| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with Relapsed Refractory Multiple Myeloma who are Refractory to Lenalidomide |
| pazienti affetti da mieloma multiplo recidivante e refrattario resistenti a lenalidomide |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with Multiple Myeloma who are refractory to lenalidomide in the last line of treatment. |
| pazienti affetti da mieloma multiplo recidivante e refrattario resistenti a lenalidomide |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028229 |
| E.1.2 | Term | Multiple myelomas |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the PFS of melflufen plus dexamethasone (Arm A) versus pomalidomide plus dexamethasone (Arm B) as assessed by the Independent Review Committee (IRC) according to the International Myeloma Working Group Uniform Response Criteria (IMWG-URC). |
| Confrontare la PFS di melflufen + desametasone (Braccio A) rispetto a pomalidomide + desametasone (Braccio B) secondo quanto valutato dal Comitato di revisione indipendente (IRC) in base ai criteri IMWG-URC (International Myeloma Working Group Uniform Response Criteria) |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key Secondary Objectives
- To assess and compare the overall response rate (ORR), i.e., proportion of patients with = PR (stringent complete response [sCR], complete response [CR], very good partial response [VGPR] and partial response [PR]) as best response in Arm A versus Arm B
- To assess and compare duration of response (DOR) in patients with = PR (sCR, CR, VGPR, PR) as best response in Arm A versus Arm B
- To assess and compare overall survival (OS) in Arm A versus Arm B
- To assess and compare the safety and tolerability in Arm A and Arm B |
• Valutare e confrontare il tasso di risposta globale (ORR), ossia la percentuale di pazienti con miglior risposta = PR (risposta completa stringente [sCR], risposta completa [CR], risposta parziale molto buona [VGPR] e risposta parziale [PR]), tra Braccio A e B.
• Valutare e confrontare la durata della risposta (DOR) nei pazienti con miglior risposta = PR (sCR, CR, VGPR, PR) tra Braccio A e B.
• Valutare e confrontare la sopravvivenza globale (OS) tra Braccio A e B.
• Valutare e confrontare la sicurezza e la tollerabilità tra Braccio A e B. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female, age 18 years or older
2. A prior diagnosis of multiple myeloma with documented disease progression in need of treatment at time of screening.
3. Measurable disease defined as any of the following:
¿ Serum monoclonal protein >= 0.5 g/dL by serum protein electrophoresis (SPEP)
¿ >= 200 mg/24 hours of monoclonal protein in the urine on 24-hour urine electrophoresis (UPEP)
¿ Serum free light chain (SFLC) >= 10 mg/dL AND abnormal serum kappa to lambda free light chain ratio
4. Received 2-4 prior lines of therapy, including lenalidomide and a PI, either sequential or in the same line, and:
- is refractory (relapsed and refractory or refractory) to both the last line of therapy and to lenalidomide,
- or received both lenalidomide and a PI in first line of therapy and is refractory to lenalidomide in first line. Lenalidomide must be given at (>= 10 mg) at the time of relapse and administered within 18 months prior to randomization.
Refractory to lenalidomide is defined as progression while on lenalidomide therapy or within 60 days of last dose, following at least 2 cycles of lenalidomide with at least 14 doses of lenalidomide per cycle.
5. Life expectancy of >= 6 months
6. ECOG performance status <= 2. (Patients with lower performance status based solely on bone pain secondary to multiple myeloma may be eligible following consultation and approval of the medical monitor)
7. Females of child bearing potential (FCBP)* must have a medically supervised negative serum or urine pregnancy test with a sensitivity according to local Risk Evaluation and Mitigation Strategy™ (REMS) or pomalidomide pregnancy prevention plan (PPP)completed within 10 to 14 days prior to start of treatment. All FCBP must agree to either commit to continued abstinence from heterosexual intercourse or begin TWO acceptable methods of birth control, one highly effective method and one additional effective method AT THE SAME TIME, at least 28 days before she starts taking treatment and as appropriate based on the treatment assignment. FCBP must also agree to ongoing pregnancy testing. Men must agree to use a condom during sexual contact with a FCBP even if they have had a vasectomy from the time of starting study treatment through 3 months after the last dose of melflufen (Arm A) or 28 days after the last dose of pomalidomide (Arm B). All patients enrolled in Canada and the USA must be willing to comply with all requirements of the Canadian or USA pomalidomide REMS. All patients enrolled outside of Canada and the USA must be willing to comply with all requirements of the PPP (Willingness, to comply with the REMS or PPP, must be documented prior to knowledge of randomization but is only required if randomized to Arm B).
8. Ability to understand the purpose and risks of the study and provide signed and dated informed consent.
9. 12-lead Electrocardiogram (ECG) with QT interval calculated by Fridericia Formula (QTcF) interval of = 470 msec. |
1. Pazienti di ambo i sessi, di età pari o superiore a 18 anni.
2. Precedente diagnosi di mieloma multiplo con progressione documentata della malattia richiedente ulteriore trattamento al momento dello screening.
3. Malattia misurabile definita da uno qualsiasi dei seguenti criteri:
• Proteina monoclonale nel siero >= 0,5 g/dl all'elettroforesi proteica.
• >= 200 mg/24 ore di proteina monoclonale nelle urine all'elettroforesi nelle 24 ore.
• Catene leggere libere nel siero >= 10 mg/dl E anomalie nel rapporto delle catene leggere libere di tipo kappa/lambda nel siero.
4. Somministrazione di 2-4 linee precedenti di terapia, ivi inclusi lenalidomide e un PI, sequenziali o nella stessa linea, e:
- resistenza (pazienti recidivanti e refrattari o refrattari) a lenalidomide nell'ultima linea,
-
La resistenza a lenalidomide è definita dalla progressione durante la terapia con lenalidomide o entro 60 giorni dall'ultima dose somministrata, dopo almeno 2 cicli di lenalidomide con un minimo di 14 dosi di quest'ultima per ciclo.
5. Aspettativa di vita >= 6 mesi.
6. Performance status secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 2 (i pazienti con un performance status inferiore basato soltanto su dolore osseo secondario a mieloma multiplo potranno essere considerati idonei previa consultazione e approvazione del responsabile del monitoraggio medico).
7. Le donne in età fertile (FCBP)* devono ottenere un risultato negativo al test di gravidanza sul siero o sulle urine con sensibilità di almeno 50 mUI/ml effettuato 10-14 giorni prima dell'inizio del trattamento. Tutte le FCBP devono acconsentire a praticare l'astinenza continua dai rapporti eterosessuali o iniziare ad adottare DUE metodi contraccettivi accettabili, uno altamente efficace e uno efficace, combinati e usati CONTESTUALMENTE, almeno 28 giorni prima di iniziare ad assumere il trattamento e secondo quanto appropriato in base alla terapia assegnata (cfr. paragrafo 7.7.1). Le FCBP devono inoltre accettare di sottoporsi regolarmente a dei test di gravidanza. Gli uomini, anche quelli che hanno subito una vasectomia, devono acconsentire all'utilizzo del preservativo durante i rapporti sessuali con FCBP dall'inizio del trattamento dello studio fino a 28 giorni dopo la somministrazione dell'ultima dose della terapia. Tutti i pazienti arruolati in Canada e negli USA devono essere disposti a rispettare tutti i requisiti previsti dal programma REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy)™ canadese o statunitense sulla pomalidomide. Tutti i pazienti arruolati al di fuori del Canada e degli USA devono essere disposti a rispettare ogni requisito previsto dal piano di prevenzione delle gravidanze (PPP) per pomalidomide (la volontà di rispettare il programma REMS o il piano PPP deve essere documentata prima di venire a conoscenza della randomizzazione, ma è richiesta soltanto in caso di assegnazione al Braccio B).
8. Capacità di comprendere lo scopo e i rischi dello studio, e di rilasciare il consenso informato datato e firmato.
9. Elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni con intervallo QT calcolato mediante la formula di Fridericia (QTcF) = 470 msec . |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Primary refractory disease (i.e. never responded with >= MR to any prior therapy)
2. Evidence of mucosal or internal bleeding and/or are platelet transfusion refractory (i.e. platelet count fails to increase by > 10,000 cells/mm3 after transfusion of an appropriate dose of platelets)
3. Any medical conditions that, in the Investigator’s opinion, would impose excessive risk to the patient or would adversely affect his/her participating in this study. Examples of such conditions are: a significant history of cardiovascular disease (e.g., myocardial infarction, significant conduction system abnormalities, uncontrolled hypertension, >= grade 3 thromboembolic event in the last 6 months)
4. Prior exposure to pomalidomide
5. Known intolerance to IMiDs. (>= Grade 3 hypersensitivity reaction or at the investigators discretion)
6. Known active infection requiring parenteral or oral anti-infective treatment within 14 days of randomization
7. Other malignancy diagnosed or requiring treatment within the past 3 years with the exception of adequately treated basal cell carcinoma, squamous cell skin cancer, carcinoma in-situ of the cervix or breast or very low and low risk prostate cancer in active surveillance
8. Pregnant or breast-feeding females
9. Serious psychiatric illness, active alcoholism, or drug addiction that may hinder or confuse compliance or follow-up evaluation
10. Known human immunodeficiency virus or active hepatitis C viral infection.
11. Active hepatitis B viral infection (defined as HBsAg+) are excluded.
¿ Patients with prior hepatitis B vaccine are permitted (defined as HBsAg-, Anti-HBs+, Anti-HBc-).
¿ Non-active hepatitis B (HBsAg-, Anti-HBs+, Anti-HBc+) may be enrolled at the discretion of the investigator after consideration of risk of reactivation.
12. Concurrent symptomatic amyloidosis or plasma cell leukemia
13. POEMS syndrome [plasma cell dyscrasia with polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal protein (M-protein) and skin changes]
14. Previous cytotoxic therapies, including cytotoxic investigational agents, for multiple myeloma within 3 weeks (6 weeks for nitrosoureas) prior to randomization. The use of live vaccines within 30 days before randomization. IMiDs, PIs and or corticosteroids within 2 weeks prior to randomization. Other investigational therapies and monoclonal antibodies within 4 weeks of randomization. Prednisone up to but no more than 10 mg orally q.d. or its equivalent for symptom management of comorbid conditions is permitted but dose should be stable for at least 7 days prior to randomization.
15. Residual side effects to previous therapy > grade 1 prior to randomization (Alopecia any grade and/or neuropathy grade 2 without pain are permitted)
16. Prior peripheral stem cell transplant within 12 weeks of randomization
17. Prior allogeneic stem cell transplantation with active graft-versus-host- disease.
18. Prior major surgical procedure or radiation therapy within 4 weeks of randomization (this does not include limited course of radiation used for management of bone pain within 7 days of randomization).
19. Known intolerance to steroid therapy |
1. Malattia refrattaria primaria (ossia nessuna risposta [= MR] alle terapie precedenti).
2. Evidenza di sanguinamento interno o dalle mucose o resistenza alla trasfusione di piastrine (mancato aumento della conta piastrinica > 10.000 dopo la trasfusione di una dose adeguata di piastrine).
3. Condizioni mediche che, secondo il parere dello sperimentatore, esporrebbero il paziente a un rischio eccessivo o comprometterebbero negativamente la sua partecipazione allo studio. Tali condizioni includono, a mero titolo esemplificativo, malattie cardiovascolari pregresse significative (per esempio, infarto del miocardio, anomalie significative del sistema di conduzione, ipertensione non controllata, evento tromboembolico di Grado = 3 negli ultimi 6 mesi).
4. Precedente esposizione a pomalidomide.
5. Intolleranza nota agli IMiD (reazione di ipersensibilità di Grado = 3 o a discrezione dello sperimentatore).
6. Infezione attiva nota richiedente un trattamento antinfettivo parenterale od orale nei 14 giorni precedenti alla randomizzazione.
7. Altra neoplasia maligna diagnosticata o richiedente un trattamento negli ultimi 3 anni, ad eccezione di carcinoma basocellulare, carcinoma cutaneo a cellule squamose, carcinoma in situ della cervice o della mammella oppure carcinoma della prostata a basso o bassissimo rischio adeguatamente trattati e sottoposti a vigile osservazione.
8. Donne in gravidanza o in allattamento.
9. Malattia psichiatrica grave, alcolismo attivo o dipendenza da sostanze stupefacenti che potrebbero ostacolare o confondere l'aderenza al trattamento o la valutazione di follow-up.
10. Infezione nota sostenuta dal virus dell'immunodeficienza umana o infezione virale attiva da epatite C.
11. Infezione virale attiva da epatite B (ossia positività al test dell'antigene di superficie del virus dell'epatite B [HBsAg+]).
• È ammessa l'inclusione di pazienti precedentemente sottoposti a vaccinazione contro l'epatite B (HBsAg-, anti-HBs+, anti-HBc-).
• I pazienti affetti da epatite B non attiva (HBsAg-, anti-HBs+, anti-HBc+) possono essere arruolati a discrezione dello sperimentatore dopo aver valutato il rischio di riattivazione.
12. Amiloidosi sintomatica o leucemia plasmacellulare concomitante.
13. Sindrome di POEMS (discrasia plasmacellulare con polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina monoclonale e alterazioni cutanee).
14. Precedenti terapie citotossiche, tra cui somministrazione di agenti sperimentali citotossici, per il mieloma multiplo nelle 3 settimane (6 settimane per le nitrosouree) precedenti alla randomizzazione. IMiD, PI o corticosteroidi nelle 2 settimane precedenti alla randomizzazione. Altre terapie sperimentali e anticorpi monoclonali nelle 4 settimane precedenti alla randomizzazione. È consentita la somministrazione di prednisone ad una dose massima di 10 mg/die per via orale o equivalente per il trattamento dei sintomi di eventuali comorbilità, purché la dose sia rimasta stabile per almeno 7 giorni prima della randomizzazione.
15. Effetti indesiderati residui della precedente terapia > Grado 1 prima della randomizzazione (sono ammesse alopecia di qualsiasi grado e/o neuropatia di Grado 2 in assenza di dolore).
16. Trapianto pregresso di cellule staminali periferiche nelle 12 settimane precedenti alla randomizzazione.
17. Precedente trapianto allogenico di cellule staminali con malattia del trapianto contro l'ospite attiva.
18. Pregressa procedura chirurgica maggiore o radioterapia nelle 4 settimane precedenti alla randomizzazione (sono esclusi cicli limitati di radioterapia per il trattamento del dolore osseo nei 7 giorni precedenti alla randomizzazione).
19. Intolleranza nota alla terapia steroidea. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| PFS (Progression Free Survival) |
| PFS |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During the course of the study |
| durante la conduzione dello studio |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
ORR
¿ DOR
¿ OS
¿ Frequency and grade of Adverse Events (AE).
¿ CBR
¿ TTR
¿ TTP
¿ Duration of clinical benefit
¿ Best response during the study
¿ PK parameters of melphalan |
• ORR
• DOR
• OS
• Frequenza e grado degli eventi avversi (AE)
• CBR
• TTR
• TTP
• Durata del beneficio clinico
• Miglior risposta durante lo studio
• Parametri PK di melfalan |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During the course of the study. |
| durante la conduzione dello studio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 80 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| Taiwan |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Czechia |
| Denmark |
| Estonia |
| France |
| Greece |
| Hungary |
| Italy |
| Lithuania |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Romania |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
