| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| First line treatment of patients with unresectable high-grade gliomas |
| Première ligne de traitement chez des patients présentant un gliome de haut grade non résécable |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| First line treatment of patients with unresectable high-grade gliomas |
| Première ligne de traitement chez des patients présentant un gliome de haut grade non résécable |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10018336 |
| E.1.2 | Term | Glioblastoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase I: To determine the Recommended Phase II Dose (RP2D) of olaparib combined with the Stupp protocol (TMZ and concomitant fractionated radiotherapy: 60Gy/30 fractions/6 weeks) in first line treatment of patients with unresectable high-grade gliomas.
Phase IIa: To assess the 18-month overall survival of the combination (olaparib and Stupp protocol) in the treatment of unresectable high-grade gliomas patients.
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Phase I: Déterminer la RP2D (dose recommandée pour la phase II) d’olaparib associé au protocole Stupp (Radiothérapie fractionnée [IMRT, intensity-modulated radiotherapy] [60Gy/30 fractions/6 semaines] et Témozolomide [TMZ] en concomitant puis traitement adjuvant) en 1ère ligne de traitement chez des patients présentant un gliome de haut grade non résécable.
Phase IIa: Evaluer la survie globale à 18 mois de l’association (olaparib et protocole Stupp) en traitement de 1ère ligne chez des patients présentant un gliome de haut grade non résécable. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
In both phase I and phase IIa part, separately considered: To evaluate olaparib combined with the Stupp protocol in first line treatment of patients with unresectable high-grade gliomas, with regard to:
- the progression-free survival,
- the objective response rate,
- the neuro-cognitive functions and quality of life,
- the survival without toxicity, without degradation (quality of life and / or cognitive disorders) nor progression (Q-TWIST for Quality-Adjusted Time Without Symptoms or Toxicity) and the prevalence of complications,
- the evolution of corticosteroids use
- the morphologic and functional MRI parameters
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Evaluer, dans chacune des étapes (Phase I, phase IIa), considérées séparément, chez des patients présentant un gliome de haut grade non résécable recevant en 1ère ligne de traitement l’olaparib associé au protocole Stupp :
• le profil de tolérance
• la survie sans progression
• le taux de réponse objective
• les performances cognitives et la qualité de vie
• la survie ajustée sur la qualité de la survie (définie par la survie sans toxicité, sans dégradation (qualité de vie et/ou fonctions cognitives) ni progression) selon la méthode Q-TWIST (pour qualité ajustée selon le temps sans symptômes ou toxicités)
• la prévalence des complications,
• l’évolution de l’utilisation des corticostéroïdes
• les paramètres morphologiques et fonctionnels à l’IRM
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Several ancillary studies will be performed for voluntary patients only to further explore the interest of adding olaparib to the Stupp protocol for the first line treatment of unresectable high grade gliomas.
Biology on tumor biopsy
It will aim at identifying the tumors with an alteration of the DNA repair pathways
Proton Magnetic Resonance Spectroscopy
The objective will aim at differentiating a tumor relapse from a therapeutic effect (radionecrosis).
Cognition and quality of life
Beyond the evaluation of health-related quality of life and neurocognitive functions planned in the protocol, an ancillary study on cognition and quality of life will be conducted in some participating centers with a dedicated neuropsychologist. The goal is to better assess the impact of olaparib in combination with the Stupp protocol on cognitive performance and health-related quality of life.
In addition, emotional disorders encountered by caregivers of patients will be explored.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
For inclusion in the study subjects should fulfill the following criteria:
• Provision of signed informed consent prior to any study specific procedures
• Histologically-confirmed diagnosis of glioblastoma (IDH-wildtype, IDH-mutant or NOS, except gliosarcoma), non resectable or partially resectable with a residual tumor on pre-radiotherapy MRI. The presence of a residual disease will be assessed by the radiologist on the pre-radiotherapy imaging as compared with initial imaging. • IMRT must start within 6 weeks after histological diagnosis
• Age between 18 and 70 years ;
• Adequate bone marrow and organ function measured within 15 days prior to administration of study treatment as defined below:
- Haemoglobin ≥ 10.0 g/dL with no blood transfusions (packed red blood cells and platelet transfusions) in the past 28 days before start of treatment
- Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
o No features suggestive of MDS/AML on peripheral blood smear
- Platelet count ≥ 100 x 109/L
- White blood cells (WBC) > 3x109/L
- Total bilirubin ≤ 1.5 x institutional upper limit of normal
- AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2.5 x institutional upper limit of normal
- Creatinine clearance estimated using the Cockcroft-Gault equation of ≥51 mL/min:
estimated creatinine clearance = [(140-age(years)) x weight(kg) (x Fsex) ] / [serum creatinine (mg/dL) x 72]
where Fsex=0.85 for females and Fsex=1 for males.
• ECOG performance status 0-2
• Neurologically asymptomatic or pauci-symptomatic patients. Patients with moderated neurological symptoms without systemic corticosteroids treatment or with a stable dose of corticosteroids during the study as long as these were started at least 4 weeks prior to treatment can be included.
• Patients must have a life expectancy ≥ 16 weeks.
• Women of childbearing potential (WOCBP) and men under efficient contraception during treatment and at least 6 months after the end of treatment.
• Evidence of non-childbearing status for women of childbearing potential: negative urine or serum pregnancy test within 28 days of study treatment, confirmed prior to treatment on day 1.
• Postmenopausal is defined as:
- Amenorrheic for 1 year or more following cessation of exogenous hormonal treatments,
- LH and FSH levels in the post-menopausal range for women under 50,
- radiation-induced oophorectomy with last menses >1 year ago,
- chemotherapy-induced menopause with >1 year interval since last menses,
- or surgical sterilisation (bilateral oophorectomy or hysterectomy).
• Patient is willing and able to comply with the protocol for the duration of the study including undergoing treatment and scheduled visits and examinations including follow up.
• Subjects affiliated to an appropriate social security system
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Pour être inclus, les patients devront répondre aux critères suivants:
• Consentement éclairé signé avant toute procédure spécifique de l’étude
• Diagnostic histologique confirmé de glioblastome (IDH sauvage, IDH muté ou NOS, à l’exception des gliosarcomes), non résécable ou partiellement réséqué avec un résidu tumoral sur l’IRM pré-radiothérapie. La présence d’un résidu tumoral sera évalué par le radiologue sur l’imagerie pré-radiothérapie par comparaison avec l’imagerie initiale.• IMRT débutant dans les 6 semaines après le diagnostic histologique
• Age compris entre 18 et 70 ans
• Réserve médullaire suffisante et fonction organique normale dans les 15 jours précédant l’administration du traitement à l’étude définies comme suit :
- Hémoglobine ≥10.0 g/dL sans transfusion sanguine (culots érythrocytaires ou plaquettaires) dans les 28 jours avant le début du traitement
- Numération absolue des neutrophiles ≥ 1.5 x 109/L
o Aucun signe évocateur de leucémie myéloide aiguë ou de syndrôme myelodysplasique sur frottis de sang périphérique
- Plaquettes ≥ 100 x 109/L
- Leucocytes > 3x109/L
- Bilirubine totale ≤ 1.5 x Limite normale supérieure
- AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2.5 x Limite normale supérieure
- Clairance de la créatinine évaluée par la formule de Cockcroft-Gault ≥ 51 mL/min:
Clairance estimée de la créatinine =[(140-age (années)) x poids (kg) (x Fsex) ] / [sérum créatinine (mg/dL) x 72]
avec Fsex=0.85 pour les femmes et Fsex=1 pour les hommes.
• Indice de performance ECOG 0-2
• Patients asymptomatiques ou pauci symptomatiques sur le plan neurologique. Les patients qui présentent des symptômes neurologiques modérés sans traitement corticoïdes sont éligibles (statuts des fonctions neurologiques 0-2)
• Espérance de vie ≥ 16 semaines
• Méthode de contraception efficace, pour les femmes en âge de procréer et les hommes, pendant le traitement et dans les 6 mois après la dernière prise de traitement à l’étude
• Confirmation de l’absence de grossesse pour les femmes en âge de procréer : tests de grossesse urinaire ou sérique négatifs dans les 28 jours avant le début du traitement, confirmé au jour 1 du début du traitement
• Ménopause définie par :
- Aménorrhée d’un an au moins après l’arrêt d’un traitement hormonal substitutif
- Taux de LH et de FSH confirmant le statut ménopausique pour les femmes de moins de 50 ans
- Radiothérapie des ovaires avec dernières menstruations datant d’au moins un an
- Ménopause chimio-induite avec dernières menstruations datant d’au moins un an
- Stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)
• Patient en mesure de respecter les procédures de l’étude pendant la durée de l’étude (administration du traitement – réalisation des visites et examens programmés)
• Patient affilié à un régime de sécurité sociale
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients should not enter the study if any of the following exclusion criteria are fulfilled
• Any prior radiotherapy to brain
• Any prior chemotherapy or immunotherapy
• Involvement in the planning and/or conduct of the study (applies to both AstraZeneca staff and/or staff at the study site)
• Candidate for a concomitant therapy with Tumor-Treating Fields during the maintenance treatment
• Previous enrolment in the present study
• Participation in another clinical trial protocol within 30 days prior to enrolment;
• Any previous treatment with a PARP inhibitor, including olaparib.
• Patients with second primary cancer, except: adequately treated non-melanoma skin cancer, curatively treated in-situ cancer of the cervix, or other solid tumours curatively treated with no evidence of disease for ≥ 5 years
• Gadolinium hypersensitivity, or any contraindication to undergo MRI examination (Pacemaker, brain aneurysms clips)
• Patients who had no initial pre-surgery contrast enhanced MRI scan including the standard sequences (T1 non enhanced, T1 contrast enhanced, T2 FLAIR)
• Patients receiving any systemic chemotherapy, radiotherapy (except for palliative reasons), within 2 weeks from the last dose prior to study treatment. The patient can receive a stable dose of bisphosphonates for bone metastases, before and during the study as long as these were started at least 4 weeks prior to treatment with study drug.
• Concomitant use of known CYP3A4 inhibitors such as ketokonazole, itraconazole, ritonavir, indinavir, saquinavir, telithromycin, clarithromycin and nelfinavir
• Resting ECG with QTc > 470 msec detected on 2 or more time points within a 24 hour period or family history of long QT syndrome. If ECG demonstrates QTc > 470 msec, patient will be eligible only if repeat ECG demonstrates QTc ≤470 msec;
• Blood transfusions within 1 month prior to study start
• Patients with myelodysplastic syndrome/acute myeloid leukaemia.
• Major surgery within 14 days of starting study treatment and patients must have recovered from any effects of any major surgery.
• Patients considered a poor medical risk due to a serious, uncontrolled medical disorder, non-malignant systemic disease or active, uncontrolled infection. Examples include, but are not limited to, uncontrolled ventricular arrhythmia, recent (within 3 months) myocardial infarction, unstable spinal cord compression (untreated and unstable for at least 28 days prior to study entry), superior vena cava syndrome, extensive bilateral lung disease on HRCT scan or any psychiatric disorder that prohibits obtaining informed consent.
• Patients unable to swallow orally administered medication and patients with gastrointestinal disorders likely to interfere with absorption of the study medication (inflammatory bowel disease, major bowel resection …)
• Pregnant or breast feeding women.
• Immunocompromised patients, e.g., patients who are known to be serologically positive for human immunodeficiency virus (HIV) and are receiving antiviral therapy.
• Patients with known active hepatic disease (i.e., Hepatitis B or C) due to risk of transmitting the infection through blood or other body fluids.
• Patients with a known hypersensitivity to olaparib or any of the excipients of the product.
• For temozolomide treatment, patients with a known galactose intolerance, a Lapp lactase deficit or a glucose or galactose malabsorption syndrome (rare hereditary diseases)
• Patients with uncontrolled epileptic seizures.
• Neurological, addictive or psychiatric disorder;
• Lack of availability for clinical follow-up assessments;
• Persons protected by a legal regime (guardianship, trusteeship).
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Les patients présentant au moins l’un des critères suivants ne pourront pas participer au protocole:
• Antécédent de radiothérapie cérébrale
• Antécédent de chimiothérapie ou d’immunothérapie
• Participation à la planification et/ou la conduite de l'étude (s’applique à la fois au personnel AstraZeneca et/ou le personnel du site d'étude)
• Patient candidat à un traitement concomitant par des champs traitants la tumeur (Tumor-Treating Fields) pendant le traitement de maintenance
• Participation antérieure au protocole
• Participation à un autre essai thérapeutique dans les 30 jours précédant l’inclusion
• Traitement antérieur par un inhibiteur de PARP, incluant l’olaparib.
• Patient présentant un deuxième cancer, à l’exception d’un cancer cutané non mélanomateux traité de façon approprié, d’un cancer in situ du col de l’utérus traité de façon curative ou d’une autre tumeur solide traitée de façon curative, sans signe de maladie depuis au moins cinq ans
• Hypersensibilité au gadolinium, ou autre contrindication à la réalisation des IRM (pacemaker, clips d’anévrismes cérébraux)
• Patient n’ayant pas réalisé d’IRM de contraste préopératoire incluant les séquences standards (T1 non rehaussé, T1 avec contraste, T2 FLAIR)
• Patient recevant un traitement systémique par chimiothérapie, radiothérapie (sauf pour raisons palliatives) dans les 2 semaines précédant le début de traitement. Le patient peut recevoir une dose stable de biphosphonates pour des métastases osseuses, avant ou pendant l’étude aussi longtemps que nécessaires dans la mesure où leur administration a débuté 4 semaines au moins avant le début du traitement à l’essai
• Traitement concomitant par un médicament connu pour être un puissant inhibiteur de CYP3A4, tel que kétoconazole, itraconazole, ritonavir, indinavir, saquinavir, télithromycine, clarithromycine et nelfinavir
• Intervalle QT corrigé (QTc) au repos > 470 msec obtenu à partir d’au moins deux électrocardiogrammes (ECG) réalisés sur une période de 24 heures, ou antécédents familiaux de syndrome du QT long. Si l’ECG montre un QTc > 470 msec, le patient sera éligible seulement le nouvel ECG montre un QTc ≤470 msec
• Transfusion sanguine dans le mois précédant le début de l’étude
• Présence d’un syndrome myélodysplasique ou d’une leucémie myéloïde aiguë
• Intervention chirurgicale majeure dans les deux semaines précédant le début du traitement à l’étude. Les patients doivent avoir récupéré des suites post-opératoires
• Les patients présentant une condition médicale médiocre liée à une maladie non contrôlée, une maladie systémique (autre qu’un cancer) grave, une infection active non contrôlée. Les exemples incluent, sans être limités, une arythmie ventriculaire non contrôlée, un infarctus du myocarde récent (dans les 3 mois), une compression médullaire instable (non traitée et instable depuis au moins 28 jours avant l'entrée dans l'étude), un syndrome de la veine cave supérieure, une pneumopathie interstitielle bilatérale étendue sur une tomodensitométrie à haute résolution, ou désordre psychiatrique compromettant le consentement éclairé.
• Incapacité à avaler un traitement par voie orale ou troubles gastro-intestinaux susceptibles d’interférer avec l’absorption du traitement à l’étude (maladie inflammatoire intestinale, résection intestinale…)
• Femmes enceintes ou qui allaitent
• Patient immunodéprimé (exemple : patient avec séropositivité connue pour le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et recevant un traitement antirétroviral)
• Présence d’une hépatite B ou C active connue, en raison du risque de transmission de l’infection par le sang ou d'autres liquides corporels
• Hypersensibilité connue à l’olaparib ou à l’un de ses excipients
• Pour le traitement par temozolomide, patient ayant une intolérance connue au galactose, un déficit en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares)
• Patient présentant des crises épileptiques
• Troubles neurologiques, addictifs ou psychiatriques
• Manque de disponibilité pour réaliser les évaluations de l’étude
• Personne protégée par un régime juridique (tutelle, curatelle)
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase I: RP2D of olaparib associated with Stupp protocol, defined by 2 successive maximum tolerated doses (MTD) for each two treatment periods:
i. the MTD1 during radiation phase, defined as the highest dose level (DL) to which 25% or less of the patients developed dose-limiting toxicity (DLT) during this treatment period, and
ii. MTD2 during the maintenance phase, defined by the highest dose level (DL) and the remaining ≤MTD1 for which 30% or less of patients experienced a DLT during this maintenance period (first 2 cycles).
Phase IIa: Overall survival, defined as the time between start of treatment and death from any cause (censored at the date of last follow-up for patients alive) |
Phase I: RP2D d’olaparib associé au protocole Stupp, définie par 2 doses maximales tolérées (MTD) successives pour chacune des 2 périodes de traitement :
i. la MTD1 durant la phase de radiothérapie, définie par le palier de dose (DL) le plus élevé pour lequel 25% ou moins des patients ont développé une toxicité dose-limitante (DLT) pendant cette période de traitement, ET
ii. la MTD2 durant la phase de maintenance, définie par le palier de dose (DL) le plus élevé et restant ≤MTD1 pour lequel 30% ou moins des patients ont présenté une DLT durant les 2 premiers cycles de cette période de maintenance.
Phase IIa: Survie globale, définie par le délai entre le début du traitement et le décès quelle qu’en soit la cause (censure à la date du dernier suivi pour les patients en vie)
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Phase I: At the end of each period (radiotherapy and maintenance)
Phase IIa: patient death |
Phase I: à la fin de chaque période (radiothérapie et maintenance)
Phase II: décès du patient |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Type and grade of adverse events
• Progression free survival
• Objective response rate
• Cognitive functions and quality of life for different scores
• Survival without toxicity, without alteration
• Use of corticosteroids in terms of molecules used, dosage, frequency of catches and routes of administration
• Morphological and functional MRI Parameters |
• Type et grade des effets indésirables
• Survie sans progression
• Taux de réponse objective
• Fonctions cognitives et la qualité de vie
• Survie sans toxicité, sans altération
• Consommation de corticostéroïdes, en termes de molécules utilisées, de posologie, de fréquence des prises et de voies d’administration
• Paramètres morphologiques et fonctionnels à l’IRM
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Safety : during all the study
Up to desease progression for survival ,response rate and MRI Survey
3 months after the start of maintenance period for cognitive functions and quality of life |
Tolérance : pendant toute l'étude
Jusqu'à progression de la maladie pour la survie, le taux de réponse et de l'évaluation radiologique par IRM
3 mois après le début de la période de maintenance pour les fonctions cognitives et la qualité de vie |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Determine the Recommended Phase II Dose (RP2D) combined with the Stupp protocol |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| until disease progression or unacceptable toxicity |
| jusqu'à progression ou toxicité inacceptable |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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