E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Central Nervous System Neoplasms and advanced solid tumors |
Neoplasias del Sistema Nervioso Central y tumores sólidos avanzados |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Pediatric Cancer |
Cancer Pediátrico |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10007959 |
E.1.2 | Term | Central nervous system neoplasm NOS |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10049516 |
E.1.2 | Term | Malignant tumor |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10007958 |
E.1.2 | Term | Central nervous system neoplasm |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.0 |
E.1.2 | Level | HLT |
E.1.2 | Classification code | 10007960 |
E.1.2 | Term | Central nervous system neoplasms malignant NEC |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase I : To determine the safety of oral LOXO-101, including Dose-Limiting Toxicity (DLT), in pediatric patients with advanced solid or primary Central Nervous System tumors. Phase II: To determine the overall response rate (ORR) as determined by an independent radiology review committee and measured by the proportion of subjects with best overall confirmed response of complete response (CR) or partial response (PR) by the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1 (RECIST 1.1), or Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) criteria, as appropriate, following treatment with LOXO-101 in pediatric subjects with an advanced cancer harboring a fusion involving NTRK1, NTRK2, or NTRK3 (collective referred to as NTRK fusions). |
Fase I: Determinar la seguridad de LOXO 101 oral, incluida la toxicidad limitante de la dosis en pacientes pediátricos con tumores sólidos avanzados o tumores primarios del sistema nervioso central (SNC). Fase II: Determinar la tasa de respuesta global (TRG) determinada por un comité independiente de revisión radiológica y medida mediante el porcentaje de pacientes con mejor respuesta global confirmada con respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) según los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), versión 1.1 (RECIST 1.1) o los criterios de evaluación de la respuesta en neurooncología (Response Assessment in Neuro-Oncology, RANO), según proceda, después del tratamiento con LOXO-101 en pacientes pediátricos con cáncer avanzado que fueran portadores de un gen de fusión con NTRK1, NTRK2 o NTRK3 (colectivamente denominados genes de fusión NTRK). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To determine the ORR based on the treating investigator's response assessment using RECIST 1.1 or RANO criteria To evaluate the duration of response in subjects with best overall response of CR or PR as determined by 1) an independant radilogy review committee and 2) the treating investigator To estimate the proportion of subjects that are in tumor regression as a best response To evaluate the duration of PPFS following initiation of LOXO 101 To evaluate the duration of OS following initiation of LOXO 101 |
Determinar la TRG basada en la evaluación de la respuesta por el investigador responsable del tratamiento, usando los criterios RECIST 1.1 o RANO, según el tipo de tumor. Evaluar la duración de la respuesta (DR) en pacientes con RC o RP como mejor respuesta global, determinada por 1) un Comité independiente de revisión radiológica y 2) el investigador responsable del tratamiento. Estimar el porcentaje de pacientes con cualquier tipo de regresión del tumor como mejor respuesta. Evaluar la duración de la supervivencia sin progresión (SSP) después del inicio de la administración de LOXO-101. Evaluar la duración de la supervivencia global (SG) después del inicio de la administración de LOXO-101. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Phase 1: between 1 and 21 years of age at C1D1 with a locally advanced or metastatic solid tumor or primary CNS tumor that has relapsed, progressed or was nonresponsive to available therapies for whIch no standard or available systemic curative therapy or ≥ 1 month old with a diagnosis of malignancy and with a documented NTRK fusion that hAs progressed or was nonresponsive to available therapies for which no standard or systemic curative therapy exists or Patients with locally advanced infantile fibrosarcom who would require in the opinion of the Investigator disfiguring surgery or limb amputation to achieve a complete surgical resection Phase 2: ages≥1 month of age at C1D1 with locally advanced or metastatic infantile fibrosarcom who would require in the opinion of the Investigator disfiguring surgery or limb amputation to achieve a complete surgical resection or Ages ≥1 month through 21 years of age at C1D1 with a locally advanced or metastatic solid tumor or primary CNS tumor that has relapsed, progressed or was nonresponsive to available therapies for whIch no standard or available systemic curative therapy with a documented NTRK gene fusion Patients must have fully recovered from the acute toxic effects of all prior anti-cancer chemotherapy Willingness of male and female patients with reproductive potential to observe conventional and effective birth control for the duration of treatment and for 3 months following study completion Ability to swallow capsules, liquid or gastric access via a naso- or gastric tube |
1. Fase I:: Entre 1 y 21 años el día 1 del C1 con un tumor sólido metastásico o localmente avanzado o un tumor primario del SNC que haya recidivado, progresado o no haya respondido a los tratamientos disponibles y para el que no existe tratamiento sistémico curativo disponible o de referencia, o: De un mes de edad o más con un diagnóstico de neoplasia maligna y portador de un gen fusión NTRK documentado que haya progresado o no haya respondido a los tratamientos disponibles y para el que no existe tratamiento sistémico curativo disponible o de referencia, o: Pacientes con fibrosarcoma infantil localmente avanzado que necesitaría, en opinión del Investigador, cirugía desfigurante o la amputación de un miembro para lograr la resección quirúrgica completa. Fase II: : De un mes de edad o más el D1 del C1 con fibrosarcoma infantil localmente avanzado o mestastásico, pacientes con fibrosarcoma infantil localmente avanzado que necesitarían, en opinión del Investigador, cirugía desfigurante o la amputación de un miembro para lograr la resección quirúrgica completa o: De edades entre 1 mes y 21 años el día 1 del C1 con un tumor sólido metastásico o localmente avanzado o un tumor primario del SNC que haya recidivado, progresado o no haya respondido a los tratamientos disponibles y para el que no Los pacientes deben haberse recuperado totalmente de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia antineoplásica anterior. Disposición de los varones y las mujeres en edad potencialmente fértil para utilizar métodos anticonceptivos eficaces habituales durante la administración del tratamiento y los 3 meses posteriores a que se complete el estudio Capacidad para tragar las cápsulas, el líquido o acceso gástrico mediante tubo nasal o gástrico. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients meeting any of the following criteria are to be excluded from study participation: 1. Major surgery within 14 days (2 weeks) prior to C1D1 and able to tolerate oral medications. 2. Clinically significant active cardiovascular disease or history of myocardial infarction within 6 months prior to C1D1; ongoing cardiomyopathy; or current prolonged QTc interval > 480 milliseconds. 3. Active uncontrolled systemic bacterial, viral, or fungal infection. 4. Malabsorption syndrome or other condition affecting oral absorption. 5. Current treatment with a strong CYP3A4 inhibitor or inducer other than those allowed per Section 6.3.2 of the study protocol. 6. Pregnancy or lactation. 7. Phase 2 only: Prior progression while receiving approved or investigational tyrosine kinase inhibitors targeting TRK, including entrectinib, crizotinib and lestaurtanib. Patients who received a TRK inhibitor for less than 28 days of treatment and discontinued because of intolerance remain eligible. |
Se excluirá del estudio a los pacientes que cumplan alguno de los criterios siguientes: 1.Cirugía mayor en el plazo de 14 días (2 semanas) antes del D1 del C1 y capaz de tolerar medicamentos orales. 2.Enfermedad cardiovascular activa clínicamente significativa o antecedentes de infarto agudo de miocardio en los 6 meses anteriores al D1 del C1; cardiomiopatía actual; o intervalo QTc prolongado actual superior a 480 milisegundos. 3.Infección bacteriana, vírica o fúngica sistémica activa no controlada. 4.Síndrome de malabsorción u otro proceso patológico que afecte a la absorción oral. 5.Tratamiento actual con inhibidores potentes o inductores de CYP3A4 distintos de los permitidos conforme al apartado 6.3.2. 6.Embarazo o lactancia. 7.Solo en la fase II: Progresión previa mientras recibía inhibidores de la actividad tirosina-cinasa dirigidos a TRK, aprobados o en investigación, entre otros entrectenib, crizotinib y lestaurtanib. Son aptos los pacientes que hayan recibido un inhibidor de la actividad de TRK durante menos de 28 días de tratamiento y que lo suspendieran por intolerancia. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase I: Safety of oral LOXO-101, including dose-limiting toxicity (DLT) until the Maximum Tolerated Dose or suitable dose based on PK exposure or unacceptable DLT are reached. Pase II: Overall response rate (ORR) as determined by an independent radiology review committee and measured by the proportion of subjects with best overall confirmed response of complete response (CR) or partial response (PR) by the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1 (RECIST 1.1), or Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) criteria, as appropriate. |
Fase I:Determinar la seguridad de LOXO 101 oral, incluida la toxicidad limitante hasta la Dosis máxima tolerada o dosis adecuada basada en la exposición a PK o TLD inaceptable. Fase II:Determinar la tasa de respuesta global (TRG) determinada por un comité independiente de revisión radiológica y medida mediante el porcentaje de pacientes con mejor respuesta global confirmada con respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) según los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), versión 1.1 (RECIST 1.1) o los criterios de evaluación de la respuesta en neurooncología (Response Assessment in Neuro-Oncology, RANO), según proceda |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Every cohort from baseline until disease progression,unacceptable toxicity, patient’s withdrawal of consent, or death. |
Cada cohorte desde la línea de base hasta la progresión de la enfermedad, la toxicidad inaceptable, la retirada del consentimiento del paciente o la muerte. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
PK analysis: Plasm and CSF concentrations of Loxo-101 will be determined with a validtaed bioanalytical assay. Pain and Health related QoL: in patients 3 years age or older pain will be assessed by the Wong-Baker Faces scale. |
Análisis FC: las concentraciones en Plasma y LCR de LOXO-101 se determinarán medienta una prueba bioanalítica validada. Cuestionarios CVRL y de dolor: Se evaluará el dolor en los pacientes de 3 años de edad o más mediante la escala facial Wong-Baker |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The PK parameters will be calculated from the C1D1 and C2D1 (cohorts 1&2)and C4D1 and every 4 cycles thereafter (cohortes 3 and higher) data. Pain and Health related QoL: Mean changes over time will be analyzed descriptively by time-point. |
Los parámetros FC se calcularán a partir de los datos del C1D1 y C2 D1 (cohortes 1 y 2) y C4D1 y cada 4 ciclos a después de ese (cohorte 3 y superiores). Cuestionarios CVRL y de dolor: Los cambios medios a lo largo del tiempo serán analizados descriptivamente mediante punto-tiempo. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | Yes |
E.7.1.3.1 | Other trial type description |
Dose escalation |
Escalado de Dosis |
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E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 7 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Canada |
France |
Germany |
Italy |
Spain |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Last Patient Last Visit |
Última Visita del Último Paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |