| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Schizophrenia |
| Esquizofrenia |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Chronic, debilitating mental illness characterized by disturbances in
thinking, emotional reaction, and behavior |
| Enfermedad mental crónica debilitante caracterizada por alteraciones en el pensamiento, la reacción emocional y el comportamiento |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Mental Disorders [F03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10039626 |
| E.1.2 | Term | Schizophrenia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10037175 - Psychiatric disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of pimavanserin compared with placebo in the adjunctive treatment of the negative symptoms of schizophrenia |
| Evaluar la eficacia de pimavanserina comparada como placebo en el tratamiento complementario de los síntomas negativos de la esquizofrenia |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the safety and tolerability of pimavanserin compared with placebo in the adjunctive treatment of the negative symptoms of schizophrenia
To characterize the pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) of pimavanserin for the adjunctive treatment of the negative symptoms of schizophrenia |
Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de pimavanserina comparada como placebo en el tratamiento complementario de los síntomas negativos de la esquizofrenia
Caracterizar la farmacocinética (FC) y la farmacodinámica (FD) de pimavanserina para el tratamiento complementario de los síntomas negativos de la esquizofrenia |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Male or female, > or= 18 and < or = 55 years of age at the time of Screening
2.Able to understand and provide signed informed consent
3.Able to sign and date a request for medical records and/or subject privacy form if applicable according to local regulations
4.In the Investigator’s opinion, is able to understand the nature of the trial, follow protocol requirements, be willing to comply with study drug administration, and discontinue prohibited concomitant medications
5.Has a caregiver or some other identified responsible person (e.g., family member, social worker, caseworker, or nurse) considered reliable by the Investigator in providing support to the subject to help ensure compliance with study treatment, study visits, and protocol procedures and who is also able to provide input helpful for completing study rating scales
6.Able to complete subject-reported outcome measures, can be reliably rated on assessment scales, and is willing to participate in audio recording of assessment scales and in an unrecorded telemedicine interview
7.Diagnosis of schizophrenia according to Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders – Fifth Edition (DSM-5) criteria (confirmed using a customized module of the Structured Clinical Interview for DSM-5, Clinical Trials Version [SCID-5-CT])
8.Diagnosis of schizophrenia made >or= 1 year prior to randomization
9.Score >or= 20 on the sum of the 7 PANSS Marder negative factor items at Screening and Baseline AND
Score >or= 4 on at least 3, or >or= 5 on at least 2, of the 7 PANSS Marder negative factor items Score < or =22 on the sum of the 8 PANSS Marder positive factor items AND PANSS score where no more than two of the following items have a score of 4 and none of the following items has a score >or= 5 at both Screening and Baseline (see Appendix G):
•P1 (delusions)
•P3 (hallucinatory behavior)
•P6 (suspiciousness/persecution)
10.A Clinical Global Impression of Schizophrenia Scale – Severity (CGI-SCH-S) for the negative symptoms of schizophrenia score ≥4 (moderately ill or worse) at Screening and Baseline
11.Has had < or =10 years of treatment with an antipsychotic prior to randomization
12.Has been treated with an adequate dose of an antipsychotic within the dose range recommended according to the local Prescribing Information for at least 8 weeks prior to Screening and remaining at the same dose during the Screening Period
13.The antipsychotic with which the subject is being treated must be one of the antipsychotics listed below:
•Aripiprazole
-Aripiprazole long-acting injectables
-Abilify Maintena
•Aristada
•Asenapine
•Brexpiprazole
•Cariprazine
•Lurasidone
•Olanzapine
•Risperidone
•Risperidone long-acting injection
14.If taking an oral antipsychotic, no dose change within 4 weeks prior to Screening or during the Screening Period
15.If taking a long-acting injectable antipsychotic, no dose change within 16 weeks prior to Screening or during the Screening Period
16.If taking an antidepressant medication or an anxiolytic medication, no dose change within 4 weeks of Screening or during the Screening Period (see also Appendix A for restrictions/prohibitions during the study)
17.Must be medically stable and has been medically stable for at least 12 weeks prior to Screening, in the opinion of the Investigator
18.If female, must be of non-childbearing potential (defined as either surgically sterilized or at least 1 year postmenopausal) or must agree to use two clinically acceptable methods of contraception (e.g., oral, intrauterine device [IUD], diaphragm plus spermicide, injectable, transdermal, or implantable contraception)
•All female subjects must have a negative serum human chorionic gonadotropin (hCG) pregnancy test at Screening and a negative urine pregnancy test at Baseline |
1.Hombre o mujer, > o = 18 o < o = 55 años de edad en el momento de la selección
2.Capaz de comprender y otorgar el consentimiento informado firmado
3.Capaz de firmar y fechar una solicitud para la historia clínica y/o un formulario de confidencialidad del paciente si procede, conforme a la normativa local
4.En opinión del investigador, es capaz de entender la naturaleza del estudio y de seguir los requisitos del protocolo, y está dispuesto a cumplir con la administración del fármaco del estudio y de suspender los medicamentos concomitantes prohibidos
5.Tiene un cuidador u otra persona responsable identificada (p. ej., un familiar, un trabajador social o un asistente social) que el investigador considere fiable para brindar apoyo al paciente y garantizar el cumplimiento con el tratamiento del estudio, las visitas del estudio y los procedimientos del protocolo, y que también sea capaz de aportar información útil para cumplimentar las escalas de valoración del estudio
6.Capaz de cumplimentar las mediciones de resultados comunicados por el paciente y de valorar de manera fiable las escalas de evaluación, y que esté dispuesto a participar en una grabación de audio de las escalas de evaluación y en una entrevista de telemedicina que no se grabará
7.Diagnóstico de esquizofrenia conforme a los criterios del Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales, quinta edición (DSM-5) (confirmada utilizando un módulo personalizado de la Entrevista clínica estructurada para el DSM-5, versión para Ensayos clínicos [SCID-5-CT])
8.Diagnóstico de esquizofrenia establecido > o = 1 año antes de la aleatorización
9.Una puntuación > o = 20 de la suma de las 7 preguntas sobre el factor negativo de Marder de la PANSS en la selección y en el momento inicial
Y
Puntuación > o = 4 en al menos 3, o > o = 5 en al menos 2 de las 7 preguntas sobre el factor negativo de Marder de la PANSS
Puntuación < o = 22 en la suma de las 8 preguntas sobre el factor positivo de Marder de la PANSS
Y
Una puntuación PANSS en la que no más de dos de las siguientes preguntas tengan una puntuación de 4 y ninguna de las siguientes preguntas tenga una puntuación ≥ 5 en la selección y en el momento inicial (ver el Anexo G):
•P1 (delirios)
•P3 (comportamiento alucinatorio)
•P6 (suspicacia/manía persecutoria)
10.Puntuación de la Impresión clínica global de la esquizofrenia – Escala de gravedad de la enfermedad (CGI-SCH-S) de los síntomas negativos de la esquizofrenia ≥ 4 (enfermedad moderada o peor) en la selección y en el momento inicial
11.Ha recibido tratamiento durante < o = 10 años con antipsicóticos antes de la aleatorización
12.Ha recibido tratamiento con dosis adecuadas de antipsicóticos en el intervalo posológico recomendado según la información de prescripción local durante al menos 8 semanas antes de la selección y se ha mantenido con la misma dosis durante el período de selección
13.El antipsicótico con el cual el paciente esté recibiendo tratamiento tiene que ser uno de los antipsicóticos indicados a continuación:
•Aripiprazol
-Aripiprazol inyectable de acción prolongada
-Abilify Maintena
•Aristada
•Asenapina
•Brexpiprazol
•Cariprazina
•Lurasidona
•Olanzapina
•Risperidona
•Risperidona inyectable de acción prolongada
14.Si está tomando un antipsicótico oral, no se habrán introducido cambios en la dosis en las 4 semanas anteriores a la selección ni durante el período de selección
15.Si está tomando un antipsicótico inyectable de acción prolongada, no se habrán introducido cambios en la dosis en las 16 semanas anteriores a la selección ni durante el período de selección
16.Si está tomando un antidepresivo o un ansiolítico, no se habrán introducido cambios en la dosis en las 4 semanas de la selección o durante el período de selección (ver también el Anexo A para las
restricciones y prohibiciones durante el estudio)
17.Tiene que estar médicamente estable y tiene que haber estado médicamente estable durante al menos 12 semanas antes de la selección, en opinión del investigador
18.Si es mujer, no tiene que tener capacidad de procrear (definida como esterilizada o al menos 1 año de posmenopausia) o tiene que aceptar utilizar dos métodos anticonceptivos clínicamente aceptables (p. ej., dispositivo intrauterino [DIU], diafragma más espermicida o anticonceptivo inyectable, transdérmico o implantable)
•Todas las mujeres tienen que tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero de gonadotropina coriónica humana (hCG) en la selección y un resultado negativo en la prueba de embarazo en orina en el momento inicial |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Based on the SCID-5-CT, has a current comorbid psychiatric disorder other than schizophrenia (e.g., bipolar disorder, obsessive compulsive disorder, substance abuse) or a disorder that would interfere with the ability to complete study assessments (e.g., intellectual disability)
2.Score > or =2 for two or more movements or a score of 3 or 4 for any single movement on the Abnormal Involuntary Movement scale (AIMS)
3.Total score > or =2 on the Barnes Akathisia Rating scale (BARS)
4.Total score > or =5 on the Simpson-Angus Extrapyramidal Side Effects Scale (SAS)
5.Calgary Depression Scale for Schizophrenia (CDSS) score > or =9 at both Screening and Baseline
6.Is at a significant risk of suicide, or is a danger to self or others, in the opinion of the Investigator
7.Has a significant risk of violent behavior in the opinion of the Investigator
8.Has met DSM-5 criteria for substance use disorders within the last 6 months prior to randomization (other than caffeine and/or nicotine)
9.A urine drug screen result at Screening or Baseline that indicates the presence of any tested prohibited substance of potential abuse,except marijuana
Subjects with a result indicating the presence of marijuana are permitted if they agree to abstain from marijuana use during the study and the medical monitor approves the subject's participation
10.Subject was treated with 2 or more antipsychotics, for any indication, within 8 weeks prior to Screening
11.Laboratory testing confirms the absence of the identified antipsychotic
12.Is taking a medication or drug or other substance that is prohibited according to this protocol, including medications that prolong the QT interval, strong cytochrome P450 (CYP) 3A4 enzyme (CYP3A4) inhibitors and inducers (see Appendix A and Appendix B)
13.Known family or personal history or symptoms of long QT syndrome
14.Has a QRS interval <120 ms and QTcF > or =460 ms OR
has a QRS interval > or =120 ms and QTcF > or =480 ms at Screening or Baseline
15.Current evidence, or history within the previous 12 weeks prior to Screening, of a serious and/or unstable psychiatric, neurologic, cardiovascular, respiratory, gastrointestinal, renal, hepatic, hematologic, or other medical disorder, including cancer or malignancies that in the judgment of the Investigator would jeopardize the safe participation of the subject in the study
16.Has moderate to severe congestive heart failure (New York Heart Association [NYHA] class III and class IV)
17.Has a history of myocardial infarction within 6 months prior to enrollment
18.Has a history of uncontrolled diabetes mellitus (DM), Type 1 or 2 DM requiring insulin treatment, or glycosylated hemoglobin (HbA1c) >7% at Screening
19.Has a clinically significant thyroid function test result at Screening
20.Has clinically significant laboratory abnormalities that in the judgment of the Investigator or Medical Monitor would jeopardize the safe participation of the subject in the study
21.Known to be positive for hepatitis C virus (HCV) or human immunodeficiency virus (HIV)
22.Has a body mass index (BMI) <19 or > or =35 at Screening
23.Has a history of neuroleptic malignant syndrome
24.Is breastfeeding or lactating
25.Has a significant sensitivity or allergic reaction to pimavanserin or its excipients
26.Has previously been randomized in any prior clinical study with pimavanserin, and/or received any other investigational (either approved or unapproved) drug within 30 days or 5 half-lives (whichever is longer) prior to Screening
27.Has any condition that, in the opinion of the Investigator, would interfere with the ability to comply with study instructions, or that might confound the interpretation of the study results or put the subject at undue risk
28.Is an employee of ACADIA, or has a family member who is an employee of ACADIA
29.Has participated in >2 pharmaceutical clinical research studies within the previous 2 years
30.Subject is judged by the Investigator or the Medical Monitor to be inappropriate for the study
31.Subject has had a social hospitalization, defined as admission to the hospital as a result of inadequate family support or care at the subject's primary residence, during the 8 weeks prior to screening |
1. Según el SCID-5-CT, tiene un trastorno psiquiátrico asociado actual distinto de la esquizofrenia (p. ej., trastorno bipolar, trastorno obsesivo compulsivo o drogadicción) o un trastorno que pudiera interferir con la capacidad de completar las evaluaciones del estudio (p. ej., una discapacidad intelectual)
2. Una puntuación >o= 2 para dos o más movimientos o una puntuación de 3 o 4 en cualquier movimiento aislado de la Escala de movimientos involuntarios anormales (AIMS)
3. Puntuación total >o= 2 en la Escala de valoración de la acatisia de Barnes (BARS)
4. Puntuación total >o= 5 de la escala de Efectos secundarios extrapiramidales de Simpson-Angus (Simpson-Angus Extrapyramidal Side Effects Scale, SAS)
5. Puntuación de la Escala de depresión de Calgary para la esquizofrenia (Calgary Depression Scale for Schizophrenia, CDSS) >o= 9 en la selección y en el momento inicial
6. Hay un riesgo significativo de suicidio o hay peligro de lesiones a sí mismo o a otras personas, en opinión del investigador
7. Tiene un riesgo significativo de conducta violenta, en opinión del investigador
8. Cumple los criterios del DSM-5 de trastornos por abuso de sustancias en los últimos 6 meses anteriores a la aleatorización (distinto del consumo de cafeína y/o nicotina)
9. Un resultado de detección de drogas en orina en la selección o en el momento inicial que indique la presencia de cualquiera de las sustancias con potencial de abuso prohibidas analizadas, excepto la marihuana
Se permite la participación de pacientes cuyo resultado indique la presencia de marihuana, si acceden a abstenerse de su consumo durante el estudio y el monitor médico aprueba su participación
10. El paciente recibió tratamiento con 2 o más antipsicóticos, para cualquier indicación, en las 8 semanas anteriores a la selección
11. Las pruebas analíticas confirman la ausencia del antipsicótico identificado
12. Está tomando un medicamento o fármaco u otra sustancia que están prohibidos conforme al protocolo, incluidos medicamentos que prolongan el intervalo QT y los inhibidores e inductores potentes de la enzima 3A4 del citocromo P450 (CYP) (CYP3A4) (ver el Anexo A y el Anexo B)
13. Tiene antecedentes familiares o personales o síntomas conocidos de síndrome de QT largo
14. Tiene un intervalo QRS < 120 ms y QTcF >o= 460 ms O
Tiene un intervalo QRS >o= 120 ms y QTcF >o= 480 ms en la selección o en el momento inicial
15. Tiene indicios actuales o historia en las 12 semanas anteriores a la selección, de un problema médico grave y/o inestable de tipo psiquiátrico, neurológico, cardiovascular, respiratorio, gastrointestinal, renal, hepático, hematológico o de otro tipo, incluidos el cáncer o procesos malignos que, a criterio del investigador, pudieran poner en peligro la seguridad del paciente durante su participación en el estudio
16. Tiene insuficiencia cardíaca congestiva (clase III y clase IV de la Asociación de Cardiología de Nueva York [New York Heart Association, NYHA])
17. Tiene antecedentes de infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la inclusión
18. Tiene antecedentes de diabetes mellitus (DM) tipo 1 o tipo 2 mal controlada que requiera tratamiento con insulina o una hemoglobina glucosilada (HbA1c) > 7 % en la selección
19. Tiene un resultado clínicamente significativo en el análisis de las pruebas de función tiroidea en la selección
20. Tiene anomalías analíticas clínicamente significativas que, a criterio del investigador o del monitor médico pudieran poner en peligro la participación del paciente en el estudio
21. Tiene un diagnóstico conocido de virus de la hepatitis C (VHC) o de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
22. Tiene un índice de masa corporal (IMC) < 19 o >o= 35 en la selección
23. Tiene antecedentes de síndrome neuroléptico maligno
24. Está dando el pecho o lactando
25. Tiene sensibilidad significativa o reacción alérgica a la pimavanserina o a sus excipientes
26. Ha sido aleatorizado previamente en cualquier estudio clínico con pimavanserina y/o ha recibido cualquier otro fármaco en investigación (aprobado o no aprobado) en los 30 días anteriores o 5 semividas (el período más largo) antes de la selección
27. Tiene cualquier afección que, en opinión del investigador, pudiera interferir con la capacidad de cumplir las instrucciones del estudio o que pudiera confundir la interpretación de los resultados del estudio o que suponga un riesgo indebido para el paciente
28. Es un empleado de ACADIA o tiene un familiar que es empleado de ACADIA
29. Ha participado en >2 estudios de investigación clínica farmacéutica en los 2 años anteriores
30. El investigador o el monitor médico consideran que el paciente no es idóneo para el estudio
31. El paciente ha tenido una hospitalización social, definida como el ingreso en el hospital como consecuencia de un apoyo familiar inadecuado o atención inadecuada en la residencia principal del paciente, durante las 8 semanas anteriores a la selección |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change from Baseline to Week 26 in the Negative Symptom Assessment-16 (NSA-16) total score |
| Variación en la semana 26 con respecto al valor inicial de la puntuación total de la escala de evaluación de 16 síntomas negativos (Negative Symptom Assessment-16, NSA-16) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Change from Baseline to Week 26 |
| Cambios desde basal hasta la semana 26 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
•Change from Baseline to Week 26 in the Personal and Social Performance Scale (PSP) score
Other Secondary Endpoints:
•Change from Baseline to Week 26 in the CGI-SCH-S of negative symptoms score
•Clinical Global Impression of Schizophrenia Scale – Improvement (CGI SCH I) of negative symptoms score at Week 26
•Change from Baseline to Week 26 in the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) total score
•Change from Baseline to Week 26 in PANSS subscores
•Change from Baseline to Week 26 in Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia (BACS) score
•Change from Baseline to Week 26 in 10-item Drug Attitude Inventory (DAI-10) score
•Change from Baseline to Week 26 in Karolinska Sleepiness Scale (KSS) score |
•Variación en la semana 26 con respecto al momento inicial de la Escala de funcionamiento personal y social (PSP)
Otros criterios de valoración secundarios:
•Variación en la semana 26 con respecto al valor inicial de la puntuación de la escala CGI-SCH-S de síntomas negativos
•Puntuación de la Impresión clínica global de la esquizofrenia – Escala de mejoría de la enfermedad (CGI-SCH-I) de síntomas negativos en la semana 26
•Variación con respecto al valor inicial en la semana 26 en la puntuación total de Síndrome Positivo y Negativo (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS)
•Variación en la semana 26 con respecto al valor inicial de las subescalas de la PANSS
•Variación en la semana 26 respecto al valor inicial en la puntuación de la evaluación abreviada de la cognición en la esquizofrenia (BACS)
•Variación en la semana 26 con respecto al valor inicial de la puntuación del Inventario de actitudes hacia la medicación (Drug Attitude Inventory, DAI-10) de 10 preguntas
•Variación en la semana 26 con respecto al valor inicial de la puntuación de la Escala de somnolencia de Karolinska (Karolinska Sleepiness Scale, KSS) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Change from Baseline to Week 26 |
| Cambios desde basal hasta la semana 26 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 19 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Bulgaria |
| Canada |
| Colombia |
| Hungary |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Spain |
| Ukraine |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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