| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic soft tissue sarcoma |
| Sarcoma dei tessuti molli avanzato o metastatico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic soft tissue sarcoma |
| Sarcoma dei tessuti molli avanzato o metastatico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10075333 |
| E.1.2 | Term | Soft tissue sarcoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The main objective of the trial is to evaluate whether maintenance trabectedin given after 6 cycles of doxorubicin first-line therapy for advanced or metastatic STS prolongs progression-free survival (PFS) as compared to an observational approach. |
| L’obiettivo primario della sperimentazione consiste nel valutare se il mantenimento con trabectedina somministrata dopo 6 cicli di terapia di prima linea con doxorubicina in pazienti affetti da sarcoma dei tessuti molli (soft tissue sarcoma, STS) avanzato o metastatico prolunga la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) rispetto a un approccio di sola osservazione. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives are:
• To assess the treatment safety and tolerability
• To assess the efficacy of the treatment in terms of overall survival
(determined from randomization)
• To assess the time to second progression
• To compare the quality of life in patients randomized to the two study arms |
Gli obiettivi secondari sono:
Valutare la sicurezza e la tollerabilità del trattamento
Valutare l’efficacia del trattamento in termini di sopravvivenza complessiva (determinata a partire dalla randomizzazione)
Valutare il tempo alla seconda progressione
Confrontare la qualità della vita nei pazienti randomizzati nei due bracci dello studio |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Histologically proven locally advanced or metastatic high grade STS (excluding histologies insensitive to chemotherapy such as ASPS and PECOMA subtypes).
• Non-progressive disease (CR, PR or SD according to RECIST 1.1) after 6 cycles of first-line chemotherapy with doxorubicin for advanced and/or metastatic malignant STS.
• Interval from last dose of doxorubicin to randomization is maximum 6 weeks.
• Prior neoadjuvant or adjuvant non-anthracycline-chemotherapy is allowed, provided that the disease did not progress during neoadjuvant and/or adjuvant therapy or within 12 weeks after completion of the perioperative treatment.
• Representative formalin fixed, paraffin embedded tumor blocks or 10 unstained tissue slides, either from the primary tumor or a metastatic lesion, must be available for histological central review. Histological central review is not required before treatment start but it is mandatory to send unstained tumor slides (blocks optional) at time of study entry. Local histopathological diagnosis will be accepted for entry into this trial.
• Age 18 years or older
• WHO performance status (PS) ≤ 1
• Adequate bone marrow, liver and renal function and coagulation parameters
• Normal cardiac function (LVEF assessed by MUGA or ECHO within normal range of the institution), normal 12 lead ECG (without clinically significant abnormalities).
• Recovery from toxicity (no more than Grade 1, except for alopecia)
• Evidence of post-menopausal status or for female pre-menopausal patients negative urinary or serum pregnancy test within 72 hours prior to first dose of study treatment. Women will be considered post-menopausal if they have been amenorrheic for 12 months without an alternative medical cause. The following age-specific requirements apply:
• Women <50 years of age would be considered post-menopausal if they have been amenorrheic for 12 months or more following cessation of exogenous hormonal treatments and if they have luteinizing hormone and follicle-stimulating hormone levels in the post-menopausal range for the institution or underwent surgical sterilization (bilateral oophorectomy or hysterectomy).
• Women ≥50 years of age would be considered post-menopausal if they have been amenorrheic for 12 months or more following cessation of all exogenous hormonal treatments, had radiation-induced menopause with last menses >1 year ago, had chemotherapy-induced menopause with last menses >1 year ago, or underwent surgical sterilization (bilateral oophorectomy, bilateral salpingectomy or hysterectomy).
• Women of childbearing potential should use adequate birth control measures, as defined by the investigator, during the study treatment period and for at least 3 months after the last study treatment. Men in fertile age must use effective contraception during treatment and 5 months after treatment. A highly effective method of birth control is defined as those which result in low failure rate (i.e. less than 1% per year) when used consistently and correctly.
Such methods include:
• Combined (estrogen and progestogen containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation (oral, intravaginal, transdermal)
• Progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation (oral, injectable, implantable)
• Intrauterine device (IUD)
• Intrauterine hormone-releasing system (IUS)
• Bilateral tubal occlusion
• Vasectomised partner
• Sexual abstinence
• Note: Trabectedin can have genotoxic effects. Advice on the possibility of ovules or sperm conservation should be given to the patient prior to start of treatment because of the possibility of irreversible infertility.
• Female patients who are breast feeding should discontinue nursing prior to the first dose of study treatment and until 3 months after the last study treatment.
• Before patient randomization, written informed consent must be given according to ICH/GCP, and national/local regulations. |
• STS ad alto grado localmente avanzato o metastatico dimostrato istologicamente (escluse le istologie non sensibili a chemioterapia come i sottotipi del sarcoma alveolare delle parti molli [alveolar soft part sarcoma, ASPS] e del tumore a cellule epitelioidi perivascolari [perivascular epithelioid cell tumour, PECOMA]).
• Assenza di progressione di malattia (risposta completa [complete response, CR], risposta parziale [partial response, PR] o malattia stabile [stable disease, SD] secondo i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi [Response evaluation criteria in solid tumours, RECIST] 1.1) dopo 6 cicli di chemioterapia di prima linea con doxorubicina per STS maligno avanzato e/o metastatico.
• Intervallo dall’ultima dose di doxorubicina alla randomizzazione non superiore a 6 settimane.
• È consentita la precedente somministrazione di chemioterapia neoadiuvante o adiuvante non contenente antracicline, a condizione che la malattia non sia progredita durante la terapia neoadiuvante e/o adiuvante o entro 12 settimane dal completamento del trattamento perioperatorio.
• Ai fini della revisione istologica centrale, devono essere disponibili blocchetti tumorali rappresentativi, fissati in formalina e inclusi in paraffina, oppure 10 vetrini di tessuto non colorato, ottenuti dal tumore primario o da una lesione metastatica. Non è necessario che la revisione istologica centrale sia effettuata prima dell’inizio del trattamento, ma è obbligatorio provvedere all’invio dei vetrini di tessuto tumorale non colorato (blocchetti facoltativi) al momento dell’ingresso nello studio. Per l’ingresso in questa sperimentazione sarà accettata la diagnosi istopatologica formulata a livello locale.
• Età pari o superiore a 18 anni.
• Performance Status, (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.
• Funzione midollare, epatica e renale e parametri della coagulazione adeguati.
Funzione cardiaca normale (FEVS valutata mediante scansione con acquisizione a gate multipli [multigated acquisition, MUGA] o ECO entro l’intervallo normale dell’istituto), ECG a 12 derivazioni nella norma (senza anomalie clinicamente significative). Non sono consentite le seguenti condizioni di instabilità cardiaca.
• Evidenza di stato post-menopausale o, per pazienti in pre-menopausa, test di gravidanza sierico o urinario negativo nella 72 ore precedenti la prima dose di trattamento. Le donne vengono considerate in post-menopausa se sono in amenorrea da 12 mesi senza che vi sia una causa farmacologica. I seguenti criteri verranno applicati in specifiche fasce di età:
• Donne <50 anni saranno considerate in post-menopausa se sono in amenorrea da 12 mesi o più, a seguito della cessazione di trattamenti ormonali, se hanno i livelli degli ormoni LH o FSH nel range post-menopausale secondo i riferimenti dei laboratori dell’istituzione o se sottoposte a sterilizzazione chirurgica (ovariectomia bilaterale o isterectomia).
• Donne ≥50 anni saranno considerate in post-menopausa se sono in amenorrea da 12 mesi o più a seguito alla cessazione di trattamenti ormonali, se hanno sviluppato menopausa indotta da radioterapia con l’ultima mestruazione >1 di un anno fa, se sono entrate in menopausa indotta in seguito a chemioterapia, o se sottoposte a sterilizzazione chirurgica (ovariectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
• Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive adeguate, come definite dallo sperimentatore, durante il periodo di trattamento dello studio e per almeno 3 mesi dopo l’ultimo trattamento dello studio. Gli uomini in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per 5 mesi dopo il trattamento. È definito altamente efficace un metodo contraccettivo che esiti in un basso tasso d’insuccesso (ovvero, inferiore all’1% all’anno) se utilizzato regolarmente e correttamente. Questi metodi includono:
• Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progesterone) associata con l’inibizione dell’ovulazione (orale, intravaginale, transdermica)
• Contraccezione ormonale solo progestinica associata con l’inibizione dell’ovulazione (orale, iniettabile, impiantabile)
• Dispositivo intrauterino (IUD)
• Sistema intrauterino rilasciante ormoni (IUS)
• Occlusione bilaterale tubale
• Partner vasectomizzato
• Astinenza sessuale
Nota: la trabectedina può avere effetti genotossici. Prima dell’inizio del trattamento, devono essere forniti al paziente consigli sulla possibilità della conservazione di ovuli o sperma a causa della probabilità di una infertilità irreversibile dovuta alla terapia.
• Le pazienti che allattano devono interrompere l’allattamento prima della prima dose di trattamento dello studio e fino a 3 mesi dopo l’ultimo trattamento dello studio.
• Prima della randomizzazione, il paziente deve fornire consenso informato scritto secondo le norme di Buona pratica clinica della Conferenza internazionale per l’armonizzazione e i regolamenti nazionali/locali. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• prior exposure to trabectedin
• active or uncontrolled infections or serious illnesses or medical conditions, including a • history of chronic alcohol abuse, hepatitis, HIV and/or cirrhosis.
• active brain metastases
• history, within the past five years, of malignancies other than soft tissue sarcoma (except: basal or squamous cell carcinoma of the skin, in situ carcinoma of the cervix, resected incidental prostate cancer staged pT2 with Gleason Score ≤ 6 and postoperative PSA < 0.5 ng/ml). Patients with any history of malignancies who are disease-free for more than 5 years are eligible.
• any psychological, familial, sociological or geographical condition potentially hampering compliance with the study protocol and follow-up schedule; those conditions should be discussed with the patient before randomization in the trial. |
• Nessuna precedente esposizione a trabectedina.
• Assenza di infezioni attive o non controllate o di patologie o condizioni mediche gravi, inclusa un’anamnesi di abuso cronico di alcol, epatite, infezione da virus dell’immunodeficienza umana (human immunodeficiency virus, HIV) e/o cirrosi.
• Assenza di metastasi cerebrali attive.
• Nessuna anamnesi, entro gli ultimi cinque anni, di insorgenza di neoplasie maligne diverse dal sarcoma dei tessuti molli (eccetto: carcinoma basocellulare o squamocellulare della cute, carcinoma in situ della cervice, tumore prostatico incidentale sottoposto a resezione, in stadio pT2 con punteggio di Gleason 6 e livelli postoperatori di antigene prostatico specifico [prostate specific antigen, PSA] <0,5 ng/ml). Sono considerati idonei i pazienti con qualsiasi anamnesi di neoplasie maligne liberi da malattia per più di 5 anni.
• Assenza di qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che costituisca un potenziale ostacolo alle procedure del protocollo e al programma di follow-up; tali condizioni devono essere discusse con il paziente prima della randomizzazione nella sperimentazione. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary end-point is progression-free survival defined from randomization until progression according to RECIST 1.1. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Tumor evaluations for the assessment of PFS will be done every 6 weeks during the first 6 months and every 12 weeks thereafter until PD or start of new treatment |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary end-points include:
• Safety and tolerability (Common Terminology Criteria for Adverse Events CTCAE 4.0)
• Overall survival
• Time to second progression (PFS2)
• Health related quality of life (QLQ-C30) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• Safety and tolerability
• Overall survival: every 6 weeks during the first 6 months; every 12 weeks thereafter until PD on first and on second line treatment; every 6 months thereafter until death.
• Time to second progression (PFS2): every 6 weeks during the first 6 months; every 12 weeks thereafter until PD on first and on second line treatment;
• Health related quality of life (QLQ-C30): within 7 days before randomization, every 6 weeks during the first 6 months and every 12 weeks thereafter until PD or start of new treatment |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
End of study occurs when all of the following criteria have been satisfied:
1. Thirty days after all patients have stopped protocol treatment
2. The trial is mature for the analysis of the primary endpoint as defined in the protocol
3. The database has been fully cleaned and frozen for this analysis |
Fine dello studio si verifica quando tutti i seguenti criteri sono stati soddisfatti:
1. Trenta giorni dopo che tutti i pazienti hanno interrotto il trattamento del protocollo
2. Il processo è maturo per l'analisi dell'endpoint primario come definito nel protocollo
3. Il database è stato completamente pulito e congelato per questa analisi |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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