| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Recurrent, metastatic, or persistent Cervical Carcinoma |
| Carcinoma de cervix recidivante, metastásico o persistente |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cervical cancer that has come back, spread to other places in the body, or has not improved |
| Cáncer de cérvix que ha regresado, se ha extendido a otras partes del cuerpo o no ha mejorado. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008229 |
| E.1.2 | Term | Cervical cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000020977 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of LN-145 in patients with recurrent, metastatic, or persistent cervical carcinoma using the objective response rate (ORR). |
| Evaluar la eficacia de LN-145 en pacientes con carcinoma de cérvix recidivante, metastásico o persistente a través de la tasa de respuesta objetiva (TRO). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To characterize the safety profile of LN-145 in patients with recurrent, metastatic, or persistent cervical carcinoma.
To evaluate efficacy of LN-145 in patients with recurrent, metastatic, or persistent cervical carcinoma such as complete response (CR) rate, duration of response (DOR), disease control rate (DCR), progression-free survival (PFS), and overall survival (OS). |
Caracterizar el perfil de seguridad de LN-145 en pacientes con carcinoma de cervix recidivante, metastásico o persistente.
Evaluar la eficacia de LN-145 en pacientes con carcinoma de cervix recidivante, metastásico o persistente a través de, por ejemplo, la tasa de respuesta completa (RC), la duración de la respuesta (DR), la tasa de control de la enfermedad (TCE), la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG).
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Must be ≥18 years of age at the time of consent.
2. Must understand and voluntarily sign an informed consent document prior to any study related assessments/procedures being conducted.
3. Must be able and willing to comply to the study visit schedule and protocol requirements.
4. Must have metastatic, recurrent or persistent squamous cell carcinoma, adenosquamous carcinoma or adenocarcinoma of the cervix, which is not amenable to curative treatment with surgery and/or radiation therapy.
5. Must have at least 1 lesion that is resectable for TIL generation. The prosected TIL generating lesion(s) should be least 1.5 cm in diameter post-prosection, and can be surgically removed with minimal morbidity (defined as any operation for which expected hospitalization is ≤ 3 days). If the lesion is within a previously irradiated field, the irradiation must have occurred at least 3 months prior to Screening. An aggregate of ≥ 1.5 cm in diameter from multiple lesions is permitted.
6. Must have a remaining measurable target lesion as defined by RECIST 1.1 following the surgical resection. If measurable target lesion(s) are in previously irradiated areas, irradiation must have occurred at least 3 months prior to Screening and the lesions must have demonstrated evidence of progression since radiation.
7. Must have had at least 1 prior systemic immunotherapy or chemotherapeutic treatment for cervical carcinoma. Patients must have either progressive disease or no response (i.e., no PR or CR) while receiving or after the completion of the most recent prior treatment.
8. Any prior therapy directed at the malignant tumor, including radiation therapy, chemotherapy, biologic/targeted agents and immunologic agents must be discontinued at least 28 days prior to tumor resection.
9. Have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1.
10. Must meet the following laboratory criteria:
• Absolute neutrophil count (ANC) > 1000/mm3
• Hemoglobin > 9.0 g/dL
• Platelet count > 100,000/mm3
• ALT/SGPT and AST/SGOT < 3.0 x the upper limit of normal (ULN)
o Patients with liver metastases may have LFT ≥ 3.0 x ULN)
• Serum creatinine ≥ 1.5 mg/dL
• Total bilirubin ≤ 2.0 mg/dL
o Patients with Gilbert’s Syndrome must have a total bilirubin ≤ 3.0 mg/dL.
11. Patients must be seronegative for the HIV antibody, hepatitis B antigen, and hepatitis C antibody or antigen.
• Note: Patients with a positive test for hepatitis B virus surface antigen (HBsAg) or hepatitis C virus (HCV antibody) indicating acute or chronic infection may be enrolled if the viral load by PCR is undetectable with/without active treatment.
12. Patients of childbearing potential must be willing to practice an approved method of birth control starting at the time of informed consent and for 1 year after the completion of all study treatment regimen.
-Approved methods of birth control are as follows:
*combined (estrogen and progestogen containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation:
-oral; intravaginal; transdermal
*progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation:
-oral; injectable; implantable
*intrauterine device (IUD)
*intrauterine hormone-releasing system (IUS)
*bilateral tubal occlusion
*vasectomized partner
*sexual abstinence |
1.Tener ≥ 18 años en el momento del consentimiento.
2.Entender y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado antes de la realización de los procedimientos o las evaluaciones del estudio.
3.Tener la capacidad y la voluntad de cumplir con el calendario de visitas del estudio y los requisitos del protocolo.
4.Presentar un carcinoma de células escamoso, carcinoma adenoescamoso o adenocarcinoma de cervix recidivante, metastásico o persistente, que no es susceptible de tratamiento curativo mediante intervención quirúrgica ni radioterapia.
5.Tener como mínimo 1 lesión que sea resecable para la generación de LIT. La lesión o lesiones disecadas para la generación de LIT deben tener un diámetro mínimo de 1,5 cm después de la disección y poder extirparse quirúrgicamente con una morbilidad mínima (esto es, cualquier operación con una hospitalización prevista de ≤ 3 días). Si la lesión se encuentra dentro de un campo previamente irradiado, la irradiación debe haberse realizado al menos 3 meses antes de la selección. Se permite un agregado de varias lesiones con un diámetro de ≥ 1,5 cm.
6.Debe quedar una lesión diana medible conforme a la definición de los criterios RECIST 1.1 después de la resección quirúrgica. Si la lesión o lesiones diana medibles se encuentran en zonas previamente irradiadas, la irradiación debe haberse realizado al menos 3 meses antes de la selección y las lesiones deben presentar signos de progresión desde la radiación.
7.Haber recibido previamente por lo menos 1 inmunoterapia sistémica o un tratamiento de quimioterapia para el carcinoma de cervix. Las pacientes deben haber presentado enfermedad progresiva o ausencia de respuesta (es decir, sin RP ni RC) durante el tratamiento previo más reciente o tras su finalización.
8.Cualquier tratamiento previo dirigido al tumor maligno, ya sea radioterapia, quimioterapia, fármacos biológicos/dirigidos o inmunoterapia, se debe interrumpir como mínimo 28 días antes de la resección del tumor.
9.Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
10.Cumplimiento de los siguientes criterios analíticos:
-Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1000/mm3
-Hemoglobina > 9,0 g/dl
-Recuento de plaquetas > 100 000/mm3
-ALT/SGPT y AST/SGOT < 3,0 × límite superior de la normalidad (LSN)
*Las pacientes con metástasis hepáticas pueden tener resultados en las PFH ≥ 3,0 × LSN.
-Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dl
-Bilirrubina total ≤ 2,0 mg/dl
*Las pacientes con síndrome de Gilbert deben tener un valor de bilirrubina total ≤ 3,0 mg/dl.
11.Pacientes con seronegatividad en las pruebas de detección de anticuerpos contra el VIH, del antígeno de la hepatitis B y de anticuerpos contra el VHC o del antígeno de la hepatitis C.
12.Las pacientes con capacidad de concebir deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo aprobado a partir del momento del consentimiento informado y durante 1 año después de haber completado la pauta de tratamiento del estudio.
-Los métodos de control de natalidad aprobados son los siguientes:
*combinacióncombined (conteniendo estrógenos y progestagenos) de contracepción hormonal asociado con la inhibición de la ovulación:
-oral; intravaginal; transdermico
*progesterona- contracepción sólo hormonal asociada a la inhibición de la ovulación:
-oral; inyectable; implantable
*dispositivo intrauterineo (DIU)
*Sistema de liberación hormonal intrauterino (SIU)
* Oclusión tubarica bilateral
* Pareja vasectomizada
*Abstinencia sexual
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients who have received prior cell transfer therapy, which includes non-myeloablative or myeloablative chemotherapy regimen.
2. Patients who are on a systemic steroid therapy (> 10 mg of prednisone or equivalent daily).
• Note: A short course of higher dose steroid therapy is allowed in cases of exacerbation of known disease or for treatments of new acute symptoms.
3. Patients who currently have prior therapy-related toxicities greater than Grade 1 according to NCI-CTCAE v4.03; except for peripheral neuropathy, alopecia or vitiligo prior to enrollment/resection.
• If toxicities have resolved to Grade 1 or less, a minimum of 4 weeks must elapse prior to enrollment (tumor resection).
• Note: Patients may have undergone pre-planned procedures if not within 2-3 weeks prior to the start of nonmyeloablative lymphodepletion.
4. Patients with documented Grade 2 or greater diarrhea or colitis due to previous immunotherapy (e.g., ipilimumab, tremelimumab, anti-PD-1 or anti-PD-L1 within six months from Screening.
• Note: Patients that have been asymptomatic for at least 6 months or had a normal colonoscopy post anti-PD-1/anti-PD-L1 treatment, with uninflamed mucosa by visual assessment are not excluded.
5. Patients with history of severe immediate hypersensitivity reaction to cyclophosphamide, fludarabine, IL-2, or aminoglycosides (e.g., gentamicin or streptomycin).
6. Patients with active systemic infections, coagulation disorders or other active major medical illnesses of the cardiovascular, respiratory or immune system, including evidence in the medical history of a positive thallium stress test, myocardial infarction, cardiac arrhythmia, or obstructive or restrictive pulmonary disease, or other conditions that in the opinion of the Investigator would increase the risk of participation.
7. Patients with symptomatic and/or untreated brain metastases (of any size and any number).
• Patients with definitive treated brain metastases may be considered for enrollment after discussion with the Sponsor’s Medical Monitor/Designee, and must be stable for 2-4 weeks and asymptomatic prior to the start of treatment (nonmyeloablative lymphodepletion).
8. Patients who have any form of primary immunodeficiency, such as severe combined immunodeficiency disease or acquired immune deficiency syndrome (AIDS).
9. Patients who have a diagnosis of end-stage renal disorder requiring hemodialysis.
10. Patients who have a left ventricular ejection fraction (LVEF) < 45%. Patients >60 years of age must have had an echocardiogram within the previous 60 days of Screening.
11. Patients who have a FEV1 (forced expiratory volume in one second) of less than or equal to 60% of predicted normal.
12. Patients who have had another primary malignancy within the previous 3 years (except for curatively treated localized malignancy that has not required treatment for greater than 1 year, and in the judgment of the investigator, does not pose a significant risk of recurrence including, but not limited to, non-melanoma skin cancer or bladder cancer).
13. Patients who are pregnant or breastfeeding. |
1.Pacientes que han recibido anteriormente tratamiento de transferencia celular, que incluye quimioterapia mieloablativa o no mieloablativa.
2.Pacientes en tratamiento con corticoesteroides sistémicos (> 10 mg de prednisona o equivalente al día).
-Nota: Se permite un tratamiento breve con dosis mayores de corticoesteroides en casos de exacerbación de una enfermedad conocida o para el tratamiento de síntomas agudos nuevos.
3.Pacientes que actualmente padecen efectos adversos relacionados con los tratamientos previos de grado superior a 1 según los CTCAE del NCI v4.03, excepto en los casos de neuropatía periférica, alopecia o vitíligo antes de la inclusión/resección.
-Si las toxicidades se han resuelto hasta un grado 1 o inferior, deben transcurrir 4 semanas como mínimo antes de la inclusión (resección del tumor).
-Nota: Las pacientes pueden haberse sometido a una intervención programada previamente, siempre que no haya tenido lugar 2-3 semanas antes del inicio de la linfodepleción no mieloablativa.
4.Pacientes con diarrea o colitis de grado 2 o superior documentada y debida a una inmunoterapia previa (p. ej., ipilimumab, tremelimumab, anticuerpos anti-PD1 o anti-PD-L1) en los 6 meses anteriores a la selección.
-Nota: Las pacientes que hayan permanecido asintomáticas durante al menos 6 meses o con una colonoscopia normal después del tratamiento anti-PD-1/anti-PD-L1 y sin inflamación de la mucosa en la evaluación visual no serán excluidas.
5.Pacientes con antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata grave a ciclofosfamida, fludarabina, IL-2 o aminoglucósidos (p. ej., gentamicina o estreptomicina).
6.Pacientes con infecciones sistémicas activas, trastornos de la coagulación u otras enfermedades importantes activas del sistema cardiovascular, respiratorio o inmunitario, por ejemplo, datos que confirmen antecedentes médicos de una prueba de esfuerzo con talio positiva, infarto de miocardio, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar obstructiva o restrictiva, u otras enfermedades que, en opinión del investigador, aumenten el riesgo de la participación.
7.Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas o no tratadas (de cualquier número y tamaño).
-Se puede considerar la inclusión de pacientes con metástasis cerebrales definitivas tratadas, previa consulta con el monitor médico/delegado del promotor; las pacientes deben permanecer estables durante 2-4 semanas y asintomáticas antes del inicio del tratamiento (linfodepleción no mieloablativa).
8.Pacientes con alguna forma de inmunodeficiencia primaria, como inmunodeficiencia combinada grave o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
9.Pacientes con un diagnóstico de nefropatía terminal que requiere hemodiálisis.
10Pacientes con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (VEFI) < 45 %. Las pacientes > 60 años de edad deben haberse hecho una ecocardiografía en los 60 días previos a la selección.
11.Pacientes con un FEVI (volumen espiratorio máximo en el primer segundo) igual o inferior al 60 % del valor normal previsto.
12.Pacientes que hayan padecido otra neoplasia maligna primaria en los 3 años previos (excepto neoplasia maligna localizada y tratada con intención curativa que no haya requerido tratamiento durante más de 1 año y que, en opinión del investigador, no suponga un riesgo importante de recidiva, entre otros, cáncer de piel distinto del melanoma o cáncer de vejiga).
13.Pacientes embarazadas o en período de lactancia.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Objective Response Rate (ORR) |
| Tasa de respuesta objetiva (TRO) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After last patient complete treatment and reach the 6-month tumor assessment, and final analysis at end of 2-year post-treatment follow up. |
| Después de que el último paciente complete tratamiento y alcance la evaluación tumoral de los 6 meses, y el análisis final tras los dos años de seguimiento post-tratamiento. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Incidence of treatment-emergent AEs (TEAEs), including SAEs, therapy-related AEs, AEs leading to early discontinuation of treatment or withdrawal from post-treatment follow-up or death
• Complete Response (CR) rate
• Duration of Response (DOR)
• Disease Control Rate (DCR)
• Progression-Free Survival (PFS)
• Overall Survival (OS) |
- Incidencia de los AAs emergentes con el tratamiento (AATs), incluyendo AAGs, AAs relacionados con la terapia, y AAs que lleven a la discontinuación anticipada del tratamiento, o retirada del seguimiento post-tratamiento o muerte.
- Tasa de respuesta completa (RC),
-Duración de la respuesta (DR)
-Tasa de control de la enfermedad (TCE)
-Supervivencia libre de progresión (SLP)
-Supervivencia global (SG) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After last patient complete treatment and reach the 6-month tumor assessment, and final analysis at end of 2-year post-treatment follow up. |
| Después de que el último paciente complete tratamiento y alcance la evaluación tumoral de los 6 meses, y el análisis final tras los dos años de seguimiento post-tratamiento. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 19 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| 3 years after the last patient completes the post-treatment follow-up, the time point all patients have exited the study for any reasons, or study termination at the Sponsor’s discretion, whichever occurs first. |
| 3 años después de que el último paciente complete el seguimiento post-tratamiento, el momento en que todos los pacientes hayan salido del estudio por cualquier razón, o finalización del estudio por criterio del Promotor, lo que ocurra primero. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
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