| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with Relapsed Refractory Multiple Myeloma who are Refractory to Lenalidomide |
| Pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario que son resistentes a la lenalidomida |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with Multiple Myeloma who are refractory to lenalidomide in the last line of treatment. |
| Pacientes con Mieloma Múltiple que son refractarios a la lenalidomida en la última línea de tratamiento. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028229 |
| E.1.2 | Term | Multiple myelomas |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the PFS of melflufen plus dexamethasone (Arm A) versus pomalidomide plus dexamethasone (Arm B) as assessed by the Independent Review Committee (IRC) according to the International Myeloma Working Group Uniform Response Criteria (IMWG-URC). |
| Comparar la SLP de melflufen más dexametasona (Grupo A) frente a pomalidomida más dexametasona (Grupo B) según la evaluación del Comité Independiente de Revisión (CIR) con arreglo a los Criterios de respuesta uniforme del Grupo de Trabajo Internacional del Mieloma (IMWG-URC) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key Secondary Objectives
- To assess and compare the overall response rate (ORR), i.e., proportion of patients with >= PR (stringent complete response [sCR], complete response [CR], very good partial response [VGPR] and partial response [PR]) as best response in Arm A versus Arm B
- To assess and compare duration of response (DOR) in patients with >= PR (sCR, CR, VGPR, PR) as best response in Arm A versus Arm B
- To assess and compare overall survival (OS) in Arm A versus Arm B
- To assess and compare the safety and tolerability in Arm A and Arm B |
Objetivos secundarios claves:
- Evaluar y comparar la tasa de respuesta global (RG), es decir, la proporción de pacientes con >= RP (respuesta completa rigurosa [rRC], respuesta completa [RC], respuesta parcial muy buena [RPMB] y respuesta parcial [RP]) como mejor respuesta en el Grupo A frente al Grupo B.
- Evaluar y comparar la duración de la respuesta (DR) en pacientes con >=RP (rRC, RC, RPMB, RP) como mejor respuesta en el Grupo A frente al Grupo B
- Evaluar y comparar la supervivencia global (SG) en el Grupo A frente al Grupo B
- Evaluar y comparar la seguridad y la tolerabilidad en el Grupo A frente al Grupo B |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female, age 18 years or older
2. A prior diagnosis of multiple myeloma with documented disease progression in need of treatment at time of screening.
3. Measurable disease defined as any of the following:
- Serum monoclonal protein >= 0.5 g/dL by serum protein electrophoresis (SPEP)
- >= 200 mg/24 hours of monoclonal protein in the urine on 24-hour urine electrophoresis (UPEP)
- Serum free light chain (SFLC) >= 10 mg/dL AND abnormal serum kappa to lambda free light chain ratio
4. Received 2-4 prior lines of therapy (Appendix D), including lenalidomide and a proteasome inhibitor (PI), either sequential or in the same line, and is refractory (relapsed and refractory or refractory) to lenalidomide in the last line. Refractory status to lenalidomide includes patients who relapsed while on lenalidomide therapy or within 60 days of last dose following at least 2 cycles of lenalidomide with at least 14 doses of lenalidomide per cycle.
5. Life expectancy of >=6 months
6. ECOG performance status =< 2. (Patients with lower performance status based solely on bone pain secondary to multiple myeloma may be eligible following consultation and approval of the medical monitor) (Appendix A)
7. Females of child bearing potential (FCBP)* must have a negative serum or urine pregnancy test with a sensitivity of at least 50 mIU/mL completed within 10 to 14 days prior to start of treatment. All FCBP must agree to either commit to continued abstinence from heterosexual intercourse or begin TWO acceptable methods of birth control, one highly effective method and one additional effective method AT THE SAME TIME, at least 28 days before she starts taking treatment and as appropriate based on the treatment assignment (See Section 7.7.1). FCBP must also agree to ongoing pregnancy testing. Men must agree to use a condom during sexual contact with a FCBP even if they have had a vasectomy from the time of starting study treatment through 28 days after the last dose of therapy. All patients enrolled in Canada and the USA must be willing to comply with all requirements of the Canadian or USA pomalidomide REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy)™ program. All patients enrolled outside of Canada and the USA must be willing to comply with all requirements of the pomalidomide Pregnancy Prevention Plan (PPP, Appendix J). (Willingness, to comply with the REMS or PPP, must be documented prior to knowledge of randomization but is only required if randomized to Arm B).
8. Ability to understand the purpose and risks of the study and provide signed and dated informed consent.
9. 12-lead Electrocardiogram (ECG) with QT interval calculated by Fridericia Formula (QTcF) interval of =< 470 msec (Appendix H).
10. The following laboratory results must be met during screening (within 21 days) and also immediately before study drug administration on Cycle 1 Day 1:
- Absolute neutrophil count (ANC) ≥>= 1,000 cells/mm3 (1.0 x 109/L) (Growth factors cannot be used within 10 days prior to first drug administration)
- Platelet count >= 75,000 cells/mm3 (75 x 109/L) (without required transfusions during the 10 days prior to first drug administration)
- Hemoglobin >= 8.0 g/dl (red blood cell (RBC) transfusions are permitted)
- Total Bilirubin =< 1.5 x upper limit of normal (ULN), or patients diagnosed with Gilberts syndrome, that have been reviewed and approved by the medical monitor.
- Aspartate transaminase (AST/SGOT) and alanine transaminase (ALT/SGPT) =< 3.0 x ULN.
- Renal function: Estimated creatinine clearance by Cockcroft-Gault formula >= 45 mL/min. (Appendix G).
11. Must be able to take antithrombotic prophylaxis (See Section 7.7.1).
12. Must have, or be willing to have an acceptable central catheter. (Port a cath, peripherally inserted central catheter [PICC] line, or central venous catheter) (Willingness must be documented prior to randomization but insertion only required if randomized to Arm A).
*(FCBP) is any sexually mature female who: 1) has not undergone a hysterectomy or bilateral oophorectomy or 2) has not been naturally postmenopausal (not having menstrual cycles due to cáncer therapy does not rule out childbearing potential) for at least 24 consecutive months. |
1. Hombres o mujeres a partir de 18 años de edad
2. Diagnóstico previo de mieloma múltiple con progresión documentada de la enfermedad que precise una continuación del tratamiento en el momento de la selección
3. Enfermedad mensurable definida como uno de los siguientes criterios:
- Proteína monoclonal en suero >= 0,5 g/dL por electroforesis de proteínas.
- >=200 mg/24 horas de proteína monoclonal en la orina en 24 horas de electroforesis
- Cadena ligera libre en suero >= 10 mg/dL y proporción anormal kappa a lambda de cadena ligera libre en suero
4. Recibieron 2-4 líneas de tratamiento previo (Anexo D), incluyendo lenalidomida y un IP, ya sea de forma secuencial o en la misma línea, y son refractarios (en recaída y refractario o refractario) a la lenalidomida en la última línea. Estado refractario a lenalidomida se define como progresión durante el tratamiento con lenalidomida o a los 60 días de la última dosis, después de al menos 2 ciclos de lenalidomida con al menos 14 dosis de lenalidomida por ciclo.
5. Expectativa de vida de >= 6 meses
6. Estado funcional =<2 del ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). (Los pacientes con estado funcional inferior basado únicamente en dolor óseo secundario a mieloma múltiple pueden ser elegibles previa consulta y aprobación del monitor médico) (Anexo A)
7. Las mujeres con capacidad reproductiva (FCBP)* deben obtener un resultado negativo en el test de embarazo en suero u orina con una sensibilidad de al menos 50 mIU/mL realizado entre 10 y 14 días antes del comienzo del tratamiento. Todas las mujeres FCBP deben aceptar abstenerse de mantener relaciones heterosexuales completas o empezar a utilizar DOS métodos anticonceptivos aceptables, un método altamente eficaz y otro método eficaz adicional DE FORMA SIMULTÁNEA, al menos 28 días antes de comenzar el tratamiento y según se considere apropiado en base a la asignación del tratamiento (ver Sección 7.7.1). Las mujeres FCBP también deben aceptar someterse a pruebas de embarazo continuas. Los hombres deben aceptar el uso de preservativo durante las relaciones sexuales con una mujer FCBP aun cuando se hayan sometido a una vasectomía desde el momento en que comiencen el medicamento en investigación hasta 28 días después de recibir la última dosis de tratamiento. Todos los pacientes en Canadá y Estados Unidos deben estar dispuestos a cumplir todos los requisitos del programa canadiense o estadounidense REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy)™ para pomalidomida. Todos los pacientes que participen fuera de Canadá y Estados Unidos deben estar dispuestos a cumplir todos los requisitos del Plan de Prevención de Embarazos (PPE) por pomalidomida (Anexo J). (La voluntad de cumplir el REMS o el PPE deberá documentarse antes de conocer la aleatorización, pero solo se necesitará si el paciente es aleatorizado al Grupo B).
8. Capacidad de comprender la finalidad y los riesgos del ensayo y aportar un consentimiento informado con firma y fecha.
9. Electrocardiograma de 12 derivaciones (ECG) con intervalo QT calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) intervalo de =< 470 msec (Anexo H).
10. Se deben cumplir los siguientes resultados de laboratorio durante la selección y también inmediatamente antes de la administración del medicamento en investigación en el día 1 del primer ciclo:
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1.000 células/mm3 (1,0 x 109/L) (los factores de crecimiento no se pueden utilizar durante los 10 días previos a la primera administración del fármaco)
- Cifra de plaquetas >= 75.000 células/mm3 (75 x 109/L) (sin transfusiones durante los 10 días previos a la primera administración del fármaco)
- Hemoglobina >= 8,0 g/dl (se permiten las transfusiones de glóbulos rojos (GR))
- Bilirrubina total =< 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), o pacientes diagnosticados con síndrome de Gilberts que han sido revisados y autorizados por el monitor médico.
- Aspartato transaminasa (AST/SGOT) y alanina transaminasa (ALT/SGPT) =< 3,0 veces el LSN.
- Función renal: aclaramiento de creatinina estimado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault >= 45 mL/min. (Anexo G).
11. Debe ser capaz de utilizar profilaxis antitrombótica (ver Sección 7.7.1).
12. Debe tener o estar dispuestos a tener un catéter central aceptable. (Port-a-Cath, catéter central de inserción periférica [CCIP] o catéter venoso central) (La voluntad deberá documentarse antes de la aleatorización pero solo se requerirá inserción si son aleatorizados al Grupo A).
*(FCBP) es cualquier mujer sexualmente madura que: 1) no se haya sometido a histerectomía o ooforectomía bilateral, o 2) no haya sido postmenopáusica de forma natural (la amenorrea después de terapia contra el cáncer no descarta la fertilidad) durante al menos 24 meses consecutivos. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Primary refractory disease (i.e. never responded with >= MR to any prior therapy)
2. Evidence of mucosal or internal bleeding and/or are platelet transfusion refractory (i.e. platelet count fails to increase by > 10,000 cells/mm3 after transfusion of an appropriate dose of platelets)
3. Any medical conditions that, in the Investigator’s opinion, would impose excessive risk to the patient or would adversely affect his/her participating in this study. Examples of such conditions are: a significant history of cardiovascular disease (e.g., myocardial infarction, significant conduction system abnormalities, uncontrolled hypertension, >= grade 3 thromboembolic event in the last 6 months)
4. Prior exposure to pomalidomide
5. Known intolerance to IMiDs. ( >= Grade 3 hypersensitivity reaction or at the investigators discretion)
6. Known active infection requiring parenteral or oral anti-infective treatment within 14 days of randomization
7. Other malignancy diagnosed or requiring treatment within the past 3 years with the exception of adequately treated basal cell carcinoma, squamous cell skin cancer, carcinoma in-situ of the cervix or breast or very low and low risk prostate cancer in active surveillance
8. Pregnant or breast-feeding females
9. Serious psychiatric illness, active alcoholism, or drug addiction that may hinder or confuse compliance or follow-up evaluation
10. Known human immunodeficiency virus or active hepatitis C viral infection.
11. Active hepatitis B viral infection (defined as HBsAg+) are excluded.
- Patients with prior hepatitis B vaccine are permitted (defined as HBsAg-, Anti-HBs+, Anti-HBc-).
- Non-active hepatitis B (HBsAg-, Anti-HBs+, Anti-HBc+) may be enrolled at the discretion of the investigator after consideration of risk of reactivation.
12. Concurrent symptomatic amyloidosis or plasma cell leukemia
13. POEMS syndrome [plasma cell dyscrasia with polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal protein (M-protein) and skin changes]
14. Previous cytotoxic therapies, including cytotoxic investigational agents, for multiple myeloma within 3 weeks (6 weeks for nitrosoureas) prior to randomization. IMiDs, PIs and or corticosteroids within 2 weeks prior to randomization. Other investigational therapies and monoclonal antibodies within 4 weeks of randomization. Prednisone up to but no more than 10 mg orally q.d. or its equivalent for symptom management of comorbid conditions is permitted but dose should be stable for at least 7 days prior to randomization.
15. Residual side effects to previous therapy > grade 1 prior to randomization (Alopecia any grade and/or neuropathy grade 2 without pain are permitted)
16. Prior peripheral stem cell transplant within 12 weeks of randomization
17. Prior allogeneic stem cell transplantation with active graft-versus-host- disease.
18. Prior major surgical procedure or radiation therapy within 4 weeks of randomization (this does not include limited course of radiation used for management of bone pain within 7 days of randomization).
19. Known intolerance to steroid therapy |
1. Enfermedad primaria refractaria (es decir, nunca respondieron ( >= RM) a ningún tratamiento previo)
2. Signos de hemorragia mucosal o interna o transfusión plaquetaria refractaria (la cifra de plaquetas no asciende a > 10.000 tras la transfusión de una dosis apropiada de plaquetas)
3. Cualquier enfermedad que, en opinión del investigador, implicaría un riesgo excesivo para el paciente o afectaría negativamente a su participación en este ensayo. Ejemplos de tales enfermedades son: antecedentes importantes de afección cardiovascular (p.ej. infarto de miocardio, anomalías importantes en el sistema de conducción, hipertensión no controlada, episodio tromboembólico >= grado 3 en los últimos 6 meses)
4. Exposición previa a pomalidomida
5. Intolerancia conocida a IMiD. (Reacción de hipersensibilidad >= grado 3 o a criterio del investigador)
6. Infección activa conocida que requiera tratamiento antiinfeccioso parenteral u oral en los 14 días siguientes a la aleatorización.
7. Otro tumor maligno diagnosticado o que haya requerido tratamiento en los últimos 3 años con excepción del carcinoma de células basales tratado adecuadamente, cáncer de células escamosas de la piel, carcinoma in situ de cérvix o mama o cáncer de próstata con riesgo bajo y muy bajo en supervisión activa.
8. Mujeres gestantes o en periodo de lactancia
9. Enfermedad psiquiátrica grave, alcoholismo activo o drogadicción que puedan obstaculizar o alterar el cumplimiento o la evaluación de seguimiento
10. Virus de la inmunodeficiencia humana conocido o infección viral por hepatitis C activa
11. Infección vírica activa por hepatitis B (definida como HBsAg+).
- Se permiten los pacientes con vacuna previa de hepatitis B (definida como HBsAg-, Anti-HBs+, Anti-HBc-).
- La hepatitis B no activa (HBsAg-, Anti-HBs+, Anti-HBc+) puede incluirse a criterio del investigador tras considerar el riesgo de reactivación.
12. Amiloidosis sintomática concurrente o leucemia de células plasmáticas
13. Síndrome POEMS (discrasia de células plasmáticas con polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína monoclonal y alteraciones cutáneas)
14. Tratamientos citotóxicos previos, incluyendo agentes citotóxicos en investigación, para mieloma múltiple 3 semanas (6 semanas en caso de nitrosoureas) antes de la aleatorización. IMiDs, IP y/o corticosteroides en las 2 semanas previas a la aleatorización. Otros tratamientos en investigación y anticuerpos monoclonales durante las 4 semanas posteriores a la aleatorización. Se permite prednisona hasta 10 mg pero sin superarlos, una vez al día por vía oral o su equivalente para manejo de los síntomas en enfermedades comórbidas, aunque la dosis debe ser estable al menos en los 7 días previos a la aleatorización
15. Efectos secundarios residuales al tratamiento previo > grado 1 antes de la aleatorización (se permiten la alopecia de cualquier grado y/o la neuropatía grado 2 sin dolor)
16. Trasplante previo de células madre periféricas durante las primeras 12 semanas después de la aleatorización
17. Trasplante alogénico previo de células madre con enfermedad injerto contra huésped activa.
18. Intervención quirúrgica mayor previa o radioterapia durante las 4 semanas posteriores a la aleatorización (no incluye ciclo limitado de radiación utilizado para controlar el dolor óseo durante los 7 días posteriores a la aleatorización).
19. Intolerancia conocida al tratamiento con esteroides |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| PFS (Progression Free Survival) |
| SLP (Supervivencia libre de progresión) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During the course of the study |
| Durante el curso del estudio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- ORR (Overeall Response Rate)
- DOR (Duration of Respone)
- OS (Overall Survival)
- Safety and Tolerability
- CBR (Clinical Benefit Rate)
- TTR (Time to Response)
- TTP (Time to Progression)
- Best Response
- Melphalan PK |
- RG (Tasa de Respuesta Global)
- DR (Duración de la respuesta)
- SG (Supervivencia Global)
- Seguridad y Tolerabilidad
- TBC (Beneficio Clínico)
- TTR (tiempo hasta la respuesta)
- TTP (tiempo hasta la progresión)
- Mejor respuesta durante el ensayo
- Parámetros PK de melfalán |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During the course of the study. |
| Durante el curso del estudio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 61 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Czech Republic |
| Denmark |
| France |
| Greece |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LPLV |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
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