárdica, cardiomiopatía hipertrófica genética o cardiomiopatía infiltrativa. -Cardiopatía congénita clínicamente significativa que pudiera ser la causa de los síntomas y signos de IC del paciente. -Presencia de valvulopatía cardíaca hemodinámicamente significativa en opinión del investigador. -Accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio, cirugía carotídea o angioplastia carotídea durante los 3 meses anteriores a la visita 1. -Enfermedad de la arteria coronaria o carótida o valvulopatía que es probable que requiera intervención quirúrgica o percutánea durante el ensayo. -Arritmia potencialmente mortal o no controlada, incluyendo taquicardia ventricular sintomática o sostenida y fibrilación o aleteo auricular con una frecuencia ventricular en reposo > 110 latidos por minuto (lpm). -Pacientes con un dispositivo de terapia de resincronización cardíaca (TRC). -Pacientes con antecedentes de trasplante de órganos principals o intención de trasplante (es decir, en lista de espera). -Cualquier condición médica o quirúrgica que, según el criterio del investigador, coloque al paciente en una situación de riesgo mayor debido a su participación en el estudio, o que probablemente impida que el paciente cumpla con los requisitos del estudio o complete el estudio. -Evidencia de enfermedad hepática determinada por alguna de las situaciones siguientes: Valores SGOT (AST) o SGPT (ALT) que superen 3 x límite superior de normalidad (LSN), bilirrubina > 1,5 mg/dl en la visita 1. -Pacientes con TFGe < 30 ml/min/1,73 m2 calculada mediante la fórmula de modificación de la dieta en la enfermedad renal (MDRD) en la visita 1. -Pacientes con potasio sérico > 5,2 mmol/l (mEq/l) en la visita 1. -Antecedentes o presencia de cualquier otra enfermedad con una esperanza de vida < 3 años. -Antecedentes de tumor maligno de cualquier sistema de órganos (salvo carcinoma cutáneo localizado de células basales o escamosas o cáncer de próstata localizado), tratado o no tratado, durante el último año, independientemente de que existan o no pruebas de recurrencia local o metástasis; así como pacientes con cualquier tratamiento previsto para un tumor maligno. -Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, donde embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta que finalice la gestación, confirmado por un resultado positivo en la analítica de gonadotropina coriónica humana (hCG). |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Change from baseline in N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NTproBNP) after 12 weeks |
Cambio desde la basal hasta la semana 12 en el nivel de NT-proBNP. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
baseline, week 12 |
basal, semana 12 |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Mean change from baseline in Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) Clinical Summary Score (CSS) - Percentage of patients with ≥ 5-points deterioration in KCCQ CSS at Week 24 - Percentage of patients with ≥ 5-points improvement in KCCQ CSS at Week 24 - Change from baseline in the 6-minute walk test (6MWT) to week 24 - Change in NYHA functional class from baseline to week 24 - Change from baseline in SF- 36 physical component summary (PCS) score score to week 24 |
-Cambio medio en la CSS del KCCQ en la semana 24. -Proporción de pacientes con un deterioro ≥ 5 puntos en la CSS del KCCQ en la semana 24. -Proporción de pacientes con una mejora ≥ 5 puntos en la CSS del KCCQ en la semana 24. -Cambio en la distancia de la 6MWT desde la basal hasta la semana 24. -Cambio en la clase funcional de la NYHA desde la basal hasta la semana 24. -Cambio en la puntuación del PCS del SF-36 desde la basal hasta la semana 24. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
baseline, week 24 |
basal, semana 24 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 253 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Austria |
Belgium |
Brazil |
Bulgaria |
Canada |
Colombia |
Czech Republic |
Denmark |
Estonia |
France |
Germany |
Guatemala |
Hungary |
India |
Ireland |
Israel |
Italy |
Latvia |
Lithuania |
Mexico |
Peru |
Portugal |
Romania |
Russian Federation |
Serbia |
Slovakia |
Spain |
Thailand |
Turkey |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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last visit of the last subject (LVLS) |
Ultima visita del ultimo paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 30 |