| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Ovarian cancer, fallopian tube cancer, primary peritoneal cancer |
| Carcinoma ovarico, carcinoma delle tube di Falloppio, carcinoma peritoneale primitivo e tumori maligni di origine mülleriana extrauterina |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Ovarian cancer are diseases in which cells from either ovary, fallopian tube, or lining of the abdominal cavity grow abnormally into cancer cells and spread |
| i carcinomi delle ovaie sono malattie nelle quali le cellule delle ovaie, delle tube di Fallopio, e del rivestimento della cavità addominale si trasformano in cellule cancerogene e si diffondono. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10033128 |
| E.1.2 | Term | Ovarian cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
•To evaluate the efficacy of atezolizumab (Atezo) versus (vs) placebo (PL) in combination with paclitaxel (Pac)+ carboplatin (Carb)+ bevacizumab (Bev) in all OC, FTC, and PPC patients and in those with programmed death ligand-1 (PD-L1)−positive tumors
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| Valutare l’efficacia di atezolizumab rispetto al placebo in associazione con paclitaxel + carboplatino + bevacizumab in tutte le pazienti e in quelle affette da tumori positivi al ligando 1 della morte cellulare programmata (PD-L1) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To evaluate the efficacy and duration of efficacy of Atezo vs PL in combination with Pac + Carb +Bev among patients with measurable residual disease in the primary surgery group
•To determine the impact of Atezo vs PL in combination with Pac + Carb +Bev on patient-reported abdominal symptoms of OC, as measured by two items from the abdominal and gastrointestinal symptom scale of the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire Ovarian Cancer Module 28 (QLQ-OV28)
•To evaluate patient-reported outcomes of function and health-related quality of life( HRQoL) associated with Atezo vs PL in combination with Pac + Carb +Bev as measured by the functional and HRQoL scales of the EORTC QLQ Core 30 (QLQ-C30)
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Nelle pazienti con malattia residua misurabile appartenenti al gruppo sottoposto a chirurgia primaria:
- Valutare l’efficacia di atezolizumab rispetto al placebo in associazione con paclitaxel +carboplatino + bevacizumab
-Valutare la durata dell’efficacia osservata con atezolizumab rispetto al placebo in associazione con paclitaxel + carboplatino + bevacizumab
Nelle pazienti del gruppo neoadiuvante:
-Determinare l’impatto esercitato da atezolizumab rispetto al placebo in associazione con paclitaxel + carboplatino + bevacizumab sui sintomi addominali dell’OC riferiti dalle pazienti, valutati secondo due voci della scala dei sintomi addominali/gastrointestinali del questionario QLQ-OV28 dell’EORTC
-Valutare i PRO in termini di HRQoL associati ad atezolizumab rispetto al placebo in associazione con paclitaxel + carboplatino + bevacizumab, misurati secondo le scale funzionali e HRQoL del questionario QLQ-C30 dell’EORTC |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Age >= 18 years
- Receive a histologic diagnosis of epithelial OC, FTC, or PPC fulfilling the following criteria: epithelial tumors histologically of Mullerian origin
- Patients with Stage III or Stage IV who have gross residual disease after primary surgery or who will undergo neoadjuvant treatment and planned interval surgery after Cycle 3
- Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0, 1, or 2
- Life expectancy > 12 weeks
- Adequate hematologic and end-organ function test results
- On a stable anticoagulant regimen, if therapeutic anticoagulation is indicated
- For women of childbearing potential: agreement to remain abstinent or use contraceptive methods that have a failure rate of < 1% per year during the treatment period and for at least 5 months after the last dose of study drug and 6 months after the last dose of Bev, Pac, or Carb, whichever is later
- Willingness and ability to comply with scheduled visits, treatment plans, laboratory tests, and other study procedures, including all patient-reported outcomes questionnaires
- Availability of a representative formalin-fixed, paraffin-embedded tumor specimen in paraffin blocks or at least 20 unstained slides for detailed tissue requirements at screening
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-Età >= 18 anni.
-Diagnosi istologica di carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma peritoneale primitivo o carcinoma delle tube di Falloppio che soddisfa i seguenti criteri: Qualunque tumore epiteliale di origine mülleriana extrauterina in base all’esame istologico -Qualunque tumore epiteliale di origine mülleriana extrauterina in base all’esame istologico
-Performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group pari a 0, 1 o 2.
-Aspettativa di vita > 12 settimane.
Adeguata funzionalità ematologica, epatica e renale
-Nelle pazienti sottoposte a trattamento anticoagulante: regime anticoagulante stabile
-Nelle donne in età fertile: consenso a praticare l’astinenza dai rapporti eterosessuali o ad adottare un metodo contraccettivo con un tasso di insuccesso 1% all’anno durante il periodo di trattamento e per almeno 5 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose di atezolizumab e 6 mesi dopo l’ultima dose di bevacizumab, paclitaxel o carboplatino, a seconda di quale medicinale venga somministrato per ultimo.
-Volontà e capacità di sottoporsi a tutte le visite programmate, ai piani terapeutici, agli esami di laboratorio e ad altre procedure previste dallo studio, compresa la compilazione di questionari sugli esiti riferiti dalle pazienti.
-Disponibilità di un campione tumorale rappresentativo fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) (un campione conservato o un campione di tessuto fresco prelevato prima del trattamento) in blocchi di paraffina (preferibilmente) o almeno 20 vetrini non colorati |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Received a current diagnosis of borderline epithelial ovarian tumor
- Recurrent invasive epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer that was treated only with surgery
- Non-epithelial ovarian tumors
- Received prior radiotherapy to any portion of the abdomen or pelvis
- Received prior chemotherapy for any abdominal or pelvic tumor, including neoadjuvant chemotherapy for ovarian, primary peritoneal or fallopian tube cancer
- Received any hormonal, biological, and/or targeted therapy for epithelial ovarian, fallopian tube or primary peritoneal cancer
- Synchronous primary endometrial cancer
- Prior history of primary endometrial cancer, except if all of the mentioned conditions are met: Stage IA cancer, superficial myometrial invasion without lymphovascular invasion, and Grade < 3 or poorly differentiated subtypes which includes papillary serous, clear cell or other International Federation of Gynecological Oncologists Grade 3 lesions
- With the exception of non-melanoma skin cancer and other specific malignancies as noted above, other invasive malignancies with any evidence of other cancers present within the last 5 years or previous cancer treatment that contraindicates this protocol therapy
- History of severe allergic, anaphylactic, or other hypersensitivity reactions to chimeric or humanized antibodies or fusion proteins
- History of idiopathic pulmonary fibrosis, organizing pneumonia, drug-induced pneumonitis, idiopathic pneumonitis, or evidence of active pneumonitis based on a screening chest computed tomography scan
- Known hypersensitivity or allergy to biopharmaceutical agents produced in Chinese hamster ovary cells or any component of the Atezo and/or Bev formulations
- Active or history of autoimmune disease or immune deficiency that includes but is not limited to myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, antiphospholipid antibody syndrome, Wegener’s granulomatosis, Sjogren’s syndrome, Guillain-Barré syndrome, or multiple sclerosis
- Active tuberculosis, hepatitis B and C virus infection, positive test for HIV
- Significant cardiovascular disease (e.g., New York Heart Association cardiac disease, myocardial infarction within 3 months before initiation of study treatment, unstable arrhythmias, or unstable angina)
- Inadequately-controlled hypertension
- Prior history of hypertensive crisis or hypertensive encephalopathy
- Administration of a live, attenuated vaccine within 4 weeks prior to initiation of study treatment
- Prior allogeneic bone marrow transplantation or solid organ transplant
- Prior treatment with CD137 agonists or immune checkpoint blockade therapies, anti−PD-1, anti−PD-L1, or anti-cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 therapeutic antibodies
- Treatment with systemic immunostimulatory agents within 4 weeks or 5 half-lives of the drug, whichever is longer, prior to initiation of study treatment, systemic immunosuppressive medications within 2 weeks prior to initiation of study treatment
- History of hypertensive crisis or hypertensive encephalopathy, hemoptysis within 1 month prior to initiation of study treatment, abdominal fistula or gastrointestinal perforation within 6 months prior to initiation of study treatment
- Evidence of active bleeding, bleeding diathesis, coagulopathy, tumor that involves major vessels
- Current use of full-dose oral or parenteral anticoagulants or thrombolytic agents for therapeutic purposes that has not been stable prior to initiation of study treatment
- Significant vascular disease within 6 months prior to initiation of study treatment
- Evidence of active bleeding, bleeding diathesis, coagulopathy, tumor that involves major vessels, abdominal free air not explained by paracentesis or recent surgical procedure
- Core biopsy or other minor surgical procedures that exclude the placement of a vascular access device, within 7 days prior to the first dose of bevacizumab
- Major surgical procedures within 28 days of randomization
- Clinical signs of gastrointestinal obstruction requiring routine parenteral hydration, parenteral nutrition, or tube feeding
- Grade >= 2 peripheral neuropathy as defined by the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0
- Known history of severe hypersensitivity reactions to products that contain Cremophor® and severe allergic reactions to platinum-containing compounds
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-Diagnosi attuale di tum ovarico epiteliale borderline -Carcinoma ovarico epiteliale, delle tube di Falloppio o peritoneale primitivo invasivo recidivante trattato con la sola chirurgia -Tumori ovarici non epiteliali-Precedente radioterapia diretta verso qualsiasi zona della cavità addominale o del bacino-Precedente chemioterapia per tumore addominale o pelvico, compresa chemioterapia neoadiuvante (NACT) per c ovarico
-C sincrono primario dell’endometrio -Anamnesi positiva per c primario dell’endometrio, Invasione miometriale superficiale, senza invasione linfovascolare.Sottotipi di grado < 3 o non scarsamente differenziati, ivi comprese lesioni papillari sierose, a cellule chiare o altre lesioni di grado FIGO 3. -Gravidanza o allattamento, o intenzione di iniziare una gravidanza durante lo studio-Anamnesi positiva per reazioni allergiche o anafilattiche severe, oppure altre reazioni di ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati, o alle proteine di fusione.-Presenza attiva di o anamnesi positiva per malattia autoimmune o immunodeficienza, ivi inclusi, a mero titolo esemplificativo, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré o sclerosi multipla.-Anamnesi positiva per fibrosi polmonare idiopatica, polmonite in organizzazione polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva in base a una tomografia computerizzata (TC) del torace effettuata allo screening-Positività al test dell’HIV.-Infezione da virus dell’epatite B (HBV) attiva (cronica o acuta), ossia positività al test dell’antigene di superficie dell’epatite B [HBsAg] allo screening,-Infezione da virus dell’epatite B (HBV) attiva, ossia positività al test dell’antigene di superficie dell’epatite B [HBsAg] allo screening,-Cardiovasculopatia significativa, quale malattia cardiaca (di classe II o superiore) secondo i criteri della New York Heart Association, infarto del miocardio nei 3 mesi precedenti l’inizio del tratt in studio, aritmie instabili o angina instabile.-Procedura chirurgica maggiore nei 28 giorni precedenti la somministrazione della prima dose di bevacizumab o necessità prevista di una procedura chirurgica maggiore nel corso dello studio.-Somministrazione di un vaccino vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti l’inizio del trattamento in studio o necessità prevista di somministrare un tale vaccino nel corso della sperimentazione.-Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o trapianto di organi solidi.-Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, obiettività o referto di laboratorio che susciti il ragionevole sospetto della presenza di una patologia o condizione che rappresenti una controindicazione all’uso di un farmaco sperimentale, che possa interferire con l’interpretazione dei risultati.-Somministrazione di qualsiasi trattamento antitumorale approvato o sperimentale, ivi incluse chemioterapia o terapia ormonaleUtilizzo corrente o recente (entro 10 giorni dalla randomizzazione) di aspirina o trattamento con dipiridamolo, ticlopidina, clopidogrel e cilostazolo.-Trattamento con qualsiasi altro agente sperimentale o partecipazione a un altro studio clinico con intento terapeutico antitumorale.- Trattamento precedente con agonisti di CD137 o terapie che bloccano i punti di controllo immunitari, tra cui anticorpi terapeutici anti proteina della morte cellulare programmata 1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4 -Trattamento con immunostimolanti sistemici nelle 2 settimane precedenti l’inizio del trattamento in studio-Ipertensione non adeguatamente controllata-Anamnesi positiva per crisi o encefalopatia ipertensiva-Cardiovasculopatia significativa nei 6 mesi precedenti l’inizio del trattamento.-Anamnesi positiva per emottisi nel mese precedente l’inizio del trattamento -Evidenza di sanguinamento attivo, diatesi emorragica, coagulopatia o tumore che interessa i vasi principali-Anamnesi positiva per o evidenza all’esame obiettivo di qualsiasi malattia del SNC-Uso concomitante di anticoagulanti o agenti trombolitici orali o parenterali -Biopsia con ago a scatto o altre procedure chirurgiche minori che escludono l’inserimento di un dispositivo di accesso vascolare nei 7 giorni precedenti la somministrazione della prima dose di bevacizumab-Anamnesi positiva per fistola addominale o perforazione gastrointestinale nei 6 mesi precedenti l’inizio del trattamento in studio-Segni clinici di occlusione gastrointesti che richiedono idrataz parenterale oppure nutrizione parenterale o enterale st-Ferita grave che non va incontro a guarigione, ulcera attiva o frattura ossea non trattata-Proteinuria-Sensibilità a qualsiasi componente di bev/paclitaxel-Neuropatia perif di grado >= 2-Anamnesi + nota per reazioni allergiche composti a base di platino- Anamnesi positiva nota per reaz di ipersen a prodotti conCremophor® EL |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1.Investigator-assessed progression-free survival 2.Overall survival
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1PFS valutata dallo sperimentatore, intesa come il tempo intercorso tra la randomizzazione e la comparsa di progressione della malattia (secondo quanto stabilito dallo sperimentatore a seguito di valutazioni tumorali basate sui criteri RECIST v1.1) o il decesso per qualsiasi causa durante lo studio, a seconda di quale evento si verifichi per primo
2 OS, intesa come il tempo intercorso tra la randomizzazione e il decesso per qualsiasi causa |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1,2. Up to 56 months |
| 1.2 fino a 56 mesi |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| 1.Objective response 2.Duration of response 3.Clinically-meaningful improvement in abdominal pain or bloating using scales of the EORTC QLQ-OV28 for patients in the neoadjuvant group 4.Clinically-meaningful improvement, remaining stable or deterioration in function and HRQoL using scales of the EORTC QLQ-C30 for patients in the neoadjuvant group and the primary surgery group |
1 OR, intesa come una CR o PR (secondo quanto stabilito dallo sperimentatore con l’ausilio dei criteri RECIST v1.1) nelle pazienti con malattia residua misurabile dopo chirurgia primaria
2DOR, intesa come l’intervallo di tempo intercorso tra la prima manifestazione di una CR o PR al momento della progressione della malattia (secondo quanto stabilito dallo sperimentatore con l’ausilio dei criteri RECIST v1.1) o al decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi per primo nelle pazienti con malattia residua misurabile dopo chirurgia primaria
3Miglioramento clinicamente significativo del dolore o del gonfiore addominale riferito dalle pazienti, inteso come una riduzione >=10 punti rispetto al punteggio basale in una delle due voci della scala dei sintomi addominali/gastrointestinali del questionario QLQ-OV28 dell’EORTC (voci 31 e 32)
4Pazienti del gruppo neoadiuvantee del gruppo di chirurgia primaria: miglioramento clinicamente significativo del funzionamento e dell’HRQoL riferiti dalle pazienti, inteso come un aumento >= 10 punti rispetto al punteggio basale in ciascuna delle scale funzionali (funzionamento fisico, nel ruolo, emotivo e sociale) e relative alle condizioni generali di salute e/o HRQoL del questionario QLQ-C30 dell’EORTC |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1-2. Up to 56 months 3-4. During the Concurrent treatment period: For the neoadjuvant patient group: Cycle (C)1 Day(D) 1, post-C3/Pre-Interval Surgery visit, C4 D1, C 6 D1, For the primary surgery group: C 1D 1, and on D 1 of every other cycle thereafter until C 6; During the Maintenance treatment period: C 8 D 1 and on D 1 of each cycle every 12 weeks thereafter until C 22; After completing all protocol treatment: End of treatment/discontinuation visit within 30 days of last dose of study drug During the Post-treatment follow-up period: every 3 months for first year of survival follow-up period, which starts 3 weeks (± 14 days) after last maintenance treatment; every 6 months for second year of survival follow-up period; and every year for 3 years of survival follow-up period |
| 1-2. Fino a 56 mesi 3-4. Durante il periodo di trattamento concomitante: Per il gruppo di pazienti neoadiuvanti: Ciclo (C) 1 giorno (D) 1, visita post-C3 / Pre-Interval Chirurgia C4 D1, C 6 D1, Per il gruppo di chirurgia primaria: C 1D 1, E su D 1 di ogni altro ciclo successivamente fino a C 6; Durante il periodo di trattamento di mantenimento: C 8 D 1 e D 1 di ogni ciclo ogni 12 settimane successivamente fino a C 22; Dopo aver completato tutti i protocolli di trattamento: Fine del trattamento / interruzione visita entro 30 giorni dall'ultima dose di farmaco in studio Durante il periodo di follow-up dopo ogni tre mesi per il primo anno di sopravvivenza periodo di follow-up, che inizia 3 settimane (± 14 giorni) dopo l'ultimo trattamento di manutenzione; Ogni 6 mesi per il secondo anno di fo |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 20 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 108 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| China |
| Czech Republic |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Norway |
| Poland |
| Russian Federation |
| Spain |
| Sweden |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| When the approximate preplanned numbers of deaths among the PD-L1-positive patients and the intent-to-treat(ITT) population have been observed. |
| La fine prevista dello studio avrà luogo una volta osservato il numero approssimativo predefinito di decessi tra le pazienti PD-L1-positive e nella popolazione intent-to-treat (ITT). |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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