E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Central Nervous System Neoplasms and advanced solid tumors
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Neoplasie del Sistema Nervoso Centrale e tumori solidi avanzati |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Pediatric Cancer |
Tumori Pediatrici |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.1 |
E.1.2 | Level | HLT |
E.1.2 | Classification code | 10007960 |
E.1.2 | Term | Central nervous system neoplasms malignant NEC |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10049516 |
E.1.2 | Term | Malignant tumor |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10007959 |
E.1.2 | Term | Central nervous system neoplasm NOS |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10007958 |
E.1.2 | Term | Central nervous system neoplasm |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase I: To determine the safety of oral larotrectinib (LOXO-101), including Dose-Limiting Toxicity (DLT), in pediatric patients with advanced solid or primary Central Nervous System tumors. Phase II: To determine the overall response rate (ORR) as determined by an independent radiology review committee and measured by the proportion of subjects with best overall confirmed response of complete response (CR) or partial response (PR) by the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1 (RECIST 1.1), or Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) criteria, as appropriate, following treatment with larotrectinib (LOXO-101) in pediatric subjects with an advanced cancer harboring a fusion involving NTRK1, NTRK2, or NTRK3 (collective referred to as NTRK fusions). |
Fase I: Stabilire la sicurezza del trattamento con larotrectinib (LOXO-101) orale, inclusa la tossicit¿ dose-limitante (DLT), nei pazienti pediatrici affetti da tumori solidi avanzati o da tumori primitivi del sistema nervoso centrale (SNC). Fase II: Determinare l'ORR (tasso di risposta globale) misurato sulla base della percentuale di soggetti che hanno ottenuto la migliore risposta globale confermata di CR (risposta completa) o PR (risposta parziale) rispetto ai Criteri di Valutazione della Risposta nei Tumori Solidi, versione 1.1 (RECIST 1.1), oppure ai Criteri di Valutazione della Risposta in Neuro-Oncologia (RANO), a seconda del caso, dopo trattamento con larotrectinib (LOXO-101) nei pazienti pediatrici affetti da carcinoma avanzato con geni di fusione NTRK1, NTRK2 o NTRK3 (nell¿insieme indicati come geni di fusione del recettore tirosin-chinasico per il fattore di crescita neurotrofico [NTRK]). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To determine the ORR based on the treating investigator's response assessment using RECIST 1.1 or RANO criteria To evaluate the duration of response in subjects with best overall response of CR or PR as determined by 1) an independant radilogy review committee and 2) the treating investigator To estimate the proportion of subjects that are in tumor regression as a best response To evaluate the duration of PPFS following initiation of larotrectinib (LOXO 101) To evaluate the duration of OS following initiation of larotrectinib (LOXO 101) |
¿ Determinare l¿ORR sulla base della valutazione della risposta a discrezione dello Sperimentatore che ha in cura il paziente applicando i criteri RECIST 1.1 o RANO, a seconda del caso per il tipo di tumore ¿ Valutare la DRO (durata della risposta) in soggetti con la migliore risposta globale di CR o PR misurata 1) da un comitato di revisione indipendente del reperto radiologico e 2) dallo Sperimentatore che ha in cura il paziente ¿ Calcolare la percentuale di soggetti che evidenziano come migliore risposta una qualunque regressione della neoplasia ¿ Stabilire la durata della PFS (sopravvivenza libera da progressione) dopo l¿inizio della terapia con larotrectinib (LOXO-101) ¿ Stabilire la durata dell'OS (sopravvivenza globale) dopo l¿inizio della terapia con larotrectinib (LOXO 101) |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Phase 1: Birth through 21 years of age at C1D1 with a locally advanced or metastatic solid tumor or primary CNS tumor that has relapsed, progressed or was nonresponsive to available therapies for whIch no standard or available systemic curative therapy exists or Infants from birth and older with a diagnosis of malignancy and with a documented NTRK fusion that hAs progressed or was nonresponsive to available therapies for which no standard or systemic curative therapy exists or patients with locally advanced or metastatic infantile fibrosarcoma who would require in the opinion of the Investigator disfiguring surgery or limb amputation to achieve a complete surgical resection or Phase 2: Birth through 21 years of age at C1D1 with a locally advanced or metastatic solid tumor or primary CNS tumor that has relapsed, progressed or was nonresponsive to available therapies for which no standard or available systemic curative therapy with a documented NTRK gene fusion with the exception of patients with IFS (Infantile FibroSarcoma), CMN (Congenital Mesoblastic Nephroma tumors) or SBC (Secretory Breast Cancer), they may enroll into this cohort with documentation of an ETV6 rearrangement by FISH or RT-PCR or a documented NTRK fusion by NGS (Next Generation Sequencing).Patients with NTRK fusion positive benign tumors are also eligible. Patients must have fully recovered from the acute toxic effects of all prior anti-cancer chemotherapy Willingness of male and female patients with reproductive potential to observe conventional and effective birth control for the duration of treatment and for 3 months following study completion. Ability to swallow capsules, liquid or gastric access via a naso- or gastric tube |
1 Fase 1: dalla nascita a 21 anni di età il giorno C1D1 ed essere affetto da tumore solido localmente avanzato o metastatico oppure da tumore del SNC recidivato, progredito o non responsivo alle terapie disponibili e per il quale non vi è terapia curativa sistemica standard o disponibile, oppure: infanti dalla nascita e oltre con diagnosi di tumore e documentata presenza di un gene di fusione NTRK che è progredito o non ha risposto alle terapie disponibili e per il quale non vi è terapia curativa sistemica standard o disponibile; oppure: pazienti con IFS localmente avanzato che, secondo lo Sperimentatore, richiederebbe una chirurgia mutilante o l’amputazione di un arto per ottenere una resezione chirurgica completa. Fase 2: infanti dalla nascita e oltre¿nel giorno C1D1 ed essere affetto da IFS localmente avanzato o metastatico; pazienti affetti da IFS localmente che, secondo lo Sperimentatore, richiederebbe una chirurgia mutilante o l’amputazione di un arto per ottenere una resezione chirurgica completa oppure: dalla nascita a 21 anni di età il giorno C1D1 ed essere affetto da tumore solido localmente avanzato o metastatico oppure tumore primitivo del SNC che è recidivato, progredito o non ha risposto alle terapie disponibili e per il quale non vi è terapia curativa sistemica standard o disponibile, con documentata presenza di un gene di fusione NTRK (o nel caso di IFS, CMN o SBC con riarrangiamento di ETV6 documentato alla FISH o RT-PCR o fusione del gene NTRK documentata all’NGS). Pazienti con i tumori benigni positivi alla fusione NTRK sono anche ammissibili. I pazienti devono essere completamente guariti dagli effetti tossici acuti di tutte le precedente chemioterapie antitumorali Disponibilità di pazienti uomini e donne con potenziale riproduttivo a osservare il controllo delle nascite convenzionale ed efficace per la durata del trattamento e per 3 mesi dopo il completamento dello studio Capacità di ingoiare capsule, accesso liquido o gastrico attraverso un tubo nasale o gastrico |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients meeting any of the following criteria are to be excluded from study participation: 1. Major surgery within 14 days (2 weeks) prior to C1D1. 2. Clinically significant active cardiovascular disease or history of myocardial infarction within 6 months prior to C1D1; ongoing cardiomyopathy; or current prolonged QTc interval > 480 milliseconds. 3. Active uncontrolled systemic bacterial, viral, or fungal infection. 4. Malabsorption syndrome or other condition affecting oral absorption. 5. Current treatment with a strong CYP3A4 inhibitor or inducer other than those allowed per Section 6.3.2 of the study protocol. 6. Pregnancy or lactation. 7. Phase 2 only: Prior progression while receiving approved or investigational tyrosine kinase inhibitors targeting TRK, including entrectinib, crizotinib and lestaurtanib. Patients who received a TRK inhibitor for less than 28 days of treatment and discontinued because of intolerance remain eligible. |
studio: 1. chirurgia maggiore entro 14 giorni (2 settimane) prima del giorno C1D1; 2. patologia cardiovascolare clinicamente significativa in atto o pregresso infarto miocardico nei 6 mesi precedenti C1D1, cardiomiopatia cronica oppure attuale intervallo QT prolungato, corretto per la frequenza cardiaca (QTc) >480 millisecondi; 3. infezione batterica, virale, micotica sistemica non controllata in atto; 4. sindrome da malassorbimento o altra patologia che compromette l’assorbimento orale; 5. attuale trattamento con un forte inibitore o induttore del citocroma P450 3A4 (CYP3A4 ) diverso da quelli consentiti secondo il capitolo 6.3.2; 6. gravidanza o allattamento; 7. solo fase 2: pregressa progressione in corso di terapia con inibitori della tirosinchinasi approvati o sperimentali diretti contro il gene TRK, inclusi entrectinib, crizotinib e lestaurtanib. I pazienti trattati con un inibitore delle chinasi correlate alla tropomiosina (TRK) per meno di 28 giorni e che hanno interrotto la terapia per intolleranza sono comunque eleggibili a partecipare. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
(repeat as necessary) Phase I: Safety of oral larotrectinib (LOXO-101), including dose-limiting toxicity (DLT) until the Maximum Tolerated Dose or suitable dose based on PK exposure or unacceptable DLT are reached. Pase II: Overall response rate (ORR) as determined by an independent radiology review committee and measured by the proportion of subjects with best overall confirmed response of complete response (CR) or partial response (PR) by the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1 (RECIST 1.1), or Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) criteria, as appropriate. |
(ripetere quando necessario) Fase I: sicurezza di larotrectinib (LOXO-101) per via orale, inclusa la DLT (Dose-Limiting Toxicity [tossicità dose-limitante]) finché non è stata raggiunta la Dose massima tollerata o una dose idonea sulla base dell'esposizione PK (Phamacokinetics [Farmacocinetica]) o una DLT inaccettabile. Fase II: ORR (Overall Response Rate [tasso di risposta globale]) determinato da un comitato di revisione radiologica indipendente sulla base della percentuale di soggetti che hanno ottenuto la migliore risposta globale confermata di CR (Complete Response [risposta completa]) o PR (Partial Response [risposta parziale]) rispetto ai RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1 [Criteri di Valutazione della Risposta nei Tumori Solidi, versione 1.1]), oppure ai criteri RANO (Response Assessment in Neuro-Oncology [Valutazione della Risposta in Neuro-Oncologia]), ove appropriato. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Every cohort from baseline until disease progression, unacceptable toxicity, patient’s withdrawal of consent, or death |
Ogni coorte dal valore basale fino alla progressione della malattia, tossicità inaccettabile, ritiro del consenso da parte del/la paziente o decesso |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
(Repeat as necessary) PK analysis: Plasm and CSF concentrations of larotrectinib (LOXO-101) will be determined with a validtaed bioanalytical assay. Pain and Health related QoL: in patients 3 years age or older pain will be assessed by the Wong-Baker Faces scale. |
(Ripetere quando necessario) Analisi PK: le concentrazioni plasmatiche e di LCS di larotrectinib (LOXO-101) saranno determinate con un saggio bioanalitico validato. Dolore e QoL (Quality of Life [Qualit¿ della vita]) correlata alla salute: nei/lle pazienti di almeno 3 anni di et¿, il dolore sar¿ valutato sulla base della scala di Wong-Baker (FACES). |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The PK parameters will be calculated from the C1D1 and C2D1 (cohorts 1&2)and C4D1 and every 4 cycles thereafter (cohortes 3 and higher) data. Pain and Health related QoL: Mean changes over time will be analyzed descriptively by time-point. |
I parametri PK saranno calcolati dai dati di C1D1 e C2D1 (coorti 1 e 2) e C4D1, dopodich¿ ogni 4 cicli (coorti 3 e superiori). Dolore e QoL correlata alla salute: variazioni medie nel tempo saranno analizzate in maniera descrittiva per punto temporale. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | Yes |
E.7.1.3.1 | Other trial type description |
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E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 13 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Canada |
Denmark |
France |
Germany |
Italy |
Netherlands |
Spain |
Sweden |
Switzerland |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Last Patient Last Visit |
Ultima visita dell'ultimo paziente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |